Procarbazine: Thuốc điều trị bệnh Lympho Hodgkin và lưu ý

Thuốc Procarbazine là một loại thuốc chống ung thư, thường được sử dụng để điều trị bệnh Hodgkin và một số loại u não. Procarbazine hoạt động bằng cách ngăn chặn sự tăng trưởng và phân chia của tế bào ung thư, và có thể được sử dụng đơn độc hoặc kết hợp với các thuốc khác. Tuy nhiên, thuốc này cũng có thể gây ra một số tác dụng phụ, bao gồm suy giảm chức năng tủy xương, buồn nôn và nôn.

Tổng quan về Procarbazine

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Procarbazine (procarbazin)

Loại thuốc

• Thuốc chống ung thư.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nang 50 mg.

Chỉ định Procarbazine

Chỉ định

Điều trị bệnh Hodgkin

• Procarbazine thường là một thành phần trong các phác đồ điều trị kết hợp, chẳng hạn như phác đồ MOPP (gồm Meclorethamin, vincristin (oncovin), procarbazine, prednisolon), dùng cho bệnh Hodgkin.
• Nó cũng được dùng trong phác đồ BEACOPP liều cao (với Bleomycin, etoposid, doxorubicin (adriamycin), cyclophosphamid, vincristin (oncovin), procarbazine, prednisolon) nhằm mục đích điều trị Hodgkin giai đoạn tiến triển.

U não

• Đối với các loại U não như u tế bào hình sao không biệt hóa, u tế bào thần kinh đa dạng, và u tế bào thần kinh đệm ít gai, procarbazine, khi kết hợp cùng lomustin (phác đồ PCV), được chỉ định điều trị bổ trợ sau các liệu pháp phẫu thuật và xạ trị.

Các chỉ định khác

• Thuốc đóng vai trò là một thành tố trong phác đồ điều trị kết hợp cho u lympho không Hodgkin ở mức độ trung gian.

Dược lực học

Dược lực học

• Procarbazine, một dẫn xuất của methylhydrazin, thể hiện khả năng chống ung thư.
• Mặc dù cơ chế gây độc tế bào của procarbazine chưa được làm rõ hoàn toàn, các nghiên cứu đã chỉ ra rằng thuốc này ngăn chặn quá trình tổng hợp protein, RNA, và DNA.
• Thuốc hoạt động bằng cách cản trở sự gắn kết của các bazơ nitơ như thymin, deoxycytidin, adenine, và 4-amino-5-imidazol-carboxamid vào chuỗi DNA.
• Hậu quả là, việc này gián đoạn sự kết hợp của acid orotic vào RNA và leucin vào protein.
• Ngoài ra, procarbazine còn có thể trực tiếp gây tổn thương cho DNA.
• Trong quá trình tự oxy hóa, procarbazine sản sinh ra hydrogen peroxyd, một chất có khả năng tấn công các nhóm SH trong protein vẫn còn liên kết chặt chẽ với DNA.
• Hơn nữa, procarbazine cũng ức chế phân bào bằng cách kéo dài giai đoạn nghỉ của chu kỳ tế bào và gây ra sự đứt gãy nhiễm sắc thể.

Dược động học

Hấp thu

• Procarbazine cho thấy khả năng hấp thu gần như toàn bộ khi dùng qua đường uống.
• Nồng độ tối đa của thuốc trong huyết tương được ghi nhận trong vòng 1 giờ sau khi bệnh nhân dùng một liều duy nhất 30 mg qua đường uống.
• Nồng độ thuốc trong máu đạt được sau khi uống có sự tương đồng với nồng độ đạt được khi tiêm tĩnh mạch.

Phân bố

• Các nghiên cứu trên cả người và động vật thực nghiệm cho thấy, sau khi tiêm tĩnh mạch, thuốc phân tán vào các cơ quan như gan, thận, thành ruột và da.
• Procarbazine có khả năng vượt qua hàng rào máu não và đi vào dịch não tủy.
• Hiện tại, vẫn chưa có thông tin xác định liệu procarbazine có được phân bố vào sữa mẹ hay không.

Chuyển hóa

• Quá trình chuyển hóa của thuốc diễn ra chủ yếu ở gan và thận; thời gian bán hủy trong máu sau khi tiêm tĩnh mạch là khoảng 10 phút.
• Procarbazine trải qua quá trình tự oxy hóa, hình thành hợp chất azo và giải phóng hydrogen peroxyd.
• Hợp chất azo sau đó được biến đổi thành hydrazon, rồi tiếp tục bị thủy phân để tạo ra dẫn chất benzaldehyd và methylhydrazin.
• Dẫn chất benzaldehyd bị oxy hóa thành acid N-isopropylterephthalamic, trong khi methylhydrazin tiếp tục được chuyển hóa thành carbon dioxid, methan và hydrazin.

