Nitisinone: Thuốc điều trị Tyrosinemia di truyền loại I

Nitisinone là một loại thuốc chuyển hóa và dinh dưỡng khác, được chỉ định để điều trị bệnh tyrosinemia di truyền týp 1 (HT-1) và bệnh alcapton niệu (AKU). Với khả năng ức chế cạnh tranh enzyme 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase, nitisinone giúp tránh sự tích tụ của các chất trung gian dị hóa độc hại. Thuốc được sử dụng dưới dạng viên nang hoặc hỗn dịch uống, với liều lượng tùy thuộc vào tình trạng bệnh và tuổi của bệnh nhân.

Tổng quan về Nitisinone

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Nitisinone.

Loại thuốc

• Thuốc chuyển hóa và dinh dưỡng khác.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nang 2mg; 5mg; 10mg; 20mg.
• Hỗn dịch uống 4mg/ml.

Chỉ định Nitisinone

Chỉ định

• Bệnh tyrosinemia di truyền týp 1 (HT-1): Thuốc được dùng để điều trị bệnh tyrosinemia di truyền týp 1 (HT-1) cho tất cả các nhóm tuổi, bao gồm cả người lớn và trẻ em.
• Bệnh alcapton niệu (AKU): Nitisinone cũng được chỉ định cho bệnh nhân người lớn mắc chứng alcapton niệu, một bệnh di truyền hiếm gặp còn được gọi là bệnh nước tiểu sẫm màu.

Dược lực học

Dược lực học

• Nitisinone có vai trò là một chất ức chế cạnh tranh của enzyme 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase, enzyme này nằm ở vị trí trước fumaryl acetoacetate hydrolase (FAH) trong con đường dị hóa tyrosine.
• Bằng cách ngăn chặn quá trình dị hóa tyrosine bình thường ở người bệnh HT-1, nitisinone giúp tránh sự tích tụ của các chất trung gian dị hóa là maleyl acetoacetate và fumaryl acetoacetate.
• Ở những bệnh nhân mắc HT-1, các chất trung gian dị hóa này sẽ được chuyển hóa thành succinylacetone và succinyl acetoacetate, là những chất độc gây tổn thương cho gan và thận.
• Ngoài ra, succinylacetone còn có thể ức chế con đường tổng hợp porphyrin, dẫn đến việc tích lũy 5-aminolevulinate — một chất độc thần kinh gây ra các triệu chứng rối loạn chuyển hóa porphyrin đặc trưng của HT-1.

Dược động học

Dược động học

Hấp thu

• Chưa có nghiên cứu nào đánh giá ảnh hưởng của thức ăn đối với viên nang nitisinone.
• Đối với dạng hỗn dịch uống, một bữa ăn giàu calo (từ 800 đến 1000 calo) và có hàm lượng chất béo cao (khoảng 50% tổng lượng calo) không làm thay đổi tổng mức phơi nhiễm nitisinone (AUC 72h ), tuy nhiên nồng độ tối đa của thuốc có thể giảm khoảng 20%.

Phân bố

• Các nghiên cứu in vitro cho thấy nitisinone gắn kết với protein huyết tương người ở mức hơn 95% khi đạt nồng độ 50 micromolar.

Chuyển hóa

• Các nghiên cứu in vitro chỉ ra rằng nitisinone tương đối ổn định trong microsome gan người, với một phần nhỏ có khả năng được chuyển hóa qua trung gian của enzym CYP3A4.

Thải trừ

• Thời gian bán thải của thuốc ở nam giới khỏe mạnh được ghi nhận là 54 giờ.
• Độ thanh thải biểu kiến trung bình trong huyết tương (CV%) ở 18 người lớn khỏe mạnh là 113 ( 16 ) mL/ giờ, sau khi dùng nhiều liều 80 mg mỗi ngày một lần.
• Một lượng nhỏ nitisinone được thải trừ qua thận, với độ thanh thải qua thận trung bình ước tính (CV%) là 0,003 L/ giờ (25%).

