Vai trò của Fludarabine trong điều trị bệnh bạch cầu mãn tính

Fludarabine là thuốc chống ung thư loại chống chuyển hóa, được chỉ định để điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng lympho. Fludarabine hoạt động bằng cách ức chế quá trình tổng hợp DNA, dẫn đến sự ngăn chặn tăng trưởng và phân chia của tế bào ung thư. Thuốc này thường được sử dụng dưới dạng tiêm tĩnh mạch, với liều lượng và cách dùng tùy thuộc vào tình trạng bệnh và đối tượng bệnh nhân.

Tổng quan về Fludarabine

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Fludarabine (fludarabin phosphate).

Loại thuốc

• Thuốc chống ung thư loại chống chuyển hóa.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Lọ 50 mg bột đông khô để pha với nước cất tiêm thành dung dịch 25 mg/ml.
• Lọ hoặc ống tiêm 2 ml dung dịch 25 mg/ml.

Chỉ định Fludarabine

• Thuốc này được chỉ định để điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng lympho (CLL) ở những bệnh nhân mà bệnh không đáp ứng hoặc có dấu hiệu tiến triển trong quá trình điều trị bằng các thuốc alkyl hóa.

Dược lực học

• Khi đi vào hệ tuần hoàn, fludarabine phosphat sẽ được chuyển hóa thành fludarabine, sau đó được vận chuyển vào bên trong tế bào.
• Tại đây, enzym deoxycytidin kinase xúc tác quá trình biến đổi fludarabine thành 2-fluoroarabino-furanosyladenin triphosphat (2-fluoro-ara-ATP, viết tắt là FATP).
• FATP được cho là chất có tác dụng gây độc tế bào.
• Sự vận chuyển thuốc qua màng tế bào ở các tế bào khỏe mạnh diễn ra với tốc độ thấp hơn so với các tế bào ung thư.
• Mặc dù cơ chế hoạt động chính xác của fludarabine vẫn chưa được chứng minh cụ thể, fludarabine triphosphat (FATP) đã cho thấy khả năng ức chế các enzym như α-DNA polymerase, ribonucleotid reductase và DNA-primase.
• Cơ chế ức chế này là do FATP cạnh tranh với các cơ chất sinh học, ví dụ như deoxyadenosin triphosphat, dẫn đến việc ngăn chặn quá trình tổng hợp DNA.

Dược động học

Hấp thu

• Sau khi tiêm truyền tĩnh mạch, fludarabine phosphat nhanh chóng chuyển hóa thành fludarabine trong khoảng thời gian từ 2 đến 5 phút, trong khi nồng độ của dạng monophosphat còn lại trở nên không thể phát hiện.
• Khi tiêm truyền tĩnh mạch 25 mg/m2 trong 30 phút mỗi ngày, thuốc tích lũy vừa phải trong máu, với nồng độ đáy tăng gấp 2 lần sau 5 ngày điều trị.
• Nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương thường đạt được khoảng 2 giờ sau khi hoàn tất quá trình tiêm truyền.
• Diện tích dưới đường cong (AUC) của fludarabine trong máu và của fludarabine triphosphat trong nguyên bào cho thấy mối quan hệ tỷ lệ thuận với liều dùng.

Phân bố

• Với liều tiêm truyền tĩnh mạch khuyến cáo là 25 mg/m2/ngày, liên tục trong 5 ngày, thể tích phân bố ở trạng thái ổn định được ghi nhận là 96 đến 98 lít/m2.
• Dựa trên dữ liệu in vitro, tỷ lệ liên kết với protein huyết tương của thuốc nằm trong khoảng từ 19% đến 29%.

Chuyển hóa

• Thông tin về quá trình chuyển hóa của thuốc chưa được ghi nhận.

Thải trừ

• Sau khi tiêm truyền fludarabine phosphat với liều từ 20 đến 125 mg/m2/ngày, thực hiện trong 30 phút và kéo dài 5 ngày, thời gian bán thải pha cuối của FATP là 15 giờ.
• Ở những bệnh nhân ung thư, thời gian bán thải pha cuối của FATP có thể kéo dài lên đến 20 giờ khi sử dụng liều 25 mg/m2/ngày, truyền tĩnh mạch trong 30 phút, trong 5 ngày.
• Với liều tiêm truyền tĩnh mạch từ 18 đến 25 mg/m2/ngày trong 5 ngày, 24% tổng liều được đào thải qua thận dưới dạng fludarabine trong vòng 24 giờ.
• Ngược lại, khi truyền liều cao hơn, từ 80 đến 260 mg/m2, tỷ lệ đào thải qua nước tiểu đạt từ 41% đến 60%.

