Ticlopidine – Dẫn chất thienopyridin: Công dụng, liều dùng và lưu ý

Ticlopidine là thuốc kháng tiểu cầu, được chỉ định để giảm thiểu nguy cơ đột quỵ do huyết khối và điều trị bệnh tim thiếu máu cục bộ. Thuốc hoạt động bằng cách ức chế sự kết tập tiểu cầu, giúp ngăn ngừa hình thành huyết khối. Bài viết này sẽ cung cấp thông tin chi tiết về chỉ định, cách dùng, tương tác thuốc và các lưu ý khi sử dụng Ticlopidine.

Tổng quan về Ticlopidine

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Ticlopidine (ticlopidin hydroclorid)

Loại thuốc

• Thuốc kháng tiểu cầu (ức chế ngưng tập tiểu cầu)

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên bao phim 250 mg (ticlopidine hydroclorid)

Chỉ định Ticlopidine

• Ticlopidine được chỉ định để giảm thiểu nguy cơ đột quỵ do huyết khối ở những bệnh nhân đã từng trải qua đột quỵ huyết khối, cũng như ở những người xuất hiện các dấu hiệu cảnh báo như cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua, tình trạng mù thoáng qua một mắt (amaurosis fugax), rối loạn thần kinh do thiếu máu cục bộ có khả năng hồi phục, hoặc đột quỵ nhẹ.
• Đối với chỉ định dự phòng đột quỵ, ticlopidine chỉ nên được sử dụng cho các cá nhân không dung nạp hoặc không đáp ứng với phác đồ điều trị bằng aspirin.
• Thuốc còn được dùng để điều trị bệnh tim thiếu máu cục bộ và chứng khập khiễng cách hồi.
• Sau khi đặt stent thành công trong mạch vành, ticlopidine được dùng bổ trợ cùng aspirin nhằm giảm tỷ lệ huyết khối bán cấp tính liên quan đến stent.
• Ngoài ra, thuốc còn được sử dụng để ngăn ngừa tắc nghẽn và tình trạng mất tiểu cầu trong các thủ thuật tuần hoàn ngoài cơ thể.

Dược lực học

Dược lực học

• Ticlopidine là một dẫn chất thienopyridin hoạt động như một chất chống kết tập tiểu cầu. Thuốc làm suy giảm chức năng tiểu cầu, tạo ra một tình trạng tương tự như bệnh nhược tiểu cầu.
• Để phát huy tác dụng, ticlopidine cần trải qua quá trình chuyển hóa sinh học trong cơ thể (in vivo) để tạo thành một chất chuyển hóa có hoạt tính, mặc dù chất này chưa được xác định rõ ràng. Điều này có nghĩa ticlopidine hoạt động như một tiền dược.
• Chất chuyển hóa có hoạt tính này có khả năng khóa vĩnh viễn tiểu đơn vị P2Y12 của thụ thể ADP, từ đó ngăn chặn sự kích hoạt của phức hợp thụ thể và giảm đáng kể quá trình kết tập tiểu cầu.
• Tác dụng ức chế của ticlopidine lên tiểu cầu kéo dài trong suốt vòng đời của chúng, ước tính khoảng 1 tuần.
• Việc sử dụng ticlopidine qua đường uống cho thấy khả năng ức chế sự kết tập tiểu cầu và kéo dài thời gian chảy máu. Hiệu quả này phụ thuộc vào liều lượng và thời gian điều trị.
• Do tiềm ẩn nhiều độc tính về huyết học, việc chỉ định ticlopidine phải được thực hiện bởi bác sĩ chuyên khoa.
• Trước khi bắt đầu liệu pháp ticlopidine, cần thực hiện đánh giá toàn diện tình trạng huyết học, bao gồm công thức máu toàn phần, số lượng tiểu cầu và công thức bạch cầu. Sau đó, các xét nghiệm này phải được lặp lại định kỳ 2 tuần một lần trong suốt 3 tháng đầu điều trị.

Dược động học

Hấp thu

• Thuốc bắt đầu phát huy tác dụng trong vòng 6 giờ, và hiệu quả tối đa được ghi nhận sau 3 đến 5 ngày điều trị.
• Sau khi dùng một liều duy nhất 250 mg, ticlopidine được hấp thu nhanh chóng, đạt nồng độ đỉnh trung bình 0,9 mg/ml trong huyết tương khoảng 2 giờ sau khi uống, và trải qua quá trình chuyển hóa mạnh mẽ.
• Tỷ lệ hấp thu qua đường tiêu hóa dao động từ 80% đến 90%.

