15 
Mitotane là thuốc ức chế chọn lọc chức năng vỏ thượng thận, được chỉ định cho bệnh nhân mắc ung thư biểu mô vỏ thượng thận tiến triển và hội chứng Cushing thứ phát. Mitotane hoạt động bằng cách ức chế chức năng tuyến thượng thận mà không gây phá hủy cấu trúc tế bào. Thuốc này cần được sử dụng dưới sự giám sát của bác sĩ chuyên khoa và có thể gây ra các tác dụng phụ như nồng độ men gan tăng, mất khả năng điều hòa vận động và suy vỏ thượng thận.
Tổng quan về Mitotane
Tên thuốc gốc (Hoạt chất)
- Mitotane
Loại thuốc
- Thuốc trị ung thư – ức chế chọn lọc chức năng vỏ thượng thận
Dạng thuốc và hàm lượng
- Viên nén Mitotane 500mg
Chỉ định Mitotane
- Mitotane được chỉ định cho các bệnh nhân mắc ung thư biểu mô vỏ thượng thận ở giai đoạn tiến triển (khi không thể phẫu thuật cắt bỏ, đã di căn hoặc tái phát).
- Thuốc cũng dùng để kiểm soát hội chứng Cushing phát sinh thứ phát do rối loạn chức năng của tuyến yên.
- Ngoài ra, Mitotane còn được sử dụng trong điều trị hội chứng Cushing (có thể dùng đơn độc hoặc kết hợp với Metyrapone hay Aminoglutethimide) khi hội chứng này là thứ phát do khối u sản xuất corticotropin tại vị trí lạc chỗ, đặc biệt trong trường hợp phẫu thuật không khả thi.
Dược lực học
- Mitotane hoạt động như một chất gây độc tế bào chuyên biệt cho tuyến thượng thận, có khả năng ức chế chức năng tuyến mà không gây phá hủy cấu trúc tế bào.
- Cơ chế hoạt động cụ thể của thuốc vẫn chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn.
- Tuy nhiên, các bằng chứng hiện có chỉ ra rằng mitotane điều hòa quá trình chuyển hóa steroid ở ngoại vi và đồng thời ức chế trực tiếp vỏ thượng thận.
- Ở người, việc dùng mitotane làm thay đổi chuyển hóa cortisol bên ngoài tuyến thượng thận, dẫn đến sự suy giảm nồng độ 17-hydroxy corticosteroid đo được, trong khi nồng độ corticosteroid trong huyết tương không bị hạ xuống.
- Dường như mitotane cũng góp phần thúc đẩy quá trình hình thành cholesterol 6-beta-hydroxy.
Dược động học
Hấp thu
- Khoảng 40% mitotane được hấp thu qua đường tiêu hóa, với nồng độ cao nhất trong huyết tương thường đạt được trong khoảng 3 đến 5 giờ sau khi uống.
- Tác dụng ức chế chức năng vỏ thượng thận thường biểu hiện trong vòng 2 đến 4 tuần kể từ khi khởi đầu liệu trình điều trị.
Phân bố
- Thuốc được phân bố rộng rãi khắp cơ thể, với mô mỡ đóng vai trò là kho dự trữ chính. Một lượng nhỏ các chất chuyển hóa cũng đã được tìm thấy trong dịch não tủy.
- Sự cân bằng trong phân bố giữa huyết tương và các mô thường được thiết lập sau 12 giờ.
Chuyển hóa
- Nồng độ thuốc trong cả huyết tương và các mô giảm dần một cách chậm chạp.
- Sau khi ngừng điều trị, mitotane và các chất chuyển hóa của nó vẫn có thể được phát hiện trong huyết tương lên đến 8 tháng và 18 tháng tương ứng.
- Thuốc trải qua quá trình chuyển hóa tại gan và các mô khác để tạo thành các dẫn xuất o,p′-dichlorodiphenyl-ethene và acetate.
- Thời gian bán thải của mitotane dao động từ 18 đến 159 ngày.
Thải trừ
- Mitotane được bài tiết dưới dạng chất chuyển hóa qua nước tiểu (khoảng 10%) và mật (từ 1% đến 17%).
Tương tác thuốc Mitotane
Tương tác thuốc
- Mitotane đẩy nhanh quá trình chuyển hóa của warfarin và các thuốc chống đông máu tương tự coumarin. Do đó, bệnh nhân cần được giám sát cẩn thận để điều chỉnh liều lượng thuốc chống đông khi cần thiết.
- Mitotane kích hoạt các enzym cytochrome P450; vì vậy, cần thận trọng khi kê đơn đồng thời các hoạt chất được chuyển hóa bởi hệ enzym này. Cụ thể, mitotane đặc biệt gây cảm ứng enzym cytochrome 3A4.
