16 
Topotecan là thuốc chống ung thư, được chỉ định điều trị ung thư biểu mô buồng trứng di căn, ung thư phổi tế bào nhỏ tái phát và ung thư biểu mô cổ tử cung tái phát. Thuốc hoạt động bằng cách ức chế topoisomerase-I, gây đứt gãy DNA và ngăn chặn sự sao chép của tế bào ung thư.
Tổng quan về Topotecan
Tên thuốc gốc (Hoạt chất)
- Topotecan
Loại thuốc
- Thuốc chống ung thư.
Dạng thuốc và hàm lượng
- Viên nang cứng 0,25 mg, 1 mg.
- Bột đông khô pha dung dịch truyền 1 mg, 4 mg topotecan (dưới dạng topotecan hydrochloride).
Chỉ định Topotecan
- Thuốc được chỉ định để điều trị ung thư biểu mô buồng trứng di căn sau khi các liệu pháp hóa trị ban đầu hoặc các đợt tiếp theo đã thất bại.
- Ngoài ra, Topotecan còn được sử dụng cho bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC) tái phát mà việc điều trị lại bằng phác đồ đầu tiên không mang lại hiệu quả.
- Khi phối hợp với cisplatin, topotecan được chỉ định cho bệnh nhân ung thư biểu mô cổ tử cung tái phát sau xạ trị hoặc ở giai đoạn IV B. Những bệnh nhân đã từng tiếp xúc với cisplatin trước đó cần có một khoảng thời gian không điều trị để có thể bắt đầu liệu pháp kết hợp này.
Dược lực học
- Hoạt động chống khối u của topotecan bắt nguồn từ khả năng ức chế topoisomerase-I, một loại enzyme quan trọng trong quá trình sao chép DNA do vai trò của nó trong việc tháo xoắn chuỗi ngay trước chạc ba sao chép đang di chuyển.
- Topotecan ức chế topoisomerase-I bằng cách ổn định phức hợp cộng hóa trị giữa enzyme và DNA bị cắt, vốn là một chất trung gian trong cơ chế xúc tác.
- Kết quả ở cấp độ tế bào của việc topotecan ức chế topoisomerase-I là sự cảm ứng các đứt gãy sợi đơn DNA có liên kết với protein.
Dược động học
Hấp thu
- Sau khi dùng đường uống, thuốc được hấp thu nhanh chóng, đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương trong vòng 1 đến 2 giờ.
- Khả dụng sinh học của thuốc ước tính khoảng 40%.
Phân bố
- Khoảng 35% topotecan trong máu liên kết với protein huyết tương. Thuốc có thể tích phân bố lớn, đạt khoảng 132 L (độ lệch chuẩn 57), và thời gian bán thải tương đối ngắn, từ 2 đến 3 giờ.
Chuyển hóa
- Dưới 10% lượng topotecan được chuyển hóa trong cơ thể. Chất chuyển hóa N-desmethyl, được tìm thấy trong nước tiểu, huyết tương và phân, đã được chứng minh có hoạt tính tương đương hoặc thấp hơn thuốc gốc trong các thử nghiệm dựa trên tế bào.
Thải trừ
- Sau khi tiêm tĩnh mạch, topotecan chủ yếu được bài tiết dưới dạng không đổi, với 51% qua nước tiểu và 18% qua phân.
- Khi dùng đường uống, 20% thuốc được thải qua nước tiểu và 33% qua phân, cũng chủ yếu ở dạng toàn phần.
- Thời gian bán thải cuối cùng là 2–3 giờ sau tiêm tĩnh mạch và 3–6 giờ sau uống.
Tương tác thuốc Topotecan
- Để tăng cường khả năng dung nạp, việc kết hợp topotecan với các tác nhân hóa trị liệu khác có thể đòi hỏi điều chỉnh giảm liều lượng của từng loại thuốc.
- Đặc biệt, khi phối hợp với cisplatin, một tương tác phụ thuộc vào trình tự dùng thuốc đã được ghi nhận, tùy thuộc vào việc hợp chất platin được sử dụng vào ngày 1 hay ngày 5 của liệu trình topotecan.
- Cụ thể, nếu cisplatin hoặc carboplatin được dùng vào ngày đầu tiên của liệu trình topotecan, cần áp dụng liều thấp hơn cho cả hai thuốc để đảm bảo khả năng dung nạp tốt hơn. Điều này khác biệt so với trường hợp thuốc platin được sử dụng vào ngày thứ 5 của liệu trình topotecan, khi đó có thể dùng liều cao hơn.