Tương tác thuốc Nitisinone

Tương tác thuốc

• Nitisinone thể hiện khả năng ức chế vừa phải enzym CYP2C9, gây cảm ứng yếu đối với enzym CYP2E1, và đồng thời ức chế các chất vận chuyển OAT1/OAT3.
• Khi Nitisinone được sử dụng đồng thời với các chất nền CYP2C9 nhạy cảm (ví dụ: celecoxib, tolbutamide) hoặc các chất nền CYP2C9 có khoảng điều trị hẹp (ví dụ: phenytoin, warfarin), nồng độ trong cơ thể của các thuốc này có thể tăng lên.
• Cần giảm 50% liều lượng của các thuốc dùng chung được chuyển hóa bởi enzym CYP2C9.
• Việc điều chỉnh liều lượng nên được cân nhắc để đảm bảo nồng độ thuốc trong máu đạt mức điều trị mong muốn.
• Nồng độ trong cơ thể của các chất nền OAT1/OAT3 (ví dụ: adefovir, ganciclovir, methotrexate) có thể tăng lên khi dùng chung với Nitisinone; cần theo dõi sát sao các tác dụng phụ tiềm ẩn của những thuốc này.

Tương tác với thực phẩm

• Dạng viên nang: Chưa có nghiên cứu cụ thể nào đánh giá tác động của thức ăn lên việc hấp thu viên nang Nitisinone. Tuy nhiên, nếu bệnh nhân bắt đầu liệu trình điều trị bằng cách dùng viên nang Nitisinone kèm với bữa ăn, thì khuyến nghị nên duy trì thói quen này trong toàn bộ thời gian điều trị.
• Dạng hỗn dịch: Mặc dù thức ăn không làm thay đổi sinh khả dụng tổng thể của hỗn dịch Nitisinone, việc dùng thuốc cùng bữa ăn làm giảm tốc độ hấp thu. Điều này dẫn đến sự biến động nồng độ thuốc trong huyết thanh ít hơn, nhưng vẫn duy trì trong khoảng đủ để đạt hiệu quả điều trị. Vì vậy, khuyến cáo nên uống hỗn dịch Nitisinone cùng với thức ăn.

Chống chỉ định thuốc Nitisinone

Chống chỉ định

• Không được sử dụng cho những bệnh nhân có tiền sử mẫn cảm hoặc dị ứng với hoạt chất Nitisinone hoặc bất kỳ tá dược nào có trong chế phẩm.
• Phụ nữ đang trong quá trình điều trị bằng nitisinone không nên cho con bú sữa mẹ.

Liều lượng & cách dùng Nitisinone

Liều dùng Nitisinone

• Người lớn
• Điều trị tyrosinemia di truyền týp 1 (HT-1)
• Liều khởi đầu: 1mg/kg, dùng một lần mỗi ngày. Tuy nhiên, bệnh nhân có cân nặng dưới 20 kg cần chia tổng liều hàng ngày thành hai lần.
• Điều chỉnh liều:
• Việc điều chỉnh liều phải được cá nhân hóa dựa trên đáp ứng sinh hóa hoặc tình trạng lâm sàng của từng bệnh nhân. Cần giám sát nồng độ succinylacetone trong huyết tương hoặc nước tiểu, các chỉ số chức năng gan và mức alpha-fetoprotein. Nếu succinylacetone vẫn được phát hiện trong nước tiểu sau một tháng điều trị bằng nitisinone, khuyến nghị tăng liều lên 1,5 mg/kg/ngày hoặc cao hơn. Liều tối đa hàng ngày không vượt quá 2 mg/kg trọng lượng cơ thể.
• Khi đáp ứng sinh hóa đã được thiết lập, việc điều chỉnh liều chỉ cần dựa vào sự thay đổi trọng lượng cơ thể.
• Trong giai đoạn khởi trị, khi chuyển đổi từ phác đồ hai lần/ngày sang một lần/ngày, hoặc nếu tình trạng bệnh nhân xấu đi, cần tăng cường theo dõi tất cả các chỉ số sinh hóa sẵn có (bao gồm succinylacetone trong huyết tương và nước tiểu, 5-aminolevulinate (ALA) trong nước tiểu, và hoạt động tổng hợp porphobilinogen hồng cầu (PBG)).
• Điều trị alcapton niệu (AKU): Liều dùng là 10mg, uống một lần mỗi ngày.
• Trẻ em
• Tyrosinemia di truyền týp 1 (HT-1)
• Liều dùng tính theo mg/kg trọng lượng cơ thể tương tự như người lớn, nhưng tổng liều hàng ngày phải được chia thành hai lần do cân nặng của trẻ thường dưới 20 kg.