Tương tác thuốc Fludarabine

Tương tác với các thuốc khác

• Việc sử dụng đồng thời fludarabine với pentostatin có thể dẫn đến tình trạng nhiễm độc phổi nghiêm trọng, thậm chí có nguy cơ tử vong.
• Nếu cytarabine được dùng trước fludarabine, tác dụng chống ung thư của fludarabine có thể bị suy giảm ở một số bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu.
• Ngược lại, việc dùng fludarabine trước cytarabine có thể không ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa của cytarabine, thậm chí còn có khả năng thúc đẩy quá trình này.
• Cần tránh sử dụng đồng thời fludarabine với các thành phần sau: BCG, clozapin, natalizumab, pentostatin, pimecrolimus, tacrolimus (dùng ngoài da) và các loại vắc xin sống.
• Fludarabine có thể làm tăng cường hoạt tính hoặc tác dụng của clozapin, leflunomid, natalizumab, pentostatin và các vắc xin sống.
• Hiệu quả của fludarabine có thể được gia tăng bởi denosumab, pentostatin, pimecrolimus, roflumilast, tacrolimus (dùng ngoài da) và trastuzumab.
• Fludarabine có thể làm giảm hoạt tính hoặc tác dụng của BCG, dung dịch kiểm tra da coccidioidin, sipuleucel-T, vắc xin bất hoạt và vắc xin sống.
• Tác dụng của fludarabine có thể bị giảm khi dùng cùng echinacea và imatinib.

Tương kỵ thuốc

• Fludarabine có biểu hiện tương kỵ vật lý với một số dược chất, bao gồm natri acyclovir, amphotericin B, clorpromazin hydroclorid, daunorubicin hydroclorid, natri ganciclovir, hydroxyzin hydroclorid, miconazol và proclorperazin edisylat.
• Tuy nhiên, mức độ tương kỵ hoặc không tương kỵ có thể thay đổi tùy thuộc vào các yếu tố như nồng độ thuốc, loại dung môi được sử dụng, độ pH sau khi pha và nhiệt độ.

Chống chỉ định thuốc Fludarabine

• Thuốc không được chỉ định cho những bệnh nhân có tiền sử mẫn cảm hoặc dị ứng với fludarabine hay bất kỳ thành phần tá dược nào khác có trong công thức thuốc.

Liều lượng & cách dùng Fludarabine

Liều dùng Fludarabine

Người lớn

• Bệnh bạch cầu mạn dòng lympho:
• Đối với bệnh nhân trưởng thành, liều khởi trị là 25 mg/m2, dùng 1 lần/ngày, trong 5 ngày liên tục; có thể điều chỉnh liều lên đến 30 mg/m2, dùng 1 lần/ngày, trong 5 ngày liên tục. Cần cân nhắc điều chỉnh liều cho những bệnh nhân có nguy cơ cao bị nhiễm độc bởi fludarabine.
• Mỗi đợt điều trị kéo dài 5 ngày nên có khoảng thời gian nghỉ 28 ngày giữa các đợt.
• Bạch cầu cấp dòng tủy nguy cơ cao: Liều tấn công là 30 mg/m2/ngày, tiêm tĩnh mạch trong 5 ngày; liều duy trì là 30 mg/m2/ngày, tiêm tĩnh mạch trong 4 ngày.
• Bạch cầu cấp dòng tủy, kháng thuốc: Liều dùng là 30 mg/m2/ngày, tiêm tĩnh mạch trong 5 ngày (kết hợp với cytarabin và filgrastim).
• U lympho không Hodgkin: Để điều trị u lympho không Hodgkin, dùng 25 mg/m2/ngày trong 3 ngày, với chu kỳ 21 ngày, phối hợp cùng các thuốc khác.
• Bệnh Waldenstron (globulin M): Tiêm tĩnh mạch 25 mg/m2/ngày trong 5 ngày, theo chu kỳ 28 ngày.
• Chống thải ghép trong ghép tế bào gốc: Có thể tiêm tĩnh mạch 30 mg/m2/liều, tổng cộng 6 liều, bắt đầu trong 10 ngày trước khi ghép tế bào; hoặc tiêm tĩnh mạch 30 mg/m2/liều trong 5 ngày, bắt đầu 6 ngày trước khi ghép (phối hợp với busulfan).

Trẻ em

• Bạch cầu cấp dòng tủy: Liều tiêm tĩnh mạch là 10,5 mg/m2 trong 15 phút, sau đó là 30,5 mg/m2/ngày trong 48 giờ.
• Bạch cầu cấp dòng lympho hay dòng tủy tái phát: Liều dùng là 10,5 mg/m2 trong 15 phút, sau đó là 30 mg/m2/ngày trong 48 giờ.
• Chống thải ghép: Liều là 30 mg/m2/liều, tổng cộng 6 liều, dùng 7 – 10 ngày trước khi ghép.

