12 
Voriconazole là thuốc kháng nấm được sử dụng để điều trị các bệnh nấm nghiêm trọng, bao gồm aspergillosis xâm lấn và nhiễm nấm Candida. Thuốc hoạt động bằng cách ức chế quá trình sinh tổng hợp ergosterol của nấm, dẫn đến mất đi cấu trúc màng tế bào nấm. Voriconazole được chỉ định cho các trường hợp nhiễm nấm Candida huyết, aspergillosis xâm lấn và các nhiễm nấm khác. Tuy nhiên, cần thận trọng khi sử dụng voriconazole do khả năng tương tác với các thuốc khác và gây ra các tác dụng phụ như suy giảm thị lực, rối loạn tầm nhìn và kéo dài khoảng QT.
Tổng quan về Voriconazole
Tên thuốc gốc (Hoạt chất)
- Voriconazole
Loại thuốc
- Thuốc kháng nấm
Dạng thuốc và hàm lượng
- Viên nén bao phim 50 mg và 200 mg
- Viên nén 200 mg
- Bột hỗn dịch pha uống 40 mg /ml
- Bột đông khô pha tiêm lọ 200 mg
Chỉ định Voriconazole
Chỉ định
- Voriconazole được dùng để điều trị bệnh aspergillosis xâm lấn. Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) coi voriconazole là thuốc được ưu tiên hàng đầu để điều trị aspergillosis xâm lấn ở hầu hết bệnh nhân, còn amphotericin B là lựa chọn thay thế được khuyến nghị. Đối với liệu pháp điều trị theo kinh nghiệm hoặc dự phòng aspergillosis, IDSA đề xuất sử dụng amphotericin B, caspofungin, itraconazole hoặc voriconazole.
- Thuốc được chỉ định để điều trị nhiễm nấm Candida huyết ở những bệnh nhân không bị giảm bạch cầu trung tính.
- Điều trị các trường hợp nhiễm trùng Candida xâm lấn nghiêm trọng đã kháng fluconazole (bao gồm cả chủng C. krusei).
- Thuốc được dùng để điều trị nhiễm trùng nấm nghiêm trọng gây ra bởi Scedosporium spp. và Fusarium spp.
- Điều trị nhiễm nấm candida thực quản.
- Điều trị nhiễm nấm candida hầu họng.
- Thuốc cũng được dùng để dự phòng nhiễm nấm xâm lấn ở những người nhận ghép tế bào gốc tạo máu có nguy cơ cao.
- Trước khi bắt đầu điều trị, cần tiến hành cấy mẫu nấm và các nghiên cứu liên quan khác (bao gồm cả mô bệnh học) để phân lập và xác định chủng gây bệnh. Có thể khởi đầu điều trị trước khi có kết quả xét nghiệm, nhưng khi kết quả đã có, liệu pháp kháng nấm cần được điều chỉnh cho phù hợp.
Dược lực học
Dược lực học
- Voriconazole hoạt động bằng cách ức chế quá trình khử methyl 14 alpha-lanosterol qua trung gian CYP450 của nấm, đây là một bước thiết yếu trong con đường sinh tổng hợp ergosterol của nấm.
- Sự tích lũy 14 alpha-methyl sterol có mối tương quan với việc mất đi ergosterol trong màng tế bào nấm, từ đó dẫn đến hoạt tính kháng nấm của voriconazole.
- Đã có bằng chứng cho thấy voriconazole có tính chọn lọc cao hơn đối với các enzym CYP450 của nấm so với các hệ thống CYP450 đa dạng ở động vật có vú.
Dược động học
Dược động học
Hấp thu
- Sau khi uống, voriconazole được hấp thu vào cơ thể một cách nhanh chóng và gần như hoàn toàn.
- Nồng độ thuốc cao nhất trong huyết tương (Cmax) thường đạt được trong khoảng 1-2 giờ sau khi dùng.
- Khả năng hấp thu toàn phần của voriconazole qua đường uống được ước tính là 96%.
