Pentostatin: Thuốc điều trị bệnh bạch cầu và các lưu ý khi sử dụng

Pentostatin là thuốc ức chế adenosine deaminase (ADA) được chỉ định để điều trị bệnh bạch cầu tế bào lông. Thuốc này hoạt động bằng cách ức chế enzyme ADA, dẫn đến tăng nồng độ dATP nội bào và gây độc tế bào. Pentostatin được tiêm tĩnh mạch với liều khuyến cáo là 4 mg/m2, dùng một liều cách tuần, và có thể gây ra các tác dụng phụ như giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, và các rối loạn huyết học.

Tổng quan về Pentostatin

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Pentostatin

Loại thuốc

• Thuốc ức chế adenosine deaminase (ADA)

Dạng thuốc và hàm lượng

• Thuốc bột pha dung dịch tiêm 10 mg
• Thuốc bột pha dung dịch tiêm truyền 10 mg

Chỉ định Pentostatin

• Thuốc được chỉ định để điều trị bệnh bạch cầu tế bào lông ở những bệnh nhân chưa từng sử dụng hoặc không đáp ứng với liệu pháp alpha-interferon, trong trường hợp bệnh đang tiến triển và kèm theo các biểu hiện lâm sàng như thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, cùng các triệu chứng khác liên quan đến bệnh.

Dược lực học

Dược lực học

• Pentostatin là một chất ức chế mạnh mẽ trạng thái chuyển tiếp của enzyme adenosine deaminase (ADA).
• Hoạt tính ADA cao nhất được tìm thấy trong các tế bào thuộc hệ thống lympho, với tế bào T thể hiện hoạt tính cao hơn tế bào B; tương tự, các khối u ác tính từ tế bào T có hoạt tính ADA vượt trội so với khối u ác tính từ tế bào B.
• Pentostatin ức chế ADA, đặc biệt khi có sự hiện diện của adenosine hoặc deoxyadenosine, dẫn đến tác dụng gây độc tế bào. Cơ chế này được cho là do sự gia tăng nồng độ dATP nội bào, có khả năng ngăn chặn quá trình tổng hợp DNA thông qua việc ức chế ribonucleotide reductase.
• Ngoài ra, pentostatin có thể trực tiếp làm gián đoạn tổng hợp RNA và tăng cường tổn thương DNA, từ đó đóng góp vào hiệu quả gây độc tế bào tổng thể của thuốc.
• Tuy nhiên, cơ chế chính xác tạo nên tác dụng kháng u của pentostatin trong bệnh bạch cầu tế bào lông vẫn chưa được làm rõ hoàn toàn.

Dược động học

Hấp thu

• Dược động học của pentostatin biểu hiện tính tuyến tính, với nồng độ thuốc trong huyết tương tăng lên tỷ lệ thuận với liều lượng sử dụng.

Phân bố

• Tỷ lệ gắn kết của pentostatin với protein huyết tương ở mức thấp, khoảng 4%.
• Thuốc có khả năng vượt qua hàng rào máu não, dẫn đến việc có thể định lượng được nồng độ của nó trong dịch não tủy.

Chuyển hóa và Thải trừ

• Sau khi tiêm truyền một liều đơn 4 mg/m2 pentostatin trong 5 phút, thời gian bán thải trung bình của thuốc là 5,7 giờ (dao động từ 2,6 đến 10 giờ).
• Độ thanh thải trung bình trong huyết tương đạt 68 ml/phút/m2.
• Khoảng 90% liều dùng được bài tiết qua nước tiểu, dưới dạng pentostatin không đổi và/hoặc các chất chuyển hóa được xác định bằng hoạt tính ức chế adenosine deaminase.
• Ở những bệnh nhân bị suy thận (với độ thanh thải creatinin < 50 ml/phút), thời gian bán hủy của pentostatin kéo dài lên đến 18 giờ.