Chống chỉ định thuốc Topotecan
- Chống chỉ định cho những người bệnh có tiền sử quá mẫn hoặc dị ứng với hoạt chất hay bất kỳ tá dược nào có trong thuốc.
- Không sử dụng cho phụ nữ đang trong thời kỳ cho con bú.
- Bệnh nhân có tình trạng suy tủy xương nghiêm trọng trước khi bắt đầu đợt điều trị đầu tiên, được xác định bởi số lượng bạch cầu trung tính cơ bản dưới 1,5 x 10^9/L hoặc số lượng tiểu cầu dưới 100 x 10^9/L.
Liều lượng & cách dùng Topotecan
Người lớn
Ung thư biểu mô phổi tế bào nhỏ và buồng trứng
Liều ban đầu:
- Liều topotecan được khuyến nghị là 1,5 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể, truyền tĩnh mạch trong 30 phút mỗi ngày, liên tục trong 5 ngày. Chu kỳ điều trị này lặp lại mỗi 3 tuần. Nếu bệnh nhân dung nạp tốt, liệu pháp có thể tiếp tục cho đến khi bệnh tiến triển.
Các liều tiếp theo:
- Không nên tái sử dụng topotecan trừ khi các chỉ số huyết học đạt ngưỡng: số lượng bạch cầu trung tính đạt ≥1 x 109/L, số lượng tiểu cầu ≥100 x 109/L, và mức hemoglobin ≥ 9 g/dl (có thể cần truyền máu hỗ trợ).
- Để quản lý tình trạng giảm bạch cầu, theo thực hành chuẩn trong điều trị ung thư, topotecan có thể được dùng kết hợp với các thuốc khác (ví dụ G-CSF) hoặc điều chỉnh giảm liều để duy trì số lượng bạch cầu trung tính.
- Trong trường hợp quyết định giảm liều cho bệnh nhân gặp giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng (số lượng bạch cầu trung tính <0,5 x 109/L) kéo dài từ 7 ngày trở lên, hoặc giảm bạch cầu nặng kèm sốt/nhiễm trùng, hoặc những người phải trì hoãn điều trị do giảm bạch cầu, liều topotecan cần được giảm 0,25 mg/m2/ngày, xuống còn 1,25 mg/m2/ngày (và có thể tiếp tục giảm xuống 1,0 mg/m2/ngày nếu cần thiết).
- Tương tự, liều cũng cần được điều chỉnh giảm nếu số lượng tiểu cầu giảm xuống dưới 25 x 109/L.
- Theo các nghiên cứu lâm sàng, việc sử dụng topotecan sẽ bị ngưng nếu liều đã được giảm đến 1,0 mg/m2/ngày mà vẫn cần giảm thêm để kiểm soát các phản ứng bất lợi.
Ung thư biểu mô cổ tử cung
Liều ban đầu:
- Liều topotecan được khuyến nghị là 0,75 mg/m2/ngày, truyền tĩnh mạch trong 30 phút vào ngày 1, 2 và 3. Cisplatin được truyền tĩnh mạch vào ngày 1 với liều 50 mg/m2/ngày, sau khi truyền topotecan. Lịch trình điều trị này được lặp lại mỗi 21 ngày, tổng cộng 6 liệu trình, hoặc cho đến khi bệnh tiến triển.
Các liều tiếp theo:
- Việc sử dụng lại topotecan không được khuyến nghị trừ khi số lượng bạch cầu trung tính đạt ≥1,5 x 109/L, số lượng tiểu cầu ≥100 x 109/L và mức hemoglobin ≥9 g/dl (có thể cần truyền máu).
- Theo các hướng dẫn ung thư chuẩn, để quản lý tình trạng giảm bạch cầu, có thể kết hợp topotecan với các sản phẩm thuốc khác (ví dụ G-CSF) hoặc giảm liều để duy trì số lượng bạch cầu trung tính.
- Trong trường hợp quyết định giảm liều cho bệnh nhân gặp giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng (số lượng bạch cầu trung tính <0,5 x 109/L) kéo dài từ 7 ngày trở lên, hoặc giảm bạch cầu nặng kèm sốt/nhiễm trùng, hoặc những người phải trì hoãn điều trị do giảm bạch cầu, liều topotecan cho các liệu trình tiếp theo phải giảm 20% xuống 0,60 mg/m2/ngày (hoặc có thể tiếp tục giảm xuống 0,45 mg/m2/ngày nếu cần thiết).