Thải trừ

• Trong vòng 24 giờ sau khi dùng thuốc (qua đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch), khoảng 25% đến 70% liều được bài tiết qua nước tiểu, phần lớn là dưới dạng acid N-isopropylterephthalamic, với lượng thuốc không thay đổi không vượt quá 5%.
• Thời gian bán thải của thuốc trong huyết tương là xấp xỉ 10 phút.

Tương tác thuốc Procarbazine

Tương tác với các thuốc khác

• Cần thận trọng khi sử dụng procarbazine đồng thời với barbiturat, kháng histamin, opiat, thuốc hạ huyết áp, và phenothiazin, bởi vì procarbazine có khả năng làm tăng cường tác dụng ức chế hệ thần kinh trung ương của những loại thuốc này.
• Bệnh nhân đang điều trị bằng procarbazine cần tránh tuyệt đối rượu, do nguy cơ xảy ra phản ứng giống disulfiram.
• Nên tránh kết hợp các thuốc gây độc tế bào (trong đó có procarbazine) với clozapin để ngăn ngừa nguy cơ mất bạch cầu hạt gia tăng.
• Procarbazine có thể làm giảm hiệu quả hấp thu của digoxin dạng viên uống.
• Khi áp dụng phác đồ MOPP cùng lúc với các thuốc chống đông máu ở người cao tuổi, có khả năng làm kéo dài thời gian prothrombin.
• Việc sử dụng procarbazine liều cao kết hợp với meclorethamin có thể dẫn đến độc tính trên hệ thần kinh.
• Các thuốc chống động kinh có khả năng cảm ứng enzym như phenytoin, phenobarbital hoặc carbamazepin có thể làm tăng nguy cơ phát sinh phản ứng dị ứng với procarbazine.
• Do procarbazine là một chất ức chế MAO (monoamin oxidase) yếu, cần tránh sử dụng đồng thời các thuốc giao cảm (bao gồm cả trong các sản phẩm trị ho và thuốc nhỏ mũi), các thuốc gây tê, các thuốc chống trầm cảm ba vòng (ví dụ: Amitriptylin hydroclorid, imipramin), cũng như các loại thuốc chứa nhiều tyramin.

Tương tác với thực phẩm

• Cần tránh dùng các loại thuốc và thực phẩm có hàm lượng tyramin cao, chẳng hạn như pho mát, chuối, chè, cà phê, rượu, và đồ uống chứa cola.
• Tuyệt đối không hút thuốc lá trong suốt quá trình điều trị bằng procarbazine, vì thuốc lá làm tăng nguy cơ mắc ung thư phổi thứ phát.

Chống chỉ định thuốc Procarbazine

• Chống chỉ định cho những người bệnh quá mẫn cảm với procarbazine cũng như những người có số lượng tế bào tủy xương dưới mức bình thường.
• Không sử dụng trong các trường hợp giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu không rõ nguyên nhân.
• Không dùng cho bệnh nhân suy giảm chức năng gan và thận ở mức độ nặng.
• Thuốc không được chỉ định cho các bệnh lý không phải ác tính.

Liều lượng & cách dùng Procarbazine

Người lớn

• Procarbazine thường được dùng qua đường uống. Mặc dù có thể sử dụng thuốc bằng đường tiêm tĩnh mạch, phương pháp này liên quan đến tỷ lệ độc tính cao hơn so với đường uống.
• Liều lượng procarbazine hydroclorid được xác định dựa trên hàm lượng procarbazine. Việc xác định liều procarbazine hydroclorid phải cá thể hóa cho từng bệnh nhân, căn cứ vào phản ứng lâm sàng, kết quả huyết học và trọng lượng cơ thể. Trong trường hợp bệnh nhân có dấu hiệu giữ nước bất thường (ví dụ: phù, cổ trướng), liều thuốc nên được tính toán dựa trên cân nặng lý tưởng của họ.

Bệnh Hodgkin

• Trong tuần đầu tiên, procarbazine được sử dụng đơn trị liệu với liều 2 – 4 mg/kg/ngày, có thể dùng một lần duy nhất hoặc chia thành nhiều liều nhỏ. Kế tiếp, liều 4 – 6 mg/kg/ngày được áp dụng cho đến khi đạt được đáp ứng điều trị tối đa.
• Ngừng điều trị tạm thời nếu số lượng bạch cầu trung tính giảm xuống dưới 4000/mm3 hoặc số lượng tiểu cầu dưới 100000/mm3. Khi bệnh tình cải thiện, một liều duy trì 1 – 2 mg/kg/ngày được khuyến nghị. Trong trường hợp phải ngừng thuốc tạm thời do tác dụng phụ, có thể tiếp tục sử dụng liều 1 – 2 mg/kg/ngày sau khi các triệu chứng độc tính đã hồi phục.
• Đối với điều trị Hodgkin tiến triển bằng procarbazine trong phác đồ MOPP, liều tiêu chuẩn là 100 mg/m2/ngày được dùng từ ngày 1 đến ngày 14 trong chu kỳ 28 ngày.
• Ngừng sử dụng procarbazine khi xuất hiện dấu hiệu độc tính ở hệ tạo máu (ví dụ: xuất huyết), hệ tiêu hóa (ví dụ: tiêu chảy, viêm miệng), hệ thần kinh (ví dụ: liệt nhẹ, bệnh lý thần kinh, lẫn) hoặc các phản ứng dị ứng.