Phân bố

• Khoảng 98% ticlopidine liên kết thuận nghịch với protein huyết tương, chủ yếu là albumin và lipoprotein trong huyết thanh.
• Sự liên kết này với albumin và các lipoprotein không bão hòa diễn ra trên một dải nồng độ rộng.
• Ticlopidine chỉ liên kết với alpha1-acid glycoprotein ở mức 15% hoặc thấp hơn.

Chuyển hóa

• Ticlopidine được chuyển hóa mạnh mẽ tại gan, chủ yếu thông qua các phản ứng N-dealkyl hóa và oxy hóa vòng thiophen; một lượng rất nhỏ (dưới 1%) thuốc ở dạng không biến đổi được tìm thấy trong nước tiểu.
• Sau khi uống ticlopidine, 60% liều thuốc được đào thải qua nước tiểu dưới dạng các chất chuyển hóa và 25% qua phân.
• Khoảng 40% đến 50% các chất chuyển hóa lưu thông trong huyết tương liên kết đồng hóa trị với protein huyết tương, có thể do quá trình acyl-hóa; bốn chất chuyển hóa đã được xác định ở người.

Thải trừ

• Thời gian bán thải của ticlopidine là 12 đến 36 giờ, nhưng có thể tăng lên đến 4 đến 5 ngày khi dùng liều liên tục.
• Ở người cao tuổi, thời gian bán thải của ticlopidine sau một liều duy nhất 250 mg là khoảng 12,6 giờ; khi dùng lặp lại liều 250 mg, 2 lần mỗi ngày, thời gian bán thải cuối cùng tăng lên 4 đến 5 ngày và nồng độ ticlopidine trong huyết tương đạt trạng thái ổn định sau khoảng 14 đến 21 ngày.
• Độ thanh thải của ticlopidine giảm dần theo tuổi.
• Nồng độ đáy ở trạng thái ổn định ở người cao tuổi (trung bình 70 tuổi) cao gấp đôi so với người trẻ tuổi.

Tương tác thuốc Ticlopidine

Tương tác thuốc

Tương tác với các loại thuốc khác

• Khuyến cáo không sử dụng ticlopidine cùng lúc với clopidogrel và thioridazin.
• Ticlopidine làm tăng thời gian bán thải trong huyết tương của antipyrine thêm 30%.
• Thuốc này cũng làm tăng cường hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của aspirin và các thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) khác.
• Nồng độ ticlopidine trong huyết tương giảm 18% khi được dùng sau các thuốc kháng acid.
• Việc sử dụng cimetidin kéo dài sẽ làm giảm 50% độ thanh thải của một liều ticlopidine đơn lẻ.
• Khi dùng ticlopidine chung với digoxin, nồng độ digoxin trong huyết tương có thể giảm nhẹ khoảng 15%; tuy nhiên, hiệu quả điều trị của digoxin hầu như không bị ảnh hưởng.
• Ticlopidine kéo dài đáng kể thời gian bán thải của theophylin từ 8,6 đến 12,2 giờ, đồng thời làm giảm tổng độ thanh thải theophylin trong huyết tương.
• Sử dụng phenobarbital kéo dài không gây ảnh hưởng đến khả năng ức chế kết tập tiểu cầu của ticlopidine.
• Việc phối hợp ticlopidine với phenytoin dẫn đến tăng nồng độ phenytoin trong huyết tương, đi kèm với các triệu chứng như ngủ gà và ngủ lịm.

Tương tác với thức ăn

• Sinh khả dụng khi dùng đường uống của ticlopidine tăng 20% nếu được dùng sau bữa ăn.

Chống chỉ định thuốc Ticlopidine

• Chống chỉ định với bệnh nhân có tạng chảy máu, loét dạ dày tá tràng, hoặc tiền sử chảy máu trong sọ.
• Ngoài ra, không dùng cho người mắc các bệnh về máu hoặc rối loạn tạo máu, bao gồm giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, tiền sử ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối, hoặc thiếu máu bất sản.
• Bệnh nhân có phản ứng quá mẫn với ticlopidine hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc cũng không được sử dụng.
• Chống chỉ định với người có tổn thương gan nghiêm trọng.