- Tuy nhiên, việc dùng nhiều liều voriconazole cùng với bữa ăn giàu chất béo sẽ làm giảm Cmax đi 34% và AUC giảm 24%.
- Độ pH của dạ dày không ảnh hưởng đến quá trình hấp thu của voriconazole.
Phân bố
- Thuốc được phân bố rộng khắp các mô trong cơ thể, bao gồm cả sự hiện diện trong dịch não tủy.
- Tỷ lệ voriconazole liên kết với protein huyết tương được ước tính là 58%.
Chuyển hóa
- Voriconazole trải qua quá trình chuyển hóa tại gan thông qua các hệ thống enzym cytochrome P450 như CYP2C19, CYP2C9 và CYP3A4.
Thải trừ
- Quá trình thải trừ của voriconazole chủ yếu diễn ra thông qua chuyển hóa ở gan.
- Chỉ có dưới 2% tổng liều được bài tiết qua nước tiểu ở dạng không đổi.
Tương tác thuốc Voriconazole
- Voriconazole được chuyển hóa chính trong cơ thể người thông qua hệ thống cytochrome P450, cụ thể là các enzym CYP2C19, CYP2C9 và CYP3A4.
- Sự ức chế hoặc cảm ứng ba enzym này có thể gây biến động (tăng hoặc giảm) nồng độ voriconazole trong huyết tương; ngược lại, voriconazole cũng có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của các chất khác được chuyển hóa bởi cùng hệ thống CYP450 này.
- Cần thận trọng khi sử dụng voriconazole cho bệnh nhân đang dùng đồng thời terfenadin, astemizol, pimozid và quinidine, vì voriconazole có khả năng ức chế chuyển hóa của các thuốc này.
- Sự gia tăng nồng độ của những thuốc này trong huyết thanh có thể gây kéo dài khoảng QT và trong một số trường hợp hiếm gặp, dẫn đến xoắn đỉnh.
- Vì vậy, việc sử dụng voriconazole cùng với các thuốc trên là chống chỉ định.
- Đối với bệnh nhân đang dùng tacrolimus, khi bắt đầu liệu pháp voriconazole, khuyến nghị giảm liều tacrolimus xuống một phần ba (1/3) so với liều khởi đầu và tiến hành theo dõi nồng độ thuốc tacrolimus trong máu một cách định kỳ, do nồng độ tacrolimus tăng cao có liên quan đến độc tính trên thận.
- Bệnh nhân đang điều trị warfarin cần được theo dõi sát sao thời gian Prothrombin hoặc các chỉ số đông máu khác.
- Việc sử dụng đồng thời voriconazole và sirolimus bị chống chỉ định do voriconazole gây tăng đáng kể nồng độ sirolimus trong huyết thanh.
- Không được dùng voriconazole cùng với rifampicin, carbamazepin, các barbiturat tác dụng kéo dài và ritonavir, bởi vì những thuốc này có thể làm giảm nồng độ voriconazole trong huyết thanh.
- Khi bắt đầu điều trị voriconazole cho bệnh nhân ghép thận ổn định đang sử dụng cyclosporin lâu dài, khuyến nghị giảm liều cyclosporin xuống một nửa (1/2) so với liều ban đầu và theo dõi nồng độ cyclosporin trong máu một cách thường xuyên, vì có nguy cơ độc tính trên thận.
Tương kỵ thuốc
- Không nên sử dụng chung đường truyền tĩnh mạch hoặc tiêm đồng thời voriconazole với các thuốc tiêm khác, kể cả các dung dịch dinh dưỡng truyền tĩnh mạch.
Chống chỉ định thuốc Voriconazole
- Chống chỉ định với bệnh nhân có tiền sử quá mẫn hoặc dị ứng với voriconazole hoặc bất kỳ tá dược nào có trong thuốc.
