Levosimendan: Cách dùng và công dụng điều trị suy tim sung huyết

Levosimendan là một loại thuốc kích thích tim khác, được chỉ định để điều trị suy tim mạn tính nặng không đáp ứng với các phương pháp điều trị thông thường. Thuốc hoạt động bằng cách tăng cường độ nhạy cảm của các protein co bóp với canxi, giúp tăng cường sức co bóp của tim mà không ảnh hưởng đến quá trình giãn nở của tâm thất.

Tổng quan về Levosimendan

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Levosimendan

Loại thuốc

• Thuốc kích thích tim khác

Dạng thuốc và hàm lượng

• Dung dịch cô đặc pha dịch truyền: 2,5 mg/ml.

Chỉ định Levosimendan

• Levosimendan được chỉ định để điều trị trong thời gian ngắn cho tình trạng suy tim mạn tính nặng bị mất bù cấp (CHF), đặc biệt khi các liệu pháp điều trị thông thường không mang lại hiệu quả cải thiện đầy đủ.
• Thuốc được chỉ định sử dụng cho bệnh nhân là người trưởng thành.

Dược lực học

Dược lực học

• Levosimendan hoạt động bằng cách tăng cường độ nhạy cảm của các protein co bóp với canxi thông qua việc gắn kết phụ thuộc canxi vào troponin C trong tim. Điều này giúp tăng cường sức co bóp của tim mà không làm ảnh hưởng đến quá trình giãn nở của tâm thất.
• Ngoài ra, thuốc còn kích hoạt các kênh kali nhạy cảm với ATP trên cơ trơn mạch máu, dẫn đến sự giãn mạch ở hệ thống động mạch (đặc biệt là động mạch vành) và tĩnh mạch. Mặc dù levosimendan được xác định là một chất ức chế chọn lọc phosphodiesterase III *in vitro*, vai trò của đặc tính này ở nồng độ điều trị vẫn chưa được làm rõ.
• Ở những bệnh nhân suy tim, các tác dụng tích cực về tăng co bóp và giãn mạch của levosimendan giúp cải thiện lực co bóp, đồng thời giảm tiền tải và hậu tải mà không gây ảnh hưởng xấu đến chức năng tâm trương. Levosimendan cũng được dùng để điều trị chứng giật cơ tim ở những bệnh nhân đã trải qua can thiệp mạch vành qua da (PTCA) hoặc liệu pháp tiêu sợi huyết.
• Khi so sánh với giả dược, levosimendan đã chứng minh khả năng tăng cung lượng tim, thể tích nhát bóp, phân suất tống máu và nhịp tim. Đồng thời, thuốc cũng giúp hạ huyết áp tâm thu, huyết áp tâm trương, áp lực mao mạch phổi bít, áp lực tâm nhĩ phải và sức cản mạch máu ngoại vi.
• Việc truyền levosimendan có tác dụng gia tăng lưu lượng máu mạch vành ở các bệnh nhân đang hồi phục sau các thủ thuật can thiệp mạch vành, đồng thời cải thiện tưới máu cơ tim ở những người bị suy tim. Những hiệu quả này đạt được mà không làm tăng đáng kể mức tiêu thụ oxy của cơ tim.
• Điều trị bằng cách truyền levosimendan giúp giảm đáng kể nồng độ endothelin-1 trong hệ tuần hoàn của bệnh nhân suy tim sung huyết. Ngoài ra, thuốc không gây tăng nồng độ catecholamine trong huyết tương khi được truyền với tốc độ khuyến cáo.