Liều lượng & cách dùng Ticlopidine

Liều dùng của Ticlopidine

Đối tượng người lớn

• Đối với các chỉ định thông thường, liều dùng là:
• 250 mg/lần, uống 2 lần/ngày cùng bữa ăn.
• Trong trường hợp bệnh nhân được đặt stent trong động mạch vành:
• Điều trị cần bắt đầu ngay trước hoặc vào ngày thực hiện thủ thuật đặt stent động mạch vành và duy trì trong 4 – 6 tuần, với liều 250 mg/lần, 2 lần/ngày (500 mg tổng cộng), kết hợp cùng aspirin (100 – 325 mg/ngày).
• Sau giai đoạn này, phác đồ điều trị sẽ chuyển sang chỉ dùng aspirin đơn độc (75 – 100 mg), với liều tối đa là 300 – 325 mg.

Đối tượng trẻ em

• Tính an toàn và hiệu quả của thuốc chưa được thiết lập ở trẻ em dưới 18 tuổi.

Các đối tượng đặc biệt khác

• Suy thận: Cần điều chỉnh giảm liều hoặc ngưng dùng thuốc nếu xuất hiện các biến chứng liên quan đến xuất huyết hoặc rối loạn tạo máu.
• Suy gan nặng: Thuốc bị chống chỉ định hoàn toàn.
• Người cao tuổi: Mặc dù các thử nghiệm lâm sàng cho thấy tính an toàn và hiệu quả tương đương với người trẻ tuổi, nhưng không thể loại trừ khả năng tăng nhạy cảm với ticlopidine ở nhóm đối tượng này.

Hướng dẫn sử dụng

• Ticlopidine được bào chế dưới dạng uống. Bệnh nhân nên dùng thuốc cùng với bữa ăn nhằm tối ưu hóa sự hấp thu qua đường tiêu hóa và cải thiện khả năng dung nạp thuốc.

Tác dụng phụ của Ticlopidine

Thường gặp

• Có thể xảy ra tình trạng tăng nồng độ cholesterol toàn phần và triglycerid.
• Giảm số lượng bạch cầu trung tính và xuất hiện ban xuất huyết.
• Các triệu chứng tiêu hóa bao gồm buồn nôn, khó tiêu, đau dạ dày – ruột, nôn mửa, đầy hơi, chán ăn, và tiêu chảy.
• Phát ban da, cảm giác ngứa, và chóng mặt.
• Kết quả xét nghiệm chức năng gan có thể bất thường, cùng với sự gia tăng nồng độ phosphatase kiềm.
• Nồng độ cholesterol trong huyết thanh tăng cao.

Ít gặp

• Giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng (số lượng dưới 450/mm3) và giảm tiểu cầu do cơ chế miễn dịch; xuất hiện tình trạng chảy máu kết mạc.
• Cảm giác đầy bụng, có thể phát triển loét ở dạ dày hoặc tá tràng.
• Các biểu hiện da như mày đay, ban dát sần, ban đỏ đa dạng, ban đỏ nốt, và hội chứng lupus ban đỏ hệ thống.
• Ù tai, tình trạng suy nhược cơ thể, và cảm giác đau.

Hiếm gặp

• Các rối loạn về máu và tủy xương như suy tủy, mất bạch cầu hạt, thiếu máu bất sản, giảm toàn thể huyết cầu, ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối, tăng bạch cầu ưa eosin, và tăng tiểu cầu; cùng với chảy máu nội sọ, giảm natri huyết, thiếu máu tan huyết, tiểu ra máu, đa kinh, và bệnh huyết thanh.
• Tổn thương gan bao gồm viêm gan, hoại tử gan, và vàng da.
• Viêm cơ, viêm phổi dị ứng, viêm mạch máu, nhiễm khuẩn, suy giảm chức năng thận, hội chứng thận hư, và bệnh thần kinh ngoại biên.