Cách dùng Nitisinone

• Việc sử dụng nitisinone phải đi kèm với chế độ ăn kiêng hạn chế tyrosine và phenylalanine.
• Viên nang:
• Viên nang nên được uống tối thiểu một giờ trước hoặc hai giờ sau bữa ăn. Với bệnh nhân gặp khó khăn khi nuốt viên nang, có thể mở viên thuốc và hòa tan phần ruột bên trong với một lượng nhỏ nước, sữa hoặc nước sốt táo, và sử dụng ngay lập tức.
• Hỗn dịch:
• Hỗn dịch có thể được dùng cùng hoặc không cùng bữa ăn.
• Hỗn dịch được dùng đường uống bằng cách sử dụng ống tiêm. Kèm theo gói thuốc là các ống tiêm uống có dung tích 1 ml, 3 ml và 5 ml để định lượng liều chính xác theo mililit. Các ống tiêm này có vạch chia tương ứng là 0,01 ml, 0,1 ml và 0,2 ml. Một bảng chuyển đổi liều lượng (mg/ml) cho ba loại ống tiêm uống này được cung cấp.
• Lắc kỹ chai trong 20 giây trước lần dùng đầu tiên, và lắc trong 5 giây trước mỗi lần dùng tiếp theo. Hỗn dịch thường là lựa chọn cho bệnh nhi do trẻ khó nuốt viên nang. Nên dùng hỗn dịch cùng với thức ăn (tham khảo thêm trong mục tương tác với thực phẩm).
• Sau khi mở nắp chai hỗn dịch nitisinone lần đầu, sản phẩm có thể được bảo quản ở nhiệt độ phòng trong tối đa 60 ngày.

Tác dụng phụ của Nitisinone

Tác dụng phụ

Rất thường gặp

• Tăng nồng độ tyrosine trong máu (ghi nhận ở cả bệnh nhân HT-1 và AKU).
• Bệnh dày sừng (ở bệnh nhân HT-1).
• Cảm giác đau ở mắt (ở bệnh nhân AKU).

Thường gặp

• Viêm phế quản và viêm phổi (ở bệnh nhân HT-1).
• Giảm số lượng tiểu cầu, bạch cầu và bạch cầu hạt (ở bệnh nhân AKU).
• Các vấn đề về mắt như viêm kết mạc, giác mạc bị mờ, viêm giác mạc và sợ ánh sáng (ở bệnh nhân HT-1).
• Đau mắt (ở bệnh nhân HT-1).
• Ngứa và phát ban trên da (ở bệnh nhân AKU).

Ít gặp

• Tăng số lượng bạch cầu (ở bệnh nhân AKU).
• Viêm bờ mi mắt (ở bệnh nhân AKU).
• Viêm da tróc vảy và phát ban đỏ (ở bệnh nhân AKU).
• Ngứa và phát ban trên da (ở bệnh nhân HT-1).

Lưu ý khi dùng Nitisinone

Lưu ý chung

• Trước khi bắt đầu điều trị bằng nitisinone, khuyến nghị thực hiện kiểm tra mắt bằng đèn khe và tiếp tục theo dõi định kỳ ít nhất mỗi năm một lần. Nếu bệnh nhân xuất hiện bất kỳ rối loạn thị giác nào, cần tham khảo ý kiến bác sĩ nhãn khoa ngay lập tức.
• Cần đảm bảo bệnh nhân tuân thủ chế độ ăn kiêng hạn chế tyrosine và phenylalanine. Nồng độ tyrosine trong huyết tương cần được đo lường, đặc biệt nếu vượt quá 500 micromol/L. Không nên tìm cách giảm nồng độ tyrosine trong huyết tương bằng cách giảm liều hoặc ngừng nitisinone.
• Đối với những bệnh nhân phát triển bệnh dày sừng, cần theo dõi nồng độ tyrosine trong huyết tương. Bệnh nhân nên duy trì chế độ ăn kiêng để giữ mức tyrosine trong huyết tương dưới 500 micromol/L. Ngoài ra, nên tạm thời ngưng sử dụng nitisinone và chỉ dùng lại khi các triệu chứng đã thuyên giảm.
• Chức năng gan cần được theo dõi thường xuyên thông qua các xét nghiệm chức năng gan, siêu âm gan và nồng độ alpha-fetoprotein huyết thanh. Nồng độ alpha-fetoprotein huyết thanh tăng có thể là dấu hiệu của việc điều trị chưa đủ. Những bệnh nhân có alpha-fetoprotein tăng cao hoặc có dấu hiệu nốt sần ở gan phải được đánh giá để loại trừ các bệnh ác tính về gan.
• Trong quá trình điều trị HT-1 và AKU, cần theo dõi định kỳ số lượng tiểu cầu và bạch cầu, vì thuốc có thể gây giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu có hồi phục. Các xét nghiệm này nên được thực hiện 6 tháng một lần hoặc thường xuyên hơn nếu có tác dụng phụ xảy ra.