Dược động học

Phân bố

• Nồng độ đỉnh của hoạt chất gốc trong máu đạt được xấp xỉ 1 giờ sau khi tiêm tĩnh mạch.
• Trạng thái ổn định nồng độ thuốc trong huyết tương thường đạt được trong vòng 5 giờ khi truyền với liều không đổi.
• Thể tích phân bố (Vd) của levosimendan là khoảng 0,3 L/kg, có sự tăng trưởng tuyến tính theo trọng lượng cơ thể.
• Nồng độ thuốc trong máu toàn phần, hồng cầu và nước bọt lần lượt tương ứng với 60%, 10% và 20% so với nồng độ trong huyết tương.
• Levosimendan liên kết mạnh với protein huyết tương, chiếm 97-98%, chủ yếu là với albumin.
• Đối với các chất chuyển hóa có hoạt tính, OR-1855 và OR-1896, tỷ lệ liên kết với protein huyết tương ở bệnh nhân lần lượt là 34% và 42%.
• Ở bệnh nhân suy tim, dược động học của levosimendan cho thấy tính tuyến tính trong khoảng liều từ 0,05 đến 0,2 µg/kg/phút trong 24 giờ.

Chuyển hóa

• Levosimendan được chuyển hóa hoàn toàn, chỉ một lượng không đáng kể thuốc mẹ được bài tiết qua nước tiểu và phân.
• Quá trình chuyển hóa chính của levosimendan là liên hợp với các chất liên hợp cysteinylglycine và cysteine theo chu kỳ, hoặc thông qua N-acetyl hóa không hoạt động.
• Khoảng 5% liều levosimendan được chuyển hóa tại ruột bằng cách khử thành chất chuyển hóa có hoạt tính là aminophenylpyridazinone (OR-1855); sau khi tái hấp thu, chất này được N-acetyltransferase chuyển hóa thành OR-1896.
• Tốc độ acetyl hóa có tính di truyền.
• Ở những người có tốc độ acetyl hóa nhanh, nồng độ chất chuyển hóa OR-1896 cao hơn một chút so với những người có tốc độ acetyl hóa chậm.
• Tuy nhiên, sự khác biệt này không gây ra ảnh hưởng huyết động học đáng kể trên lâm sàng khi dùng thuốc ở liều khuyến cáo.

Thải trừ

• Độ thanh thải của levosimendan là khoảng 3,0 ml/phút/kg, và thời gian bán thải của thuốc là khoảng 1 giờ.
• 54% liều levosimendan được bài tiết qua nước tiểu và 44% qua phân, chủ yếu dưới dạng các chất liên hợp không hoạt động.
• Hơn 95% tổng liều dùng được đào thải khỏi cơ thể trong vòng một tuần.
• Một lượng rất nhỏ (<0,05% liều dùng) levosimendan dưới dạng không đổi được bài tiết qua nước tiểu.
• Các chất chuyển hóa thứ cấp OR-1855 và OR-1896 (chiếm khoảng 5% liều levosimendan) được tạo thành và loại bỏ chậm khỏi tuần hoàn.
• Nồng độ đỉnh trong huyết tương của các chất chuyển hóa có hoạt tính này, OR-1855 và OR-1896, đạt được khoảng 2 ngày sau khi ngừng truyền levosimendan.
• Thời gian bán thải của các chất chuyển hóa này dao động từ khoảng 75 đến 80 giờ.

Tương tác thuốc Levosimendan

Tương tác với các thuốc khác

• Levosimendan có thể được dùng đồng thời qua đường truyền tĩnh mạch cùng với các thuốc sau: Furosemide 1 mg/ml và 10 mg/ml; Digoxin 0,25 mg/ml; Glyceryl trinitrate 0,1 mg/ml; Dopamine 2 mg/ml; Dobutamine 5 mg/ml; Milrinone 0,4 mg/ml.
• Không ghi nhận các tương tác dược động học có ý nghĩa lâm sàng giữa Levosimendan với captopril, thuốc chẹn ß, felodipine, digoxin, warfarin, isosorbide mononitrate, carvedilol, alcohol (ethanol) hoặc itraconazole.

Chống chỉ định thuốc Levosimendan

Chống chỉ định

Levosimendan không được chỉ định trong các trường hợp sau:

• Quá mẫn với hoạt chất hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc.
• Tình trạng hạ huyết áp nghiêm trọng và nhịp tim nhanh.
• Bệnh nhân có tiền sử xoắn đỉnh.
• Người bệnh đang sử dụng các phương pháp can thiệp cơ học nhằm cải thiện sự đổ đầy hoặc tống máu của tâm thất, hoặc cả hai.
• Bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin dưới 30 ml/phút).
• Bệnh nhân suy gan nặng.