Đối tượng khác

• Suy thận: Đối với bệnh nhân suy thận mức độ trung bình (độ thanh thải creatinin Cl 30 – 70 ml/phút/1,73 m2), nhà sản xuất khuyến nghị giảm 20% liều fludarabine và cần theo dõi sát sao. Không được dùng fludarabine cho bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin Cl < 30 ml/phút/1,73 m2).

Cách dùng thuốc Fludarabine

• Fludarabine có thể được đưa vào cơ thể bằng cách tiêm tĩnh mạch nhanh hoặc truyền tĩnh mạch liên tục (ví dụ, kéo dài hơn 48 giờ). Tuy nhiên, khuyến nghị từ nhà sản xuất là fludarabine phosphat nên được truyền tĩnh mạch trong khoảng thời gian 30 phút.

Tác dụng phụ của Fludarabine

Thường gặp

• Bệnh nhân có thể trải qua tình trạng phù, sốt (kèm theo bồn chồn, lo lắng), mệt mỏi, cảm giác đau, ớn lạnh và phát ban da.
• Các vấn đề về tiêu hóa bao gồm nôn, buồn nôn, chán ăn, tiêu chảy và xuất huyết đường tiêu hóa.
• Ghi nhận nhiễm trùng tại đường tiết niệu.
• Hệ tạo máu có thể bị ảnh hưởng, dẫn đến suy tủy, thiếu máu, giảm số lượng bạch cầu trung tính và giảm tiểu cầu.
• Các triệu chứng hô hấp như ho, viêm phổi, khó thở, nhiễm khuẩn đường hô hấp trên và viêm mũi có thể xảy ra. Bên cạnh đó là tình trạng yếu cơ, đau cơ và dị cảm.
• Một số biểu hiện khác bao gồm suy giảm thị lực, nhiễm trùng, tăng tiết mồ hôi, phù ở ngoại vi, đau thắt ngực, đau ngực, suy tim sung huyết, rối loạn nhịp tim, tai biến mạch máu não, nhồi máu cơ tim, các cơn nhịp nhanh kịch phát, tắc mạch sâu, viêm tĩnh mạch, phình mạch, thiếu máu cục bộ não, đau đầu, cảm giác khó chịu, rối loạn giấc ngủ, hội chứng tiểu não, trầm cảm và các tổn thương về tâm lý.
• Ngoài ra, có thể gặp rụng tóc, ngứa sần, tăng tiết bã nhờn. Các vấn đề chuyển hóa và tiêu hóa bao gồm tăng đường huyết, tăng LDH, mất nước, đau bụng, viêm miệng, giảm cân, viêm thực quản, táo bón, viêm niêm mạc, khó nuốt, bí tiểu và khó tiểu.
• Các biến cố xuất huyết cũng như hội chứng loạn sản tủy hoặc bệnh bạch cầu cấp dòng tủy đã được ghi nhận.
• Hệ gan mật có thể bị ảnh hưởng với sỏi mật, rối loạn chức năng gan và suy gan.
• Đau lưng, loãng xương, đau khớp, mất khả năng nghe, tiểu ra máu, suy thận, rối loạn chức năng thận và protein niệu cũng là các tác dụng phụ.
• Các tình trạng khác bao gồm viêm phế quản, viêm hầu họng, viêm phổi dị ứng, ho ra máu, viêm xoang, chảy máu cam, thiếu oxy, hội chứng giống cúm, nhiễm Herpes simplex, các phản ứng quá mẫn và hội chứng ly giải khối u.

Ít gặp

• Các tác dụng phụ ít phổ biến hơn bao gồm hội chứng suy hô hấp cấp, thở gấp, mất hoặc mờ thị lực, xơ hóa tủy xương, hôn mê, trạng thái lẫn lộn, nhìn đôi và tăng bạch cầu ái toan.
• Có thể xảy ra nhiễm virus Epstein-Barr (EBV) kèm tăng lympho, tái nhiễm EBV, ban đỏ đa dạng, hội chứng Evans, đau ở vùng sườn, thiếu máu, tan huyết, chảy máu, viêm bàng quang xuất huyết và tái hoạt virus Herpes zoster.
• Các rối loạn điện giải và chuyển hóa như tăng kali máu, tăng phosphat máu, tăng urê máu, giảm calci máu, cùng với viêm phổi kẽ, nhiễm acid chuyển hóa và nhiễm khuẩn cơ hội.
• Biểu hiện thần kinh và các vấn đề khác bao gồm viêm dây thần kinh thị giác, bệnh thần kinh thị giác, rối loạn enzym tụy, giảm huyết cầu, bệnh mụn nước trên da, tràn dịch ngoại biên, rối loạn thần kinh ngoại biên, sợ ánh sáng và bệnh chất trắng não đa ổ tiến triển.
• Hệ hô hấp có thể chịu ảnh hưởng như xơ hóa phổi, thâm nhiễm phổi, xuất huyết phổi, suy hô hấp và liệt hô hấp.
• Các biến cố khác bao gồm hội chứng Richter, co giật, ung thư da, hội chứng Stevens-Johnson, giảm tiểu cầu (do tự miễn), giảm tiểu cầu xuất huyết (do tự miễn), hoại tử biểu bì, ngừng sản xuất tế bào máu ba dòng từ tủy xương, thiếu tế bào máu tủy xương ba dòng, sự hiện diện của tinh thể urat trong nước tiểu và mất lực ở cổ tay.