Tương tác thuốc Pentostatin

Tương tác thuốc

• Cả allopurinol và pentostatin đều được ghi nhận có liên quan đến tình trạng phát ban da. Một trường hợp viêm mạch quá mẫn dẫn đến tử vong đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng đồng thời cả hai loại thuốc này. Tuy nhiên, mối liên hệ nhân quả giữa tác dụng phụ này, ca tử vong và sự kết hợp của hai thuốc vẫn chưa được xác định rõ ràng.
• Pentostatin được biết là làm tăng cường hiệu quả của vidarabine, một nucleoside purine với hoạt tính kháng virus. Việc phối hợp vidarabine và pentostatin có thể dẫn đến sự gia tăng các phản ứng bất lợi liên quan đến từng thuốc riêng lẻ. Mặc dù vậy, lợi ích điều trị từ sự kết hợp này vẫn chưa được chứng minh.
• Không nên dùng chung pentostatin với fludarabine phosphate bởi vì sự kết hợp này có thể làm tăng nguy cơ gây độc phổi với hậu quả tử vong.
• Trong các tài liệu y khoa, đã có báo cáo về các trường hợp phù phổi cấp và hạ huyết áp gây tử vong ở những bệnh nhân được điều trị bằng pentostatin kết hợp với carmustine, etoposide và cyclophosphamide liều cao, trong khuôn khổ phác đồ điều trị triệt căn để chuẩn bị cho việc ghép tủy xương.

Chống chỉ định thuốc Pentostatin

Chống chỉ định

• Bệnh nhân có tiền sử mẫn cảm hoặc dị ứng với bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Người bệnh bị suy giảm chức năng thận, với độ thanh thải creatinin dưới 60 ml/phút.
• Không dùng cho bệnh nhân đang mắc phải tình trạng nhiễm trùng cấp tính.

Liều lượng & cách dùng Pentostatin

Người lớn

• Pentostatin được chỉ định độc quyền cho bệnh nhân người lớn.
• Liều khuyến cáo của pentostatin trong điều trị bệnh bạch cầu tế bào lông là 4 mg/m2, dùng một liều cách tuần.
• Thuốc có thể được tiêm tĩnh mạch dưới dạng tiêm bolus hoặc pha loãng với thể tích lớn hơn và truyền trong 20 đến 30 phút.
• Không khuyến cáo dùng liều cao hơn mức này.
• Thời gian điều trị tối ưu hiện chưa được xác định. Nếu không có độc tính nghiêm trọng và hiệu quả điều trị tiếp tục cải thiện, bệnh nhân nên được điều trị cho đến khi đạt được đáp ứng hoàn toàn. Sau khi đạt được đáp ứng hoàn toàn, việc dùng thêm hai liều bổ sung đã được khuyến nghị.
• Tất cả bệnh nhân đã sử dụng pentostatin được 6 tháng cần được đánh giá về đáp ứng điều trị. Nếu bệnh nhân không đạt được đáp ứng hoàn toàn hoặc đáp ứng một phần, cần ngưng điều trị bằng pentostatin.
• Trong trường hợp bệnh nhân đạt được đáp ứng một phần, nên tiếp tục điều trị bằng pentostatin để đạt được đáp ứng hoàn toàn. Tại bất kỳ thời điểm nào sau khi đạt được đáp ứng đầy đủ, khuyến cáo sử dụng thêm hai liều pentostatin.
• Sau đó, nên ngừng điều trị bằng pentostatin. Nếu đáp ứng tốt nhất với liệu pháp sau 12 tháng là đáp ứng một phần, thì nên ngừng điều trị bằng pentostatin.
• Không nên giảm liều khi bắt đầu điều trị bằng pentostatin ở bệnh nhân bị thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính hoặc giảm tiểu cầu. Ngoài ra, việc giảm liều trong quá trình điều trị cũng không được khuyến cáo đối với bệnh nhân thiếu máu và giảm tiểu cầu.
• Pentostatin nên được tạm thời ngừng sử dụng nếu số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối trong quá trình điều trị giảm xuống dưới 200 tế bào/mm3 ở bệnh nhân có số lượng bạch cầu trung tính ban đầu lớn hơn 500 tế bào/mm3, và có thể tiếp tục điều trị khi số lượng bạch cầu trở lại mức trước đó.

Trẻ em

• Bệnh bạch cầu tế bào lông là một bệnh lý ảnh hưởng đến người trưởng thành, thường xuất hiện phổ biến nhất ở thập kỷ thứ sáu của cuộc đời. Tính an toàn và hiệu quả của pentostatin ở đối tượng trẻ em chưa được xác lập.

