Thuốc Leuprolide và công dụng điều trị ung thư tuyến tiền liệt

Leuprolide là một loại thuốc tương tự hormon giải phóng gonadotropin, được sử dụng để điều trị các tình trạng bệnh lý như dậy thì sớm, ung thư tiền liệt tuyến và lạc nội mạc tử cung. Nó hoạt động bằng cách ức chế sự tiết gonadotropin, dẫn đến giảm nồng độ testosteron và estrogen trong huyết thanh. Thuốc được sử dụng dưới dạng tiêm và có thể gây ra các tác dụng phụ như nóng bừng, giảm ham muốn tình dục và rối loạn chức năng sinh dục.

Tổng quan về Leuprolide

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Leuprorelin (Leuprolide)

Loại thuốc

• Thuốc tương tự hormon giải phóng gonadotropin.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Leuprorelin Acetat (Prostap SR, Lucrin, Enantone LP): Bột pha tiêm 3,75 mg + dung môi (1 hoặc 2 ml) hoặc bột pha tiêm 5 mg/ml.
• Que cấy dưới da (Staladex) 10,72 mg.

Chỉ định Leuprolide

• Leuprorelin được chỉ định sử dụng trong các tình trạng bệnh lý sau đây:
• Điều trị tình trạng dậy thì sớm ở trẻ nhỏ, cụ thể là bé gái chưa đủ 9 tuổi và bé trai chưa đủ 10 tuổi.
• Ung thư tiền liệt tuyến ở giai đoạn tiến triển.
• Kiểm soát bệnh lý lạc nội mạc tử cung.
• Điều trị ung thư vú đã ở giai đoạn tiến triển đối với phụ nữ trong giai đoạn tiền mãn kinh và quanh mãn kinh.

Dược lực học

• Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) là một hormone decapeptid được sản xuất bởi vùng hạ đồi, có chức năng điều hòa quá trình tổng hợp và giải phóng các hormone kích thích nang trứng (FSH) và hormone tạo hoàng thể (LH). Leuprorelin là một dạng tổng hợp của GnRH tự nhiên.
• So với GnRH tự nhiên, các chất tương tự GnRH tổng hợp có đặc tính dược động học khác biệt, bao gồm tốc độ thải trừ chậm hơn, độ thanh thải thấp hơn, thời gian bán thải kéo dài hơn và hiệu lực mạnh hơn.
• Việc sử dụng các chất tương tự GnRH theo phương pháp bơm ngắt quãng có thể kích thích giải phóng gonadotropin; ngược lại, khi dùng thuốc liên tục, chúng lại gây ức chế sự tiết gonadotropin.
• Ở nam giới, khi khởi đầu điều trị bằng các chất tương tự GnRH như Leuprorelin, nồng độ testosteron trong huyết thanh có thể tăng lên.
• Để điều trị ung thư tuyến tiền liệt, việc ngăn chặn sự tăng testosteron thoáng qua ban đầu này là cần thiết, thường bằng cách sử dụng các thuốc kháng androgen như cyproteron; nếu không, có thể xảy ra nguy cơ ung thư phát triển mạnh hơn ở giai đoạn đầu điều trị.
• Khi sử dụng kéo dài và liên tục, các chất tương tự GnRH gây ức chế lâu dài sự tiết gonadotropin từ tuyến yên. Do đó, sau 2 đến 4 tuần điều trị, nồng độ testosteron trong huyết thanh ở nam giới sẽ giảm xuống mức tương đương với người bị thiến (dưới 50 nanogam/dl). Điều này dẫn đến việc các chức năng sinh lý và mô phụ thuộc testosteron để duy trì hoạt động trở nên suy giảm hoặc ngừng hoạt động. Những tác dụng này thường có thể hồi phục sau khi ngưng thuốc.
• Đối với hầu hết phụ nữ tiền mãn kinh được điều trị liên tục bằng thuốc tương tự GnRH, các khối u nhạy cảm với estrogen sẽ thoái triển. Nồng độ estradiol trong huyết thanh giảm xuống mức tương tự như ở phụ nữ sau mãn kinh, thường trong vòng 3 tuần kể từ khi bắt đầu điều trị. Kết quả là, các chức năng sinh lý và các mô cần steroid tuyến sinh dục (estrogen) để duy trì hoạt động sẽ trở nên không hoạt động. Thông thường, sau khi ngưng điều trị, nồng độ estradiol, FSH và LH trong huyết thanh sẽ trở về mức ban đầu trước khi điều trị.
• Tuy nhiên, ở một số trường hợp, phụ nữ sử dụng Leuprorelin không cho thấy sự giảm bền vững nồng độ LH và FSH.
• Khi trẻ em mắc dậy thì sớm trung ương được điều trị liên tục bằng các chất tương tự GnRH (ví dụ nafarelin), nồng độ LH, testosteron và estradiol trong huyết thanh sẽ trở về mức trước dậy thì. Điều này dẫn đến việc mất đi các đặc tính sinh dục phụ, đồng thời làm chậm tốc độ tăng trưởng chiều cao và quá trình trưởng thành của xương. Sau khi ngưng điều trị, những tác dụng này thường có khả năng phục hồi.
• Các chất tương tự GnRH có ứng dụng trong điều trị nhiều bệnh lý, bao gồm lạc nội mạc tử cung, vô sinh, thiếu máu do u xơ tử cung (khi được bổ sung sắt), ung thư vú, ung thư tuyến tiền liệt và dậy thì sớm. Một số chất trong nhóm này cũng được dùng để hỗ trợ điều trị vô sinh.