Ảnh hưởng của các tá dược của một số sản phẩm hỗn dịch uống

• Glycerol: Do hàm lượng glycerol trong hỗn dịch uống, có nguy cơ xảy ra các phản ứng có hại. Liều 20 ml hỗn dịch uống có thể gây đau đầu, đau bụng và tiêu chảy. Nếu các triệu chứng này xảy ra, nên cân nhắc chuyển sang sử dụng viên nang.
• Natri benzoate: Tá dược này có khả năng đẩy bilirubin ra khỏi albumin, làm tăng mức độ vàng da ở trẻ sơ sinh và có thể dẫn đến kernicterus. Cần theo dõi chặt chẽ nồng độ bilirubin trong huyết tương ở trẻ sơ sinh trước khi bắt đầu điều trị. Trong trường hợp nồng độ bilirubin trong huyết tương tăng cao rõ rệt, đặc biệt ở trẻ sinh non có các yếu tố nguy cơ như nhiễm toan và mức albumin thấp, nên xem xét việc sử dụng một phần viên nang (đã điều chỉnh theo cân nặng phù hợp) thay vì hỗn dịch uống cho đến khi nồng độ bilirubin không liên hợp trong huyết tương trở lại bình thường.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Dữ liệu về việc sử dụng nitisinone ở phụ nữ mang thai còn hạn chế. Các nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra độc tính sinh sản. Do đó, không nên dùng nitisinone trong thai kỳ trừ khi thực sự cần thiết. Nitisinone có khả năng đi qua nhau thai người.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Các bà mẹ đang điều trị bằng nitisinone không nên cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Các tác dụng phụ liên quan đến mắt có thể ảnh hưởng đến thị lực. Nếu thị lực bị suy giảm, bệnh nhân không nên lái xe hoặc vận hành máy móc cho đến khi tình trạng này được cải thiện.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

• Nếu nitisinone vô tình được dùng bởi những người có chế độ ăn thông thường, không bị hạn chế tyrosine và phenylalanine, điều này sẽ làm tăng nồng độ tyrosine, có thể dẫn đến các tác dụng độc hại trên mắt, da và hệ thần kinh.

Cách xử lý khi quá liều

• Việc điều chỉnh chế độ ăn uống bằng cách hạn chế tyrosine và phenylalanine sẽ giúp giảm thiểu độc tính liên quan đến tình trạng tăng tyrosin huyết này.
• Hiện tại, chưa có thông tin về phương pháp điều trị đặc hiệu cho tình trạng quá liều.

Quên liều Nitisinone và xử trí

• Nếu bệnh nhân quên uống một liều thuốc, hãy dùng liều đó ngay lập tức khi nhớ ra.
• Tuy nhiên, nếu thời điểm nhớ ra đã gần với liều kế tiếp, bệnh nhân nên bỏ qua liều đã quên và tiếp tục dùng liều kế tiếp theo đúng lịch trình đã định.
• Không được dùng gấp đôi liều đã quy định để bù cho liều đã quên.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Nitisinone

Dailymed: Hỗn dịch: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=00307f42-748d-4227-8c6f-ed5f0a89ae0a&audience=consumer#section-11.3

Dailymed: Viên nang: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=437868f5-1c9e-4b0f-8a03-77df8ac0900d&audience=consumer

Drug.com: https://www.drugs.com/mtm/nitisinone.html

EMC: Hỗn dịch: https://www.medicines.org.uk/emc/product/6927/smpc

EMC: Viên nang: https://www.medicines.org.uk/emc/product/9306/smpc

Ngày cập nhật: 25/06/2021