- Ở nồng độ cao, Mitotane có thể gây ra các tác dụng phụ lên hệ thần kinh trung ương; cần cân nhắc kỹ khi phối hợp với các thuốc có tác dụng ức chế hệ thần kinh trung ương.
- Mitotane làm tăng mức độ protein gắn kết hormone trong huyết tương (cần lưu ý điều này khi diễn giải kết quả xét nghiệm hormone) và có thể dẫn đến chứng nữ hóa tuyến vú.
- Việc tiêu thụ thực phẩm chứa nhiều chất béo có thể cải thiện sự hấp thu của mitotane.
Chống chỉ định thuốc Mitotane
Chống chỉ định
- Không được sử dụng đồng thời với spironolactone.
- Bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với hoạt chất Mitotane hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc.
- Chống chỉ định cho phụ nữ đang trong giai đoạn cho con bú.
Liều lượng & cách dùng Mitotane
Người lớn
Liều dùng hỗ trợ điều trị ung thư biểu mô vỏ thượng thận tiến triển
- Bắt đầu với liều 2 – 3g Mitotane hàng ngày, sau đó tăng dần (ví dụ, mỗi hai tuần một lần) cho đến khi nồng độ mitotane trong huyết tương đạt mức điều trị mong muốn là 14 – 20 mg/L.
- Để tạo sự thuận tiện cho bệnh nhân, tổng liều hàng ngày có thể được phân chia thành 2-3 lần uống.
- Trong trường hợp cần kiểm soát cấp tính các biểu hiện của hội chứng Cushing, có thể sử dụng liều khởi đầu cao hơn, từ 4 – 6 g mỗi ngày, và tăng liều nhanh hơn (ví dụ, hàng tuần).
- Thông thường, việc sử dụng liều khởi đầu vượt quá 6 g/ngày không được khuyến nghị.
- Việc điều chỉnh liều cần cá nhân hóa, dựa trên việc theo dõi nồng độ mitotane trong huyết tương và khả năng dung nạp của bệnh nhân, cho đến khi nồng độ huyết tương đạt khoảng điều trị 14 – 20 mg/L, nhằm tối ưu hóa hiệu quả và đảm bảo an toàn chấp nhận được.
- Mức nồng độ mục tiêu trong huyết tương thường được thiết lập trong khoảng thời gian từ 3 đến 5 tháng.
- Sau mỗi lần điều chỉnh liều và định kỳ (ví dụ, mỗi hai tuần), cần kiểm tra nồng độ thuốc trong huyết tương cho đến khi xác định được liều duy trì tối ưu. Đối với các liều khởi đầu cao, việc theo dõi cần thực hiện thường xuyên hơn (ví dụ, hàng tuần).
- Điều quan trọng cần ghi nhớ là việc điều chỉnh liều không mang lại sự thay đổi ngay lập tức về nồng độ mitotane trong huyết tương.
- Trong trường hợp xuất hiện các tác dụng phụ nghiêm trọng, ví dụ như nhiễm độc thần kinh, có thể tạm thời dừng phác đồ điều trị bằng Mitotane.
- Đối với các trường hợp nhiễm độc nhẹ, khuyến cáo giảm liều cho đến khi đạt được liều dung nạp tối đa. Sau khi tạm ngừng điều trị, cần theo dõi định kỳ nồng độ mitotane trong huyết tương (ví dụ, mỗi hai tháng một lần). Có thể tái khởi động điều trị khi nồng độ huyết tương ổn định trong khoảng 14 – 20 mg/L.
- Phác đồ điều trị nên được duy trì miễn là có bằng chứng về lợi ích lâm sàng. Nếu sau 3 tháng điều trị ở liều tối ưu mà không thấy lợi ích lâm sàng, cần xem xét ngừng điều trị vĩnh viễn.
Hội chứng Cushing thứ phát
- Liều khởi đầu được khuyến nghị là 3 – 6 g mỗi ngày, chia thành 3-4 lần uống.
- Liều duy trì dao động từ 500 mg x 2 lần/tuần đến 2 g mỗi ngày.
- Liều tối đa hàng ngày không được vượt quá 12 g.
Trẻ em
- Hiện tại, dữ liệu về kinh nghiệm điều trị ở đối tượng trẻ em còn khá hạn chế.
- Mặc dù hiệu quả của Mitotane ở trẻ em chưa được xác định rõ ràng, nhưng dường như tương đương với người lớn khi đã hiệu chỉnh theo diện tích bề mặt cơ thể.