Dược động học

Hấp thu

• Leuprorelin không cho thấy hiệu quả khi sử dụng qua đường uống.
• Ngược lại, khi dùng tiêm dưới da hoặc tiêm bắp, thuốc được hấp thu tốt, gắn kết với các thụ thể hormone giải phóng luteinizing (LHRH) và trải qua quá trình phân hủy nhanh chóng.
• Nồng độ đỉnh ban đầu của Leuprorelin acetate trong huyết tương thường đạt được trong vòng 3 giờ, sau đó giảm dần và duy trì ổn định trong khoảng 7 đến 14 ngày.

Phân bố

• Hiện chưa có thông tin xác định liệu Leuprorelin có khả năng vượt qua hàng rào nhau thai hay được bài tiết vào sữa mẹ hay không.
• Ở nam giới, thể tích phân bố của Leuprorelin là 36 L (27 L).
• Tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương ở người dao động trong khoảng 43% đến 49%.

Chuyển hóa

• Leuprolide trải qua quá trình chuyển hóa chính nhờ enzym peptidase, tạo ra các peptit nhỏ hơn không hoạt tính, bao gồm pentapeptit (Chất chuyển hóa I), tripeptit (Chất chuyển hóa II và III) và dipeptit (Chất chuyển hóa IV).
• Các chất chuyển hóa này sau đó có thể tiếp tục bị phân hủy.

Thải trừ

• Thuốc có thời gian bán thải xấp xỉ 3 giờ.
• Tổng độ thanh thải của thuốc được ghi nhận là 139,6 ml/phút.
• Dưới 5% liều dùng được tìm thấy trong nước tiểu dưới dạng hoạt chất gốc và chất chuyển hóa chính.

Tương tác thuốc Leuprolide

Tương tác Leuprorelin với các thuốc khác

• Do liệu pháp kháng androgen có khả năng kéo dài khoảng QT, cần cân nhắc kỹ lưỡng khi dùng Leuprorelin đồng thời với các thuốc có tác dụng tương tự hoặc những thuốc có thể gây xoắn đỉnh, chẳng hạn như thuốc chống loạn nhịp nhóm IA (ví dụ: Quinidine, Disopyramide) hoặc nhóm III (ví dụ: Amiodarone, Sotalol, Dofetilide, Ibutilide), Methadone, Moxifloxacin, và các thuốc chống loạn thần.
• Hiện tại, chưa có báo cáo về các tương tác dược lý giữa các chất tương tự GnRH và các loại thuốc khác.