- Không được dùng voriconazole đồng thời với astemizole, terfenadine, carbamazepine, cisapride, ergotamine, dihydroergotamine, pimozide, quinidine, rifabutin, rifampin, sirolimus, hoặc các thuốc an thần có tác dụng kéo dài (như phenobarbital, mephobarbital).
- Việc sử dụng voriconazole cùng với ritonavir ở liều đầy đủ (từ 400 mg, 2 lần/ngày trở lên) là chống chỉ định.
Liều lượng & cách dùng Voriconazole
- Liều lượng Voriconazole
- Đối với người trưởng thành:
- Bệnh nhân có cân nặng từ 40 kg trở lên:
- Qua đường tiêm tĩnh mạch:
- Liều khởi đầu (trong 24 giờ đầu): 6 mg/kg mỗi 12 giờ.
- Liều duy trì (sau 24 giờ): 4 mg/kg, dùng 2 lần mỗi ngày.
- Qua đường uống:
- Liều khởi đầu (trong 24 giờ đầu): 400 mg (10 ml) mỗi 12 giờ.
- Liều duy trì (sau 24 giờ): 200 mg (5 ml), dùng hai lần mỗi ngày.
- Bệnh nhân có cân nặng dưới 40 kg:
- Qua đường uống:
- Liều khởi đầu (trong 24 giờ đầu): 200 mg (5 ml) mỗi 12 giờ.
- Liều duy trì (sau 24 giờ): 100 mg (2,5 ml), dùng hai lần mỗi ngày.
- Thời gian điều trị:
- Thời gian sử dụng thuốc nên được rút ngắn tối đa, căn cứ vào phản ứng lâm sàng của bệnh nhân và tình trạng sức khỏe tổng thể.
- Khi sử dụng voriconazole liên tục trên 180 ngày (tức 6 tháng), cần xem xét kỹ lưỡng cán cân giữa lợi ích và nguy cơ.
- Điều chỉnh liều cho người lớn:
- Nếu bệnh nhân không dung nạp được liều 4 mg/kg tiêm tĩnh mạch 2 lần/ngày, liều khuyến cáo nên giảm xuống 3 mg/kg, 2 lần/ngày.
- Trong trường hợp đáp ứng điều trị không đạt yêu cầu, liều duy trì đường uống có thể tăng lên 300 mg, 2 lần/ngày. Đối với bệnh nhân dưới 40 kg, liều uống có thể tăng lên 150 mg, 2 lần/ngày.
- Nếu bệnh nhân không thể dung nạp điều trị với liều cao hơn, liều uống có thể được giảm dần từng bước 50 mg cho đến khi đạt mức 200 mg, 2 lần/ngày (hoặc 100 mg, 2 lần/ngày đối với bệnh nhân dưới 40 kg).
- Đối với trẻ em:
- Qua đường tiêm tĩnh mạch:
- Liều khởi đầu (trong 24 giờ đầu): 9 mg/kg mỗi 12 giờ.
- Liều duy trì (sau 24 giờ): 8 mg/kg, dùng 2 lần mỗi ngày.
- Qua đường uống:
- Liều khởi đầu (trong 24 giờ đầu): Không được khuyến khích.
- Liều duy trì (sau 24 giờ): 9 mg/kg, dùng 2 lần mỗi ngày (với liều tối đa là 350 mg, 2 lần mỗi ngày).
- Lưu ý quan trọng cho trẻ em:
- Việc điều trị nên được bắt đầu bằng phác đồ tiêm tĩnh mạch; chỉ nên xem xét chuyển sang đường uống khi tình trạng lâm sàng đã cải thiện rõ rệt.
- Cần nhận thức rằng liều tiêm tĩnh mạch 8 mg/kg tạo ra nồng độ voriconazole trong cơ thể cao hơn khoảng 2 lần so với liều uống 9 mg/kg.
- Đối tượng bệnh nhân đặc biệt:
- Bệnh nhân suy thận:
- Chức năng thận không ảnh hưởng đến dược động học của voriconazole khi dùng đường uống.