Trẻ em

• Việc dùng procarbazine cho trẻ em đòi hỏi liều lượng cá nhân hóa và sự theo dõi lâm sàng nghiêm ngặt. Liều khởi đầu được khuyến nghị là 50 mg/m2/ngày trong tuần đầu tiên, sau đó tăng lên 100 mg/m2/ngày.
• Khi đạt được phản ứng tối đa, liều duy trì 50 mg/m2/ngày sẽ được áp dụng. Trong trường hợp phải ngừng thuốc tạm thời vì độc tính, có thể dùng lại liều 50 mg/m2/ngày sau khi các triệu chứng độc tính đã hồi phục.

Đối tượng khác

Người cao tuổi

• Cần hết sức thận trọng khi sử dụng thuốc. Việc theo dõi sát sao là cần thiết để kịp thời nhận biết các dấu hiệu suy giảm chức năng hoặc không dung nạp thuốc trong quá trình điều trị.

Tác dụng phụ của Procarbazine

Thường gặp

• Suy giảm chức năng tủy xương, bao gồm giảm bạch cầu, thiếu máu và giảm tiểu cầu.
• Buồn nôn và nôn.

Ít gặp

• Giảm toàn bộ các dòng tế bào máu, tăng bạch cầu ưa eosin, thiếu máu tan huyết, cùng với xu hướng dễ chảy máu như đốm xuất huyết, ban xuất huyết, chảy máu mũi, và ho ra máu.
• Suy giảm chức năng gan, vàng da, viêm miệng, nôn ra máu, đi ngoài phân đen, tiêu chảy, khó nuốt, chán ăn, đau bụng, táo bón, khô miệng.
• Các biểu hiện thần kinh như hôn mê, co giật, bệnh thần kinh ngoại biên, mất điều hòa vận động, dị cảm, rung giật nhãn cầu, giảm phản xạ, té ngã, bàn chân rũ, đau đầu, chóng mặt, dáng đi không vững.
• Hạ huyết áp, nhịp tim nhanh, ngất xỉu.
• Các vấn đề về mắt: chảy máu võng mạc, phù gai thị, sợ ánh sáng, nhìn đôi, mất khả năng hội tụ.
• Các vấn đề hô hấp: viêm phổi, tràn dịch màng phổi, ho.
• Các tình trạng da và dị ứng: nhiễm herpes, viêm da, ngứa, rụng tóc, ban đỏ, tăng sắc tố da, nổi mày đay, đỏ bừng mặt, cùng với các phản ứng dị ứng toàn thân.
• Đau cơ xương khớp, đau khớp, run.
• Các rối loạn tâm thần: ảo giác, trầm cảm, sợ hãi, bồn chồn, lú lẫn.
• Rối loạn nội tiết: to vú ở trẻ trai trước tuổi dậy thì và dậy thì sớm ở trẻ trai.
• Các vấn đề tiết niệu: tiểu ra máu, đi tiểu nhiều lần, tiểu đêm.
• Nhiễm trùng tái phát, khó nghe, sốt, đổ mồ hôi, ngủ lịm, suy nhược, mệt mỏi, phù, ớn lạnh, mất ngủ, khó nói, khàn giọng, buồn ngủ.
• Các ung thư thứ phát không thuộc dòng lympho, bao gồm bạch cầu cấp dòng tủy, bệnh xơ cứng tủy sống ác tính và vô tinh trùng, đã được ghi nhận ở bệnh nhân điều trị bệnh Hodgkin bằng procarbazine phối hợp hóa trị và xạ trị.

Hiếm gặp

• Chưa ghi nhận dữ liệu lâm sàng về tác dụng bất lợi ở mức độ này.