Chống chỉ định thuốc Leuprolide

• Chống chỉ định sử dụng Leuprorelin trong các tình huống sau:
• Người bệnh có phản ứng quá mẫn với các chất chủ vận GnRH hoặc với bất kỳ thành phần nào của chế phẩm.
• Phụ nữ đang mang thai hoặc có khả năng mang thai.
• Phụ nữ đang trong thời kỳ cho con bú.
• Trường hợp chảy máu âm đạo mà chưa xác định được nguyên nhân.

Liều lượng & cách dùng Leuprolide

Người lớn

Ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn muộn:

• Liều tiêm dưới da thông thường là 1 mg, dùng một lần mỗi ngày.
• Ngoài ra, thuốc có thể được cấy dưới da hoặc tiêm bắp; liều lượng và phương pháp sử dụng có thể thay đổi tùy theo quy định của từng quốc gia.
• Liều khuyến cáo phổ biến là 3,75 mg tiêm dưới da hoặc tiêm bắp một lần mỗi tháng, hoặc 11,25 mg mỗi 3 tháng.

Lạc nội mạc tử cung (nữ từ 18 tuổi trở lên):

• Liều 3,75 mg mỗi tháng được cấy dưới da hoặc tiêm bắp. Một lựa chọn khác là 11,25 mg tiêm bắp, lặp lại mỗi 3 tháng.
• Quá trình điều trị nên bắt đầu trong vòng 5 ngày đầu của chu kỳ kinh nguyệt và có thể tiếp tục trong tối đa 6 tháng.
• Để chuẩn bị cho phẫu thuật tử cung (cắt bỏ nội mạc): cần cấy 1 liều 3,75 mg 5 – 6 tuần trước khi thực hiện thủ thuật, hoặc dùng hàng tháng trong 3 – 4 tháng trước khi phẫu thuật u xơ tử cung.

Ung thư vú giai đoạn cuối:

• Liều khuyến nghị là 3,75 mg tiêm dưới da mỗi tháng, hoặc 11,25 mg mỗi 3 tháng.

Ung thư vú giai đoạn đầu:

• Liều khuyến cáo là 3,75 mg tiêm dưới da mỗi tháng, hoặc 11,25 mg mỗi 3 tháng, kết hợp với Tamoxifen hoặc một chất ức chế Aromatase.

Trẻ em

Dậy thì sớm trung tâm:

• Leuprorelin Acetat được cấy trong bắp với liều 300 microgam/kg, lặp lại mỗi 4 tuần. Liều lượng cụ thể sẽ được điều chỉnh tùy theo đáp ứng của bệnh nhân.
• Liều khởi đầu được đề xuất phụ thuộc vào trọng lượng cơ thể của trẻ.
• Trẻ em có trọng lượng cơ thể ≥ 20 kg: dùng 3,75 mg Leuprorelin acetate tiêm dưới da mỗi tháng, hoặc 11,25 mg mỗi 3 tháng một lần.
• Trẻ em có trọng lượng cơ thể < 20 kg:
• Trong những trường hợp này, liều lượng nên được điều chỉnh dựa trên tình trạng lâm sàng của trẻ mắc dậy thì sớm trung tâm: liều 1,88 mg Leuprorelin Acetate tiêm dưới da mỗi tháng, hoặc 5,625 mg mỗi 3 tháng một lần.

Đối tượng khác

Người cao tuổi:

• Liều dùng tương tự như người trưởng thành.

Tác dụng phụ của Leuprolide

Tác dụng phụ

Thường gặp

• Tăng kích thước vú ở nam giới, các triệu chứng giống mãn kinh, rối loạn chức năng sinh dục, giảm ham muốn tình dục, cơn bốc hỏa, liệt dương, suy giảm khả năng cương cứng, tiết dịch âm đạo, xuất huyết, đau tại vị trí tiêm, phù ngoại vi, giảm khẩu vị, bất thường chức năng gan.

Ít gặp

• Sưng phù, đau đầu, chèn ép tủy sống, trạng thái ngủ gà, cảm giác chóng mặt, khó ngủ, phát ban, buồn nôn, nôn mửa, chán ăn, tiêu chảy, tăng cân, căng tức/phì đại vú, mất khối lượng xương, tình trạng đau xương trầm trọng hơn, đổ mồ hôi nhiều, đau cơ, yếu liệt chi dưới, biến đổi tâm trạng.