- Cũng cần giảm liều tương ứng nếu số lượng tiểu cầu giảm xuống dưới 25 x 109/L.
Đối tượng khác
Bệnh nhân suy thận
Đơn trị liệu (ung thư biểu mô buồng trứng và phổi tế bào nhỏ):
- Kinh nghiệm sử dụng topotecan cho bệnh nhân suy giảm chức năng thận nghiêm trọng (độ thanh thải creatinin <20 ml/phút) còn hạn chế. Do đó, không khuyến cáo dùng topotecan cho đối tượng này.
- Dữ liệu hiện có, dù hạn chế, cho thấy việc giảm liều là cần thiết ở bệnh nhân suy thận mức độ trung bình.
- Đối với bệnh nhân ung thư biểu mô buồng trứng hoặc phổi tế bào nhỏ có độ thanh thải creatinin từ 20 đến 39 ml/phút, liều topotecan đơn trị liệu khuyến cáo là 0,75 mg/m2/ngày, dùng liên tục trong 5 ngày.
Điều trị kết hợp (ung thư biểu mô cổ tử cung):
- Trong các thử nghiệm lâm sàng điều trị ung thư cổ tử cung bằng topotecan kết hợp cisplatin, liệu pháp chỉ được khởi đầu ở bệnh nhân có creatinin huyết thanh ≤ 1,5 mg/dl.
- Nếu trong quá trình điều trị kết hợp topotecan/cisplatin, nồng độ creatinin huyết thanh vượt quá 1,5 mg/dl, cần tham khảo thông tin kê đơn chi tiết để được hướng dẫn về việc điều chỉnh hoặc tiếp tục liều cisplatin.
- Trong trường hợp ngừng cisplatin, không có đủ dữ liệu để đưa ra khuyến nghị về việc tiếp tục đơn trị liệu topotecan cho bệnh nhân ung thư cổ tử cung.
Bệnh nhân suy gan
- Một lượng nhỏ bệnh nhân suy gan (với bilirubin huyết thanh từ 1,5 đến 10 mg/dl) đã được điều trị topotecan bằng cách tiêm tĩnh mạch với liều 1,5 mg/m2/ngày trong 5 ngày, lặp lại mỗi 3 tuần. Mặc dù đã ghi nhận sự giảm thanh thải topotecan, nhưng dữ liệu hiện có không đủ để đưa ra khuyến nghị liều cụ thể cho nhóm bệnh nhân này.
- Kinh nghiệm về việc dùng topotecan ở bệnh nhân suy giảm chức năng gan nghiêm trọng (bilirubin huyết thanh ≥10 mg/dl) do xơ gan còn rất hạn chế. Do đó, topotecan không được khuyến cáo sử dụng cho đối tượng bệnh nhân này.
Tác dụng phụ của Topotecan
Tác dụng phụ
Thường gặp
- Tình trạng nhiễm trùng huyết.
- Sốt giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, thiếu máu.
- Các phản ứng quá mẫn, bao gồm nổi ban da.
- Giảm cảm giác thèm ăn.
- Buồn nôn, nôn, tiêu chảy, táo bón, đau quặn bụng, viêm niêm mạc.
- Rụng tóc cục bộ.
Ít gặp
- Mức bilirubin trong máu tăng cao.
- Cảm giác ngứa.
Hiếm gặp
- Sốc phản vệ, phù mạch, nổi mề đay.
- Bệnh lý phổi kẽ.
- Sự thoát mạch.
Không xác định tần suất
- Chảy máu nặng (có liên quan đến tình trạng giảm số lượng tiểu cầu).
- Thủng đoạn đường tiêu hóa.
- Tình trạng viêm niêm mạc.
Lưu ý khi dùng Topotecan
Lưu ý chung
- Cần thường xuyên theo dõi công thức máu toàn phần, bao gồm cả số lượng tiểu cầu, vì độc tính huyết học của thuốc phụ thuộc vào liều.
- Tương tự các thuốc gây độc tế bào khác, topotecan có thể gây suy tủy xương nghiêm trọng. Đã có báo cáo về các trường hợp nhiễm trùng huyết và tử vong do nhiễm trùng huyết ở bệnh nhân được điều trị bằng topotecan, xuất phát từ tình trạng suy tủy này.