Tác dụng phụ của Pentostatin

Thường gặp

• Các bệnh nhiễm trùng hô hấp trên, viêm mũi, viêm họng, và các bệnh do virus.
• Giảm số lượng bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu, các rối loạn huyết học, tăng bạch cầu ái toan, và thiếu máu nhược sắc.
• Đau đầu và các biểu hiện nhiễm độc thần kinh.
• Phản ứng dị ứng, nổi ban, ngứa da, tăng tiết mồ hôi, các rối loạn về da, khô da, nổi mề đay, mụn trứng cá, tóc rụng, chàm, phát ban có xuất huyết, tăng nhạy cảm với ánh sáng, viêm da bong vảy, biến đổi sắc tố da, viêm da bọng nước, và tăng tiết bã nhờn.
• Cảm giác buồn nôn kèm hoặc không kèm nôn mửa, tiêu chảy, đau vùng bụng, kém ăn, và xuất huyết từ trực tràng.
• Tăng men gan (LFT), vàng da, nồng độ bilirubin máu tăng cao, tăng alanin aminotransferase (ALT), và tăng aspartate aminotransferase (AST).
• Đau nhức cơ, các rối loạn về xương, và bệnh lý khớp.
• Các rối loạn ở hệ tiết niệu, và nồng độ BUN (nitrogen urê máu) tăng.
• Sốt, cảm giác mệt mỏi, lạnh run, suy nhược toàn thân, và đau nhức.

Ít gặp

• Bất sản hồng cầu thuần túy, thiếu máu tán huyết tự miễn, thiếu máu tán huyết, thiếu máu bất sản kết hợp hội chứng tán huyết urê huyết, ban xuất huyết giảm tiểu cầu không rõ nguyên nhân, và ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối.
• Tình trạng viêm niêm mạc và suy đa phủ tạng.
• Nồng độ creatinin tăng, suy giảm chức năng thận, sỏi thận, khó khăn khi đi tiểu, và bí tiểu.
• Cảm giác đau tại các chi.
• Phù mạch.
• Tình trạng viêm ruột cấp tính.
• Tăng nồng độ kali trong máu, giảm nồng độ kali trong máu, và giảm độ bão hòa oxy.

Hiếm gặp

• Giảm tiểu cầu do cơ chế tự miễn.
• Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân và đau ở chi dưới.
• Viêm bàng quang có xuất huyết.
• Bệnh Pemphigus và hội chứng Stevens-Johnson.
• Viêm phế nang, viêm phế nang xơ hóa, viêm phổi tổ chức hóa không rõ nguyên nhân, tổn thương phế nang lan tỏa, bệnh lý tắc nghẽn đường hô hấp, và xuất huyết phế nang phổi.
• Viêm màng ngoài tim, giảm chỉ số phân suất tống máu, và sốc phản vệ.
• Sa sút trí tuệ kiểu Alzheimer (nghi ngờ), các cơn co giật nghiêm trọng, đau nửa đầu (migraine), bệnh Parkinson (tiến triển nặng hơn), và động kinh cơn vắng ý thức.