Hiếm gặp

• Khối u tuyến yên.

Chưa xác định tần suất

• Thiếu máu, giảm số lượng tiểu cầu, giảm số lượng bạch cầu, phản ứng quá mẫn cảm, rối loạn lipid máu, dung nạp glucose không bình thường, liệt, co giật, cảm giác tim đập nhanh, kéo dài khoảng QT, thuyên tắc phổi, tăng huyết áp, hạ huyết áp, vàng da, gãy xương cột sống, giảm mật độ xương, bệnh phổi kẽ, tắc nghẽn đường tiểu, sốt.

Lưu ý khi dùng Leuprolide

Lưu ý chung

• Trước khi bắt đầu liệu pháp GnRH analogue ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản, việc loại trừ khả năng mang thai là bắt buộc, do nguy cơ gây độc cho bào thai.
• Bệnh nhân nữ phải tránh mang thai trong suốt thời gian điều trị và sử dụng các phương pháp tránh thai không chứa nội tiết tố. Việc tránh thai cần được duy trì cho đến khi chu kỳ kinh nguyệt trở lại hoặc ít nhất 12 tuần sau lần cấy dưới da cuối cùng.
• Khi điều trị ung thư tuyến tiền liệt hoặc ung thư vú, các thuốc tương tự GnRH ban đầu có thể gây tăng tạm thời nồng độ testosterone hoặc estrogen trong huyết thanh, dẫn đến nguy cơ kích thích sự phát triển của khối u.
• Để giảm thiểu các triệu chứng bệnh, nên điều trị đồng thời với một thuốc kháng androgen (ví dụ: Bicalutamid, Flutamid, Nilutamid), bắt đầu 1 tuần trước và kéo dài trong vài tuần đầu của liệu pháp GnRH analogue.
• Những bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt có nguy cơ cao bị chèn ép cột sống hoặc tắc nghẽn niệu quản cần được điều trị thích hợp trước khi khởi đầu liệu pháp GnRH analogue.
• Nồng độ calci huyết cần được theo dõi khi bắt đầu điều trị GnRH analogue ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt hoặc ung thư vú.
• Trong trường hợp điều trị dậy thì sớm, cần theo dõi tuổi xương và tốc độ tăng trưởng của trẻ trong vòng 3 đến 6 tháng đầu tiên của liệu pháp, sau đó tiến hành kiểm tra định kỳ.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Thuốc được phân loại X. Không nên sử dụng các thuốc tương tự GnRH trong thời kỳ mang thai do có thể gây sẩy thai hoặc dị dạng thai nhi.
• Phụ nữ có khả năng mang thai cần áp dụng biện pháp tránh thai không hormon trong suốt quá trình điều trị bằng thuốc chủ vận GnRH.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Do các thuốc tương tự GnRH có thể gây ra tác hại nghiêm trọng cho trẻ bú mẹ, người mẹ phải ngừng cho con bú trước khi sử dụng thuốc.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Leuprorelin có khả năng ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc, do nguy cơ gây rối loạn thị giác và chóng mặt.

Quá liều và cách xử lý

Quên liều và xử trí

• Vì thuốc này được nhân viên y tế (NVYT) sử dụng, bệnh nhân nên liên hệ với NVYT nếu có nghi ngờ về việc bỏ lỡ một liều.

Quá liều và độc tính

• Hiện chưa có kinh nghiệm về các trường hợp quá liều trong các thử nghiệm lâm sàng.
• Trong các nghiên cứu trên động vật, liều lượng lên đến 500 lần so với liều khuyến cáo trên người đã dẫn đến các triệu chứng như khó thở, giảm hoạt động và kích ứng cục bộ tại vị trí tiêm.

Cách xử lý khi quá liều Leuprorelin

• Trong trường hợp dùng quá liều, bệnh nhân cần được theo dõi sát sao và tiến hành các biện pháp điều trị triệu chứng và hỗ trợ.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Leuprorelin

3) Drugs.com: https://www.drugs.com/monograph/leuprolide.html

2) EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/4650/smpc

1) Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015

Ngày cập nhật: 03/07/2021