- Do đó, không cần điều chỉnh liều uống cho bệnh nhân suy thận ở bất kỳ mức độ nào, từ nhẹ đến nặng.
- Bệnh nhân suy gan:
- Đối với bệnh nhân xơ gan nhẹ đến trung bình (phân loại Child-Pugh A và B), khuyến nghị sử dụng phác đồ liều tải tiêu chuẩn, nhưng liều duy trì cần giảm đi một nửa.
- Hiện chưa có nghiên cứu về việc sử dụng voriconazole ở bệnh nhân xơ gan mãn tính nặng (Child-Pugh C).
- Cách dùng Voriconazole
- Có thể dùng thuốc bằng đường uống hoặc truyền tĩnh mạch chậm.
Tác dụng phụ của Voriconazole
Thường gặp
- Sử dụng Voriconazole có thể gây suy giảm thị lực, rối loạn tầm nhìn, sốt, phát ban, nôn mửa, cảm giác buồn nôn, tiêu chảy, đau đầu, phù ở ngoại vi, các bất thường về chức năng gan, suy giảm hô hấp và đau vùng bụng.
Ít gặp
- Viêm xoang, số lượng tiểu cầu giảm, bạch cầu giảm, nồng độ đường huyết thấp, nồng độ kali máu thấp, nồng độ natri máu thấp, tình trạng trầm cảm, ảo giác, cảm giác lo âu, khó ngủ, dễ bị kích động, co giật, ngất xỉu, run rẩy, rối loạn nhịp tim trên thất, nhịp tim đập nhanh, nhịp tim đập chậm, hội chứng suy hô hấp cấp tính, vàng da, viêm gan, viêm da bong tróc, rụng tóc, phát ban dạng dát sần, cảm giác ngứa, ban đỏ trên da, và suy thận cấp tính.
Hiếm gặp
- Viêm đại tràng thể giả mạc, chức năng tủy xương suy giảm, tăng số lượng bạch cầu ái toan, suy giảm chức năng tuyến thượng thận, suy tuyến giáp, bệnh lý thần kinh ngoại biên, rối loạn thần kinh thị giác, hiện tượng nhìn đôi, rung thất, nhịp ngoại tâm thu thất, nhịp nhanh thất, kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ, nhịp nhanh trên thất, viêm tắc các tĩnh mạch, viêm phúc mạc, viêm tuyến tụy, viêm tá tràng, viêm dạ dày ruột, suy gan, gan phì đại, viêm túi mật, sỏi mật, hội chứng Stevens-Johnson, mề đay, viêm da dị ứng, hoại tử ống thận, và các phản ứng tại vị trí tiêm truyền.
Không xác định tần suất
- Lupus ban đỏ dạng da.
Lưu ý khi dùng Voriconazole
Lưu ý chung
- Quá mẫn:
- Cần thận trọng khi kê đơn voriconazole cho bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với các thuốc kháng nấm azol khác.
- Các phản ứng phản vệ, bao gồm đỏ bừng mặt, sốt, đổ mồ hôi, tim đập nhanh, đau tức ngực, khó thở, ngất, buồn nôn, ngứa và phát ban, đã được ghi nhận một cách hiếm gặp ngay sau khi bắt đầu truyền voriconazole đường tĩnh mạch (IV).
- Nên xem xét việc ngừng truyền thuốc nếu các phản ứng này xuất hiện.
- Tim mạch:
- Việc sử dụng voriconazole có thể gây kéo dài khoảng QT.
- Cần theo dõi và điều chỉnh các rối loạn điện giải như hạ kali huyết, hạ magie huyết và hạ canxi huyết trước khi khởi đầu và trong suốt quá trình điều trị bằng voriconazole.
- Theo dõi chức năng gan:
- Các trường hợp viêm gan, ứ mật và suy gan tối cấp đã được báo cáo một cách hiếm gặp.
- Tác dụng phụ trên gan, bao gồm cả viêm gan và vàng da, cũng đã xảy ra ở những bệnh nhân không có yếu tố nguy cơ rõ ràng.