- Đối với trẻ em và thanh thiếu niên, nên khởi đầu điều trị với liều 1,5 đến 3,5 g/m2/ngày, với mục tiêu đạt 4 g/m2/ngày. Cần theo dõi nồng độ thuốc trong huyết tương một cách đều đặn, đặc biệt cẩn trọng khi nồng độ đạt 10 mg/L, do có thể tăng nhanh sau đó. Việc giảm liều có thể được cân nhắc sau 2 hoặc 3 tháng, dựa trên nồng độ trong huyết tương hoặc khi xảy ra nhiễm độc nghiêm trọng.
Đối tượng khác
Suy gan, suy thận
- Không khuyến nghị sử dụng thuốc cho bệnh nhân suy gan hoặc suy thận nặng.
- Đối với các trường hợp suy gan hoặc thận ở mức độ nhẹ đến trung bình, cần hết sức thận trọng và theo dõi chặt chẽ chức năng gan. Việc theo dõi nồng độ thuốc trong huyết tương đặc biệt được khuyến cáo ở nhóm bệnh nhân này.
Người cao tuổi
- Đối với người cao tuổi, cần thận trọng và khuyến nghị theo dõi nồng độ thuốc trong huyết tương một cách đặc biệt và thường xuyên.
Cách dùng thuốc Mitotane
- Việc điều trị bằng Mitotane phải được kê đơn và giám sát bởi các bác sĩ chuyên khoa.
- Khuyến nghị dùng thuốc cùng với một lượng lớn nước và trong bữa ăn có chứa chất béo.
- Người thực hiện việc chuẩn bị hoặc cầm viên thuốc cần mang găng tay dùng một lần.
Tác dụng phụ của Mitotane
Rất thường gặp
- Nồng độ men gan tăng, cholesterol tăng cao, triglyceride máu tăng.
- Giảm số lượng bạch cầu, thời gian đông máu kéo dài.
- Mất khả năng điều hòa vận động, cảm giác chóng mặt, buồn ngủ, dị cảm, tình trạng lú lẫn, suy nhược cơ thể.
- Viêm niêm mạc, nôn, buồn nôn, tiêu chảy, cảm giác khó chịu ở vùng thượng vị.
- Phát ban trên da.
- Nhược cơ.
- Tình trạng suy vỏ thượng thận.
Thường gặp
- Thiếu máu, giảm số lượng tiểu cầu.
- Suy giảm chức năng nhận thức, bệnh lý đa dây thần kinh, rối loạn vận động, chóng mặt, đau đầu.
- Viêm gan do cơ chế tự miễn.
Tần suất không xác định
- Giảm nồng độ axit uric trong máu.
- Giảm androstenedione trong máu (ở nữ giới); giảm testosterone trong máu (ở nam giới); tăng globulin liên kết hormone sinh dục.
- Rối loạn khả năng giữ thăng bằng.
- Bệnh lý hoàng điểm, nhiễm độc võng mạc, nhìn đôi, đục thủy tinh thể, suy giảm thị lực, nhìn mờ.
- Tăng tiết nước bọt, mất cảm giác vị giác, rối loạn tiêu hóa.
- Viêm bàng quang kèm xuất huyết, tiểu ra máu, protein niệu.
- Suy giảm chức năng tuyến giáp.
- Nhiễm nấm cơ hội.
- Huyết áp có thể tăng hoặc giảm, hạ huyết áp khi thay đổi tư thế, đỏ bừng mặt.
- Sốt cao, đau nhức khắp cơ thể.
- Tổn thương gan.
Lưu ý khi dùng Mitotane
Lưu ý chung khi dùng Mitotane
- Nên tiến hành phẫu thuật cắt bỏ các khối u di căn lớn càng sớm càng tốt trước khi bắt đầu liệu pháp điều trị.
- Trong quá trình điều trị, nếu bệnh nhân xuất hiện dấu hiệu suy vỏ thượng thận, việc bổ sung liệu pháp hormone steroid có thể được chỉ định.
- Do Mitotane làm tăng mức độ protein gắn kết steroid trong huyết tương, cần thiết phải đo nồng độ cortisol tự do và corticotropin (ACTH) để điều chỉnh liều hormone thay thế một cách chính xác.
- Bệnh nhân cần thông báo ngay cho bác sĩ nếu gặp phải chấn thương hoặc nhiễm trùng.
- Việc ngưng sử dụng thuốc tạm thời là cần thiết sau các sự kiện như sốc, chấn thương nghiêm trọng, hoặc nhiễm trùng, do Mitotane có khả năng ức chế chức năng tuyến thượng thận.
- Cần xem xét sử dụng steroid từ bên ngoài, bởi vì tuyến thượng thận bị suy yếu có thể không đáp ứng ngay lập tức bằng cách sản xuất đủ hormone.
- Mitotane có thể dẫn đến tổn thương gan và gây ra viêm gan tự miễn.