Lưu ý khi dùng Pentostatin

Lưu ý chung

• Bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu tế bào lông có thể gặp phải tình trạng suy tủy xương đáng kể, đặc biệt trong những chu kỳ điều trị đầu tiên.
• Các trường hợp nhiễm trùng sẵn có ở bệnh nhân trước khi điều trị bằng pentostatin đôi khi đã diễn biến xấu đi, dẫn đến tử vong.
• Việc điều trị cho bệnh nhân bị nhiễm trùng chỉ nên tiến hành khi lợi ích tiềm năng của liệu pháp vượt trội so với rủi ro. Cần nỗ lực kiểm soát nhiễm trùng trước khi bắt đầu hoặc tiếp tục điều trị.
• Ở những bệnh nhân đang mắc bệnh bạch cầu tế bào lông tiến triển, các đợt điều trị pentostatin ban đầu có thể làm trầm trọng thêm tình trạng giảm bạch cầu trung tính.
• Do đó, việc theo dõi công thức máu toàn phần thường xuyên trong giai đoạn này là điều cần thiết. Nếu tình trạng giảm bạch cầu nghiêm trọng vẫn tiếp diễn sau các chu kỳ điều trị ban đầu, bệnh nhân cần được đánh giá tổng thể về tình trạng bệnh, bao gồm cả việc kiểm tra tủy xương.
• Pentostatin có khả năng gây ra các tác động có hại đến vật liệu di truyền (kiểu gen). Vì vậy, nam giới đang điều trị bằng pentostatin không nên có con trong suốt thời gian điều trị và trong vòng 6 tháng sau khi ngừng thuốc.
• Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản cần phải áp dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả. Nếu mang thai xảy ra trong quá trình điều trị, cần tiến hành kiểm tra di truyền.
• Nên ngừng điều trị bằng pentostatin ở những bệnh nhân có dấu hiệu nhiễm độc hệ thần kinh.
• Trước khi bắt đầu liệu pháp pentostatin, cần đánh giá chức năng thận thông qua xét nghiệm creatinin huyết thanh và/hoặc độ thanh thải creatinin.
• Công thức máu toàn bộ, creatinin huyết thanh và BUN phải được kiểm tra trước mỗi liều pentostatin và vào những thời điểm thích hợp trong suốt quá trình điều trị.
• Giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng đã được ghi nhận sau các chu kỳ điều trị pentostatin ban đầu, do đó việc theo dõi công thức máu toàn phần định kỳ là bắt buộc trong giai đoạn này.
• Nếu các thông số huyết học không cải thiện trong các liệu trình tiếp theo, bệnh nhân cần được đánh giá lại tình trạng bệnh, bao gồm kiểm tra tủy xương.
• Để đánh giá đáp ứng với điều trị, cần theo dõi định kỳ các tế bào lông trong máu ngoại vi.
• Ngoài ra, chọc hút tủy xương và sinh thiết có thể được yêu cầu mỗi 2 đến 3 tháng để đánh giá hiệu quả điều trị.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Mức D
• Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản đang dùng pentostatin nên tránh mang thai.
• Hiện chưa có dữ liệu về việc sử dụng pentostatin trên bệnh nhân mang thai.
• Các nghiên cứu trên loài gặm nhấm đã chứng minh pentostatin có khả năng gây quái thai.
• Do đó, pentostatin không được khuyến cáo sử dụng trong thai kỳ. Nếu bệnh nhân có thai trong khi đang dùng thuốc này, cần thông báo cho bệnh nhân về những rủi ro tiềm ẩn đối với thai nhi.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Hiện không rõ liệu pentostatin có được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Tuy nhiên, do khả năng gây ra các phản ứng có hại nghiêm trọng ở trẻ bú mẹ, không khuyến cáo cho con bú trong thời gian điều trị bằng pentostatin.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Pentostatin có thể ảnh hưởng ít hoặc nhiều đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.
• Bệnh nhân nên thận trọng khi lái xe hoặc điều khiển máy móc sau khi dùng thuốc này.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

• Việc sử dụng Pentostatin ở liều vượt mức khuyến cáo (cụ thể là 20-50 mg/m2, phân chia nhiều lần trong 5 ngày) đã được liên đới đến các trường hợp tử vong do ngộ độc nặng ảnh hưởng đến thận, gan, phổi và hệ thần kinh trung ương.

Cách xử lý khi quá liều Pentostatin

• Khi xảy ra tình trạng quá liều, việc điều trị cần tập trung vào các biện pháp hỗ trợ tổng quát, phù hợp với bất kỳ giai đoạn nhiễm độc nào biểu hiện.
• Hiện tại, chưa có thuốc giải độc đặc hiệu nào được xác định cho tình trạng quá liều Pentostatin.

Quên liều và xử trí

• Hiện chưa có báo cáo về việc xử lý tình huống quên liều.

Nguồn tham khảo

DailyMed: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=674e0e6d-46ed-4868-9196-04019d667716

DailyMed: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=674e0e6d-46ed-4868-9196-04019d667716

Drug.com: https://www.drugs.com/pro/pentostatin.html#s-34073-7

Drug.com: https://www.drugs.com/pro/pentostatin.html#s-34073-7

Emc: https://www.medicines.org.uk/emc/product/6197

Emc: https://www.medicines.org.uk/emc/product/6197