- Thông thường, các tác dụng phụ trên gan có khả năng hồi phục sau khi ngưng sử dụng voriconazole.
- Nên tiến hành kiểm tra chức năng gan trước khi bắt đầu và trong suốt quá trình điều trị bằng voriconazole.
- Nếu xuất hiện các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng cho thấy bệnh gan có thể liên quan đến thuốc, cần cân nhắc ngừng sử dụng voriconazole.
- Tác dụng trên thận:
- Bệnh nhân mắc bệnh nặng có các yếu tố nguy cơ khác gây suy giảm chức năng thận (ví dụ: bệnh nền, sử dụng đồng thời các thuốc gây độc cho thận) đã được báo cáo về tình trạng suy thận cấp.
- Phản ứng trên da:
- Các phản ứng da nghiêm trọng như hội chứng Stevens-Johnson, hồng ban đa dạng và hoại tử biểu bì nhiễm độc đã được báo cáo với tần suất hiếm. Cần ngừng voriconazole nếu xuất hiện phản ứng da dạng bong tróc hoặc tróc vảy.
- Ung thư biểu mô tế bào vảy ở da và khối u ác tính đã được ghi nhận ở những bệnh nhân điều trị voriconazole dài ngày có phản ứng nhạy cảm với ánh sáng.
- Trong trường hợp phát hiện tổn thương da gợi ý ung thư biểu mô tế bào vảy hoặc khối u ác tính, việc ngưng dùng voriconazole là cần thiết.
Lưu ý với phụ nữ có thai
- Không nên sử dụng thuốc này trong thời kỳ mang thai, trừ khi lợi ích điều trị cho người mẹ được đánh giá là lớn hơn đáng kể so với rủi ro tiềm tàng đối với thai nhi.
Lưu ý với phụ nữ cho con bú
- Hiện tại, chưa có nghiên cứu nào xác định liệu voriconazole có được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Vì vậy, khuyến cáo ngừng cho con bú khi bắt đầu liệu trình điều trị bằng voriconazole.
Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc
- Voriconazole có khả năng gây ra các triệu chứng về thị giác, chẳng hạn như nhìn mờ và/hoặc sợ ánh sáng.
- Đa số các triệu chứng này thường tự giảm dần trong khoảng 60 phút. Bệnh nhân đang điều trị bằng voriconazole cần tránh thực hiện các hoạt động nguy hiểm như lái xe (đặc biệt vào ban đêm) hoặc vận hành máy móc nếu họ nhận thấy bất kỳ sự thay đổi nào về thị lực.
Quá liều và cách xử lý
Xử lý khi bỏ lỡ liều Voriconazole
- Nếu bệnh nhân quên uống một liều, hãy dùng ngay khi nhớ ra.
- Tuy nhiên, nếu thời điểm của liều kế tiếp đã gần kề, bệnh nhân nên bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch trình dùng thuốc như bình thường.
- Tuyệt đối không được dùng gấp đôi liều để bù lại liều đã bỏ lỡ.
Quá liều và xử trí
Quá liều và độc tính
- Đã có ghi nhận về một phản ứng bất lợi duy nhất ở bệnh nhân nhi, đó là chứng sợ ánh sáng kéo dài 10 phút.
Biện pháp xử lý khi quá liều Voriconazole
- Hiện tại, không có thuốc giải độc đặc hiệu nào cho voriconazole.
- Trong trường hợp quá liều, thẩm phân máu có thể được xem xét để hỗ trợ loại bỏ voriconazole khỏi cơ thể.
Nguồn tham khảo
IDSA: https://academic.oup.com/cid/article/63/4/e1/2595039
IDSA: https://academic.oup.com/cid/article/63/4/e1/2595039
Drugs.com: https://www.drugs.com/monograph/voriconazole.html
Drugs.com: https://www.drugs.com/monograph/voriconazole.html
EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/
EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/
Bài viết này có hữu ích không?
Có0Không0