Lưu ý khi dùng Procarbazine

Lưu ý chung

• Việc sử dụng procarbazine phải được giám sát chặt chẽ bởi bác sĩ chuyên khoa ung thư. Cần tiến hành kiểm tra định kỳ các chỉ số lâm sàng và huyết học cả trong và sau quá trình điều trị. Thuốc này chỉ nên được sử dụng trong môi trường bệnh viện.
• Cần thận trọng khi dùng thuốc này cho bệnh nhân có các tình trạng như suy giảm chức năng gan hoặc thận nhẹ đến trung bình, bệnh tim mạch, bệnh lý mạch máu não, động kinh hoặc u tủy thượng thận (pheochromocytoma). Trước khi bắt đầu điều trị và định kỳ hàng tuần, cần đánh giá chức năng gan và thận, bao gồm nồng độ transaminase huyết thanh, phosphatase kiềm, BUN và phân tích nước tiểu.
• Đối với bệnh nhân đã từng điều trị bằng xạ trị hoặc hóa trị và có dấu hiệu suy tủy, việc sử dụng procarbazine nên được trì hoãn ít nhất 1 tháng hoặc lâu hơn. Trong khoảng thời gian chờ đợi này, cần thực hiện các xét nghiệm tủy xương định kỳ để đảm bảo tủy xương đã phục hồi hoàn toàn trước khi bắt đầu liệu trình procarbazine. Việc kiểm tra tủy xương cũng cần được tiến hành trước khi điều trị và lặp lại trong khoảng 2 đến 8 tuần sau khi bắt đầu.
• Trước khi điều trị và ít nhất mỗi 3 đến 4 ngày trong suốt quá trình, cần thực hiện các xét nghiệm máu bao gồm hemoglobin, hematocrit, công thức máu toàn phần, số lượng hồng cầu lưới và tiểu cầu. Trường hợp giảm bạch cầu trung tính, bệnh nhân cần được nhập viện và điều trị dự phòng để ngăn ngừa nhiễm trùng toàn thân. Nếu trong giai đoạn khởi đầu điều trị, số lượng bạch cầu giảm xuống dưới hoặc bằng 4 000/mm3 hoặc số lượng tiểu cầu giảm xuống dưới hoặc bằng 100 000/mm3, cần tạm dừng thuốc cho đến khi các chỉ số này phục hồi. Sau đó, có thể tiếp tục điều trị với liều duy trì.
• Cần ngưng dùng procarbazine ngay lập tức nếu bệnh nhân phát triển phản ứng dị ứng da, xuất huyết hoặc có nguy cơ chảy máu.
• Procarbazine đã được chứng minh là gây ung thư ở động vật. Do đó, cần xem xét nghiêm túc nguy cơ gây ung thư ở người, đặc biệt khi sử dụng thuốc trong thời gian dài.
• Trong quá trình điều trị bằng procarbazine, bệnh nhân cần kiêng rượu và tránh tiêu thụ các thực phẩm giàu tyramin, ví dụ như sữa chua, pho mát và chuối.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Các nghiên cứu đã ghi nhận procarbazine gây độc và có khả năng gây quái thai ở chuột cống. Do đó, thuốc này không được khuyến cáo cho phụ nữ mang thai hoặc phụ nữ trong độ tuổi sinh sản, trừ khi sau khi cân nhắc kỹ lưỡng, lợi ích điều trị cho người mẹ được xác định là vượt trội đáng kể so với rủi ro tiềm ẩn đối với thai nhi.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Hiện chưa có thông tin rõ ràng về việc thuốc có bài tiết vào sữa mẹ hay không. Do đó, khuyến cáo phụ nữ đang điều trị bằng procarbazine không nên cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Bệnh nhân cần được thông báo về nguy cơ có thể xảy ra tình trạng hôn mê, điều này có thể tác động tiêu cực đến khả năng điều khiển phương tiện giao thông và vận hành máy móc.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều và độc tính

• Các dấu hiệu chính của tình trạng quá liều Procarbazine bao gồm buồn nôn, nôn mửa, viêm ruột, tiêu chảy, hạ huyết áp, run giật, co giật và hôn mê.

Cách xử lý khi quá liều

• Biện pháp xử trí ban đầu bao gồm gây nôn và rửa dạ dày.
• Cần thực hiện các liệu pháp hỗ trợ toàn thân, chẳng hạn như truyền dịch tĩnh mạch.
• Do Procarbazine gây độc chủ yếu lên hệ tạo máu và gan, bệnh nhân cần được theo dõi định kỳ công thức máu và chức năng gan cho đến khi hồi phục hoàn toàn và ít nhất 2 tuần sau đó.
• Mọi bất thường phát hiện được phải được điều chỉnh kịp thời.

Quên liều và xử trí

• Nếu bệnh nhân bỏ lỡ một liều thuốc, hãy uống liều đó ngay khi nhớ ra.
• Tuy nhiên, nếu thời điểm uống liều kế tiếp đã gần, bệnh nhân nên bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch trình dùng thuốc như thường lệ.
• Tuyệt đối không được uống gấp đôi liều đã chỉ định để bù cho liều đã quên.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Procarbazine

https://www.medicines.org.uk/emc/product/3732.

https://www.medicines.org.uk/emc/product/3732.

Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015.

Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015.

Ngày cập nhật: 26/12/2021