Hiếm gặp

• Chưa ghi nhận dữ liệu lâm sàng.

Lưu ý khi dùng Fludarabine

Lưu ý chung

• Trong trường hợp tác dụng không mong muốn nghiêm trọng xuất hiện, cần phải ngưng thuốc hoặc điều chỉnh giảm liều đến mức phù hợp.
• Cần tiến hành kiểm tra các chỉ số huyết học một cách thường xuyên và kỹ lưỡng trong suốt quá trình điều trị và sau khi hoàn tất.
• Đối với những bệnh nhân cần truyền máu trong quá trình điều trị, việc sử dụng máu đã được chiếu xạ nên được xem xét.
• Những bệnh nhân có khối u lớn trước khi điều trị có nguy cơ phát triển hội chứng ly giải khối u khi dùng fludarabine; do đó, cần xét nghiệm nồng độ acid uric và LDH trong máu trước khi bắt đầu liệu pháp.
• Bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận cần được điều chỉnh liều một cách thận trọng.
• Các bệnh nhân có tiền sử suy tủy hoặc người cao tuổi phải được theo dõi chặt chẽ để kiểm soát độc tính của thuốc.
• Để tránh nguy cơ nhiễm khuẩn, không nên dùng đồng thời corticosteroid với các dẫn chất purin (bao gồm fludarabine và các hợp chất tương tự).
• Độc tính thần kinh đã được ghi nhận khi thuốc được dùng cả qua đường tiêm tĩnh mạch nhanh và truyền tĩnh mạch chậm.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Fludarabine gây độc cho thai nhi; tuy nhiên, việc sử dụng thuốc có thể được cân nhắc nếu lợi ích điều trị đủ lớn để chấp nhận rủi ro đối với thai nhi.
• Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản cần tránh mang thai khi đang điều trị bằng fludarabine. Ngược lại, fludarabine chỉ được dùng cho phụ nữ mang thai khi tình trạng bệnh nghiêm trọng, đe dọa tính mạng và không có các lựa chọn điều trị an toàn hơn.
• Cần thông báo đầy đủ cho bệnh nhân mang thai về nguy cơ tử vong của thai nhi khi dùng thuốc hoặc khi họ có thai trong quá trình điều trị bằng thuốc.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Khả năng thuốc phân bố vào sữa mẹ hiện chưa được xác định rõ. Tuy nhiên, do những nguy cơ nghiêm trọng có thể xảy ra nếu thuốc đi vào sữa, cần cân nhắc ngừng cho con bú nếu việc sử dụng thuốc là bắt buộc.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Fludarabine có thể làm giảm khả năng lái xe và vận hành máy móc do các tác dụng như mệt mỏi, suy nhược, rối loạn thị giác, lú lẫn, kích động và co giật.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều và độc tính

• Việc sử dụng Fludarabine ở liều 96 mg/m2 trở lên, dùng hàng ngày trong khoảng 5 đến 7 ngày, đã ghi nhận các độc tính nghiêm trọng, không hồi phục hoặc thậm chí gây tử vong, điển hình là độc tính thần kinh. Hiện tại, không có khuyến cáo sử dụng các mức liều cao như vậy.
• Tuy nhiên, những thông tin hiện có, dù còn hạn chế, cho thấy người trưởng thành có thể dung nạp tốt liều tối đa 40 mg/m2 mỗi ngày, liên tục trong 5 ngày.

Cách xử lý khi quá liều

• Hiện tại, chưa có thuốc giải độc đặc hiệu nào được biết đến để xử lý tình trạng quá liều Fludarabine.
• Các phương pháp quản lý chủ yếu tập trung vào việc ngưng sử dụng thuốc ngay lập tức, kết hợp với liệu pháp hỗ trợ và điều trị các triệu chứng phát sinh.
• Đối với những trường hợp bị suy tủy xương, có thể cần đến việc truyền máu và các chế phẩm máu khác.

Quên liều Fludarabine và xử trí

• Do Fludarabine được quản lý và theo dõi chặt chẽ bởi nhân viên y tế, khả năng quên liều là rất thấp.

Nguồn tham khảo

https://www.medicines.org.uk/emc/product/1125/smpc

https://www.medicines.org.uk/emc/product/1125/smpc

Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015

Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015