Liều lượng & cách dùng Levosimendan

Liều lượng & cách dùng

Người lớn

• Liều dùng và thời gian điều trị cần được điều chỉnh linh hoạt, dựa trên tình trạng lâm sàng và phản ứng của từng người bệnh.
• Khởi đầu bằng liều tải 6 đến 12 µg/kg, truyền trong 10 phút, tiếp theo là truyền tĩnh mạch liên tục với tốc độ 0,1 µg/kg/phút.
• Đối với những bệnh nhân đang sử dụng thuốc giãn mạch, thuốc co bóp, hoặc cả hai qua đường tĩnh mạch khi bắt đầu truyền, liều tải khởi đầu thấp nhất là 6 µg/kg được khuyến nghị.
• Trong trường hợp có phản ứng quá mức (như hạ huyết áp, nhịp tim nhanh), tốc độ truyền có thể được điều chỉnh giảm xuống 0,05 µg/kg/phút hoặc ngưng truyền hoàn toàn.
• Nếu bệnh nhân dung nạp tốt liều khởi đầu và cần hiệu quả huyết động mạnh hơn, tốc độ truyền có thể được tăng lên 0,2 µg/kg/phút.
• Bệnh nhân suy tim nặng mất bù cấp tính nên được truyền thuốc trong 24 giờ theo khuyến nghị.
• Hiệu quả huyết động của thuốc kéo dài ít nhất 24 giờ và có thể duy trì đến 9 ngày sau khi kết thúc đợt truyền 24 giờ.
• Theo dõi điều trị: Cần theo dõi EGC, huyết áp, và nhịp tim trong suốt quá trình điều trị, đồng thời đo lượng nước tiểu. Khuyến nghị tiếp tục theo dõi các chỉ số này ít nhất 3 ngày sau khi ngừng truyền hoặc cho đến khi tình trạng lâm sàng của bệnh nhân ổn định. Đối với người lớn có suy thận nhẹ đến trung bình hoặc suy gan nhẹ đến trung bình, thời gian theo dõi được khuyến cáo là ít nhất 5 ngày.

Trẻ em

• Mặc dù levosimendan chưa có chỉ định chính thức cho bệnh nhân dưới 18 tuổi, thuốc đã được nghiên cứu và dùng trong các tình huống cấp cứu tại các đơn vị hồi sức tích cực nhi (PICU) và trong phẫu thuật.

Đối tượng khác

Người cao tuổi

• Bệnh nhân lớn tuổi không yêu cầu điều chỉnh liều.

Bệnh nhân suy thận

• Cần thận trọng khi dùng thuốc cho người bệnh có suy thận mức độ nhẹ đến trung bình.

Bệnh nhân suy gan

• Nên thận trọng khi chỉ định cho bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình, dù không cần điều chỉnh liều ở nhóm đối tượng này.

Tác dụng phụ của Levosimendan

Tác dụng phụ

Thường gặp

• Nhịp nhanh ở tâm thất, huyết áp thấp, nồng độ kali máu giảm, rung nhĩ, tình trạng suy tim, thiếu máu cục bộ tại cơ tim, ngoại tâm thu, hemoglobin giảm.
• Khó ngủ, đau đầu, cảm giác chóng mặt, buồn nôn, nôn, táo bón, tiêu chảy.