- Tình trạng giảm bạch cầu do topotecan có thể dẫn đến viêm đại tràng giảm bạch cầu. Các nghiên cứu lâm sàng với topotecan đã ghi nhận các trường hợp tử vong do viêm đại tràng giảm bạch cầu. Khi bệnh nhân có biểu hiện sốt, giảm bạch cầu trung tính và đau bụng đặc trưng, cần cân nhắc chẩn đoán viêm đại tràng giảm bạch cầu.
- Đã có báo cáo về mối liên hệ giữa topotecan và bệnh phổi kẽ (ILD), trong đó một số trường hợp đã gây tử vong. Các yếu tố nguy cơ có thể bao gồm tiền sử ILD, xơ phổi, ung thư phổi, phơi nhiễm bức xạ vùng ngực, và việc sử dụng các tác nhân gây độc phổi hoặc yếu tố kích thích khuẩn lạc. Bệnh nhân cần được theo dõi sát sao các dấu hiệu hô hấp gợi ý ILD, như ho, sốt, khó thở hoặc giảm oxy máu. Nếu xác định chẩn đoán ILD mới, cần ngưng sử dụng topotecan.
- Cả liệu pháp đơn độc topotecan và phối hợp topotecan với cisplatin đều có xu hướng gây giảm tiểu cầu có ý nghĩa lâm sàng. Điều này rất quan trọng khi chỉ định HYCAMTIN, đặc biệt đối với bệnh nhân có nguy cơ cao chảy máu khối u.
- Bệnh nhân có tình trạng hoạt động kém (PS > 1) thường có tỷ lệ đáp ứng điều trị thấp hơn và gia tăng nguy cơ biến chứng như sốt, nhiễm trùng hoặc nhiễm trùng huyết. Việc đánh giá chính xác tình trạng hoạt động của bệnh nhân trước khi bắt đầu điều trị là rất cần thiết để đảm bảo PS không bị suy giảm.
- Kinh nghiệm lâm sàng về topotecan còn hạn chế đối với bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin <20 ml/phút) hoặc suy gan nặng do xơ gan (bilirubin huyết thanh ≥10 mg/dl). Do đó, không nên chỉ định topotecan cho các đối tượng bệnh nhân này.
Lưu ý với phụ nữ có thai
- Phụ nữ mang thai hoặc có khả năng mang thai trong quá trình điều trị bằng topotecan cần được thông báo về các rủi ro có thể xảy ra đối với thai nhi.
Lưu ý với phụ nữ cho con bú
- Việc sử dụng topotecan bị chống chỉ định đối với phụ nữ đang cho con bú.
Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc
- Hiện chưa có nghiên cứu chuyên biệt nào đánh giá tác động của thuốc lên khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc. Tuy nhiên, nếu bệnh nhân trải qua cảm giác mệt mỏi và suy nhược kéo dài, cần thận trọng khi thực hiện các hoạt động này.
Quá liều và cách xử lý
Quá liều và độc tính
- Các biểu hiện và triệu chứng được ghi nhận khi dùng topotecan quá liều phản ánh tương tự những tác dụng phụ đã biết của thuốc.
- Những biến chứng nghiêm trọng nhất khi dùng quá liều bao gồm suy tủy xương và viêm niêm mạc.
- Thêm vào đó, việc sử dụng topotecan đường tĩnh mạch ở liều vượt quá mức quy định cũng đã được báo cáo là gây tăng men gan.
Cách xử lý khi quá liều
- Hiện tại, không có thuốc giải độc đặc hiệu nào đối với tình trạng quá liều topotecan.
- Các biện pháp xử trí tiếp theo cần được thực hiện dựa trên đánh giá lâm sàng hoặc tuân theo hướng dẫn từ trung tâm chống độc quốc gia (nếu có).
Quên liều và xử trí
- Trong trường hợp bệnh nhân bỏ lỡ một liều, cần uống thuốc ngay khi nhớ ra.
- Tuy nhiên, nếu thời điểm nhớ ra gần với liều tiếp theo, bệnh nhân nên bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch trình dùng thuốc như bình thường.
- Điều quan trọng là không được dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã quên.
Nguồn tham khảo
Tên thuốc: Topotecan
Drugs.com: https://www.drugs.com/monograph/topotecan.html
Drugs.com: https://www.drugs.com/monograph/topotecan.html
EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/5585/smpc#PRODUCTINFO
EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/5585/smpc#PRODUCTINFO
Ngày cập nhật: 04/10/2021
Bài viết này có hữu ích không?
Có0Không0