- Việc theo dõi định kỳ các chỉ số chức năng gan là bắt buộc, đặc biệt trong giai đoạn đầu điều trị hoặc khi điều chỉnh tăng liều.
- Do khả năng tích lũy trong mô mỡ, Mitotane có thời gian bán hủy dài và tiềm ẩn nguy cơ tích tụ trong cơ thể.
- Vì vậy, việc kiểm tra nồng độ mitotane trong huyết tương (chẳng hạn mỗi 1-2 tháng) vẫn cần được duy trì ngay cả sau khi đã ngừng điều trị.
- Đặc biệt, khuyến cáo theo dõi chặt chẽ và thận trọng nồng độ mitotane trong máu đối với bệnh nhân béo phì.
- Sử dụng thuốc liên tục trong thời gian dài có thể gây suy giảm chức năng và tổn thương não, tuy nhiên các tác động này có thể hồi phục được.
- Cần thực hiện kiểm tra và đánh giá thường xuyên về hành vi cũng như chức năng thần kinh của bệnh nhân, nhất là khi nồng độ thuốc trong máu vượt quá ngưỡng 20 mg/L.
- Cần giám sát định kỳ số lượng hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu trong suốt quá trình điều trị.
- Mitotane có khả năng làm tăng thời gian chảy máu; cần lưu ý yếu tố này khi xem xét phẫu thuật.
- Các nang buồng trứng kích thước lớn thường được ghi nhận ở phụ nữ tiền mãn kinh.
- Đã có báo cáo về một số trường hợp riêng lẻ xuất hiện nang trứng phức tạp, bao gồm xoắn phần phụ và vỡ nang kèm xuất huyết.
- Tình trạng này có thể được cải thiện sau khi ngưng dùng thuốc.
- Phụ nữ cần tìm kiếm sự chăm sóc y tế nếu xuất hiện các triệu chứng phụ khoa như xuất huyết hoặc đau ở vùng chậu.
- Trẻ em và thanh thiếu niên có thể trải qua tình trạng chậm phát triển thần kinh-tâm thần trong quá trình điều trị bằng thuốc.
- Trong trường hợp này, việc đánh giá chức năng tuyến giáp là cần thiết để xác định liệu có suy giáp do mitotane gây ra hay không.
Lưu ý với phụ nữ có thai
- Cần đánh giá kỹ lưỡng giữa lợi ích điều trị và các nguy cơ tiềm ẩn.
- Phụ nữ trong độ tuổi có khả năng sinh con phải sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong suốt thời gian điều trị và tiếp tục sau khi ngưng thuốc, nếu nồng độ thuốc vẫn còn detectable trong huyết tương.
Lưu ý với phụ nữ cho con bú
- Không nên cho con bú trong thời gian điều trị bằng Mitotane, cũng như sau khi ngừng thuốc nếu Mitotane vẫn còn hiện diện và có thể phát hiện được trong huyết tương.
Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc
- Do thuốc có thể gây ra các tác dụng như chóng mặt và buồn ngủ, bệnh nhân được khuyến cáo không nên lái xe hoặc vận hành máy móc.
Quá liều và cách xử lý
Quá liều Mitotane và xử trí
Quá liều và độc tính
- Thuốc có khả năng gây ức chế hệ thần kinh trung ương, đặc biệt nếu nồng độ trong huyết tương vượt quá 20 mg/L.
Cách xử lý khi quá liều Mitotane
- Hiện tại không có thuốc giải độc đặc hiệu nào.
- Bệnh nhân cần được theo dõi sát sao; cần lưu ý rằng các triệu chứng ức chế thần kinh có thể phục hồi, nhưng do thuốc có thời gian bán thải dài và tính chất ưa mỡ, có thể mất vài tuần để bệnh nhân hồi phục hoàn toàn.
- Đối với những bệnh nhân có nguy cơ quá liều, việc tăng cường tần suất theo dõi nồng độ thuốc trong huyết tương là khuyến nghị.
Quên liều và xử trí
- Nếu bệnh nhân quên một liều thuốc, hãy uống ngay khi nhớ ra.
- Tuy nhiên, nếu thời điểm nhớ ra đã gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và tiếp tục uống liều kế tiếp theo đúng lịch trình đã định.
- Tuyệt đối không được uống gấp đôi liều Mitotane đã quy định để bù cho liều đã quên.
Nguồn tham khảo
Tên thuốc: Mitotane
3) Medlineplus: https://medlineplus.gov/druginfo/meds/a608050.html
2) Drug.com: https://www.drugs.com/monograph/mitotane.html
1) EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/80
Ngày cập nhật: 28/06/2021
Bài viết này có hữu ích không?
Có0Không0