Lưu ý khi dùng Levosimendan

Lưu ý chung

• Cần thận trọng khi sử dụng cho bệnh nhân có chỉ số huyết áp tâm thu hoặc tâm trương ban đầu thấp, cũng như những người dễ bị hạ huyết áp, do levosimendan có khả năng gây giảm cả hai chỉ số này.
• Liều lượng và thời gian điều trị cần được bác sĩ điều chỉnh linh hoạt dựa trên tình trạng lâm sàng và phản ứng của từng bệnh nhân.
• Việc điều chỉnh mọi tình trạng giảm thể tích tuần hoàn nghiêm trọng là bắt buộc trước khi bắt đầu truyền levosimendan.
• Trong trường hợp có sự thay đổi đáng kể về huyết áp hoặc nhịp tim, cần xem xét giảm tốc độ truyền hoặc ngừng truyền thuốc.
• Bệnh nhân suy thận từ nhẹ đến trung bình cần được sử dụng levosimendan một cách thận trọng.
• Đối với bệnh nhân suy gan mức độ nhẹ đến trung bình, việc dùng levosimendan yêu cầu sự thận trọng.
• Mọi trường hợp hạ kali máu cần được điều chỉnh trước khi dùng levosimendan, đồng thời phải theo dõi nồng độ kali huyết thanh trong suốt quá trình điều trị, vì thuốc có thể làm giảm nồng độ kali.
• Cần hết sức thận trọng khi dùng thuốc cho bệnh nhân thiếu máu cục bộ tim mạch và thiếu máu đồng thời, bởi levosimendan có khả năng làm giảm nồng độ hemoglobin và hematocrit.
• Là một thuốc tiêm truyền, levosimendan cần được sử dụng cẩn trọng ở bệnh nhân bị nhịp tim nhanh, rung nhĩ kèm theo đáp ứng thất nhanh, hoặc các loại loạn nhịp tim nguy hiểm đến tính mạng.
• Việc sử dụng levosimendan đòi hỏi sự thận trọng và theo dõi điện tâm đồ sát sao ở những bệnh nhân đang có thiếu máu cục bộ mạch vành, có khoảng QTc kéo dài không rõ nguyên nhân, hoặc đang dùng kèm các thuốc khác cũng gây kéo dài khoảng QTc.
• Thuốc này tiềm ẩn nguy cơ cao đối với người nghiện rượu, bệnh nhân suy gan hoặc những người mắc bệnh động kinh.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Phụ nữ mang thai không nên sử dụng levosimendan, trừ khi lợi ích điều trị cho người mẹ được đánh giá là lớn hơn đáng kể so với những rủi ro tiềm ẩn đối với thai nhi.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Để tránh các tác dụng phụ tiềm tàng trên hệ tim mạch của trẻ sơ sinh, phụ nữ đang điều trị bằng levosimendan không nên cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Chưa có thông tin áp dụng.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều và độc tính

• Việc dùng levosimendan vượt quá liều khuyến cáo có thể gây ra tình trạng hạ huyết áp và nhịp tim nhanh.
• Khi levosimendan được sử dụng quá mức, nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính trong huyết tương sẽ tăng lên, điều này có thể dẫn đến các ảnh hưởng lên nhịp tim trở nên rõ rệt hơn và kéo dài hơn.

Xử trí khi quá liều

• Trong trường hợp bệnh nhân dùng quá liều levosimendan, cần thực hiện theo dõi điện tâm đồ liên tục, lặp lại các xét nghiệm về chất điện giải trong huyết thanh và giám sát huyết động học; thời gian theo dõi cần được kéo dài.

Quên liều và xử trí

• Vì thuốc này được dùng trong môi trường bệnh viện, nơi được trang bị đầy đủ thiết bị giám sát và có nhân viên y tế túc trực, nên tình trạng quên liều hiếm khi xảy ra.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Levosimendan

Medscape: https://www.medscape.com/viewarticle/406544_6, https://www.medscape.com/viewarticle/406544_7 (đọc tham khảo về liều dùng)

Medscape: https://www.medscape.com/viewarticle/406544_6, https://www.medscape.com/viewarticle/406544_7 (đọc tham khảo về liều dùng)

Ncbi: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3868185/

Ncbi: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3868185/

Base-donnee: https://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/affichageDoc.php?specid=60045217&typedoc=R

Base-donnee: https://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/affichageDoc.php?specid=60045217&typedoc=R

Ngày cập nhật: 1/7/2021