Lưu ý khi dùng Ticlopidine

Lưu ý chung

• Cần đánh giá kỹ lưỡng liệu lợi ích điều trị có vượt trội so với các rủi ro tiềm ẩn hay không, đồng thời phải thông báo rõ ràng về những nguy cơ này cho bệnh nhân.
• Trước khi khởi trị, cần thực hiện xét nghiệm huyết học toàn diện, bao gồm công thức bạch cầu và số lượng tiểu cầu. Sau đó, các xét nghiệm này phải được lặp lại mỗi 2 tuần cho đến hết tháng thứ ba của liệu trình.
• Ngay lập tức ngưng sử dụng ticlopidine nếu phát hiện giảm bạch cầu trung tính (dưới 1500/mm3) hoặc giảm tiểu cầu (dưới 100000/mm3). Việc xét nghiệm máu cần được tiến hành lại trong vòng 2 tuần sau khi dừng thuốc.
• Việc sử dụng ticlopidine phải dừng ngay lập tức khi xuất hiện các triệu chứng như viêm họng, loét miệng, dễ chảy máu bất thường, xuất huyết dưới da nhẹ hoặc phân màu đen. Nếu có vàng da, cũng cần ngưng thuốc. Không được tái khởi động điều trị cho đến khi các tình trạng giảm bạch cầu hoặc giảm tiểu cầu đã được loại trừ.
• Đối với bệnh nhân mắc ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối, không khuyến nghị điều trị bằng phương pháp truyền tiểu cầu.
• Không nên phối hợp ticlopidine với các loại thuốc ảnh hưởng đến quá trình đông máu, bao gồm heparin, thuốc chống đông đường uống hoặc các thuốc chống viêm không steroid.
• Cần ngưng ticlopidine tối thiểu một tuần trước khi thực hiện bất kỳ thủ thuật phẫu thuật nào.
• Đối với bất kỳ bệnh nhân nào dừng ticlopidine vì bất kỳ lý do gì trong ba tháng đầu điều trị, cần thực hiện xét nghiệm tế bào máu (bao gồm cả số lượng tiểu cầu) và công thức bạch cầu trong ít nhất hai tuần sau khi ngưng thuốc.
• Ticlopidine có khả năng làm tăng mức cholesterol toàn phần và triglycerid trong huyết thanh.
• Trước khi bắt đầu sử dụng ticlopidine, cần phải ngưng các thuốc như heparin, thuốc chống đông máu đường uống hoặc các tác nhân tiêu sợi huyết.
• Cần thận trọng khi dùng thuốc cho những người có nguy cơ xuất huyết cao do chấn thương, phẫu thuật hoặc các tình trạng bệnh lý khác.
• Sử dụng một cách cẩn trọng ở bệnh nhân có các tổn thương dễ gây chảy máu.
• Khi có nghi ngờ về rối loạn chức năng gan, đặc biệt trong 4 tháng đầu điều trị, cần theo dõi chức năng gan thông qua các xét nghiệm ALT và nồng độ GGT.
• Bệnh nhân bị suy thận từ mức độ vừa đến nặng cần được sử dụng ticlopidine một cách thận trọng.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Thuốc được xếp loại B đối với thai kỳ. Hiện chưa có các nghiên cứu lâm sàng đầy đủ và kiểm soát chặt chẽ về việc dùng ticlopidine ở phụ nữ mang thai. Do đó, chỉ nên cân nhắc sử dụng thuốc cho đối tượng này khi thực sự cần thiết.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Ticlopidine đã được phát hiện trong sữa của chuột cống, tuy nhiên, sự hiện diện của thuốc trong sữa mẹ người vẫn chưa được xác định rõ ràng. Do tiềm năng gây ra các phản ứng bất lợi nghiêm trọng ở trẻ sơ sinh bú sữa mẹ, cần xem xét quyết định ngừng cho con bú hoặc ngừng sử dụng thuốc, dựa trên đánh giá về mức độ cần thiết của thuốc đối với người mẹ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Triệu chứng chóng mặt là một tác dụng phụ của ticlopidine, có thể ảnh hưởng đến khả năng điều khiển phương tiện giao thông hoặc vận hành máy móc.

Quá liều và cách xử lý

Xử trí quá liều

Triệu chứng quá liều và độc tính

• Các biểu hiện khi dùng quá liều có thể bao gồm: mất khả năng phối hợp vận động, co giật, nôn mửa, đau vùng bụng, các rối loạn huyết học, xuất huyết đường tiêu hóa, hạ thân nhiệt, khó thở, mất thăng bằng và dáng đi không bình thường.

Biện pháp xử lý khi quá liều

• Hiện tại, không có liệu pháp điều trị đặc hiệu nào cho trường hợp quá liều. Phương pháp xử lý chính là điều trị hỗ trợ và kiểm soát các triệu chứng phát sinh.

Xử trí khi quên liều

• Nếu bệnh nhân bỏ lỡ một liều, cần uống ngay khi nhớ ra.
• Tuy nhiên, nếu thời điểm nhớ ra đã gần với liều kế tiếp, bệnh nhân nên bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch trình dùng thuốc như bình thường.
• Tuyệt đối không được dùng gấp đôi liều để bù lại liều đã quên.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Ticlopidine (ticlopidin hydroclorid)

https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=77d619f8-05a3-408a-a6f8-1511694b6a24

https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=77d619f8-05a3-408a-a6f8-1511694b6a24

https://www.drugs.com/monograph/ticlopidine.html

https://www.drugs.com/monograph/ticlopidine.html

Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015

Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015

Ngày cập nhật: 26/7/2021