Ipilimumab: Công dụng, liều dùng và lưu ý khi sử dụng

Ipilimumab là thuốc chống ung thư, kháng thể đơn dòng, được chỉ định để điều trị u ác tính tiến triển, ung thư biểu mô tế bào thận, u trung biểu mô màng phổi ác tính và ung thư phổi không tế bào nhỏ. Ipilimumab hoạt động bằng cách gắn kết với CTLA-4, ngăn chặn tín hiệu ức chế tế bào T, từ đó tăng cường phản ứng miễn dịch chống lại tế bào khối u.

Tổng quan về Ipilimumab

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Ipilimumab

Loại thuốc

• Thuốc chống ung thư, kháng thể đơn dòng

Dạng thuốc và hàm lượng

• Dung dịch tiêm truyền 5 mg/ml

Chỉ định Ipilimumab

• Ipilimumab được chỉ định để điều trị u ác tính tiến triển (không thể phẫu thuật cắt bỏ hoặc đã di căn) ở bệnh nhân trưởng thành và trẻ vị thành niên từ 12 tuổi trở lên.
• Thuốc cũng được dùng cho ung thư biểu mô tế bào thận tiến triển có nguy cơ trung bình hoặc kém.
• Đây là lựa chọn điều trị ban đầu cho người lớn mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn, đặc biệt khi khối u không mang đột biến EGFR nhạy cảm hoặc chuyển vị ALK.
• Ngoài ra, thuốc còn là phương pháp điều trị khởi đầu cho bệnh nhân người lớn bị u trung biểu mô màng phổi ác tính không thể phẫu thuật cắt bỏ.

Dược lực học

• Ipilimumab là một kháng thể IgG1 có nguồn gốc từ người, hoạt động bằng cách gắn kết với CTLA-4 và ngăn chặn một trong các con đường tín hiệu ức chế tế bào T.
• Do được dùng mỗi 3 đến 4 tuần, thuốc có thời gian tác dụng kéo dài.
• Bệnh nhân cần được thông báo về các rủi ro tiềm ẩn như tác dụng phụ qua trung gian miễn dịch, các phản ứng tại vị trí tiêm truyền và độc tính đối với phôi thai.
• CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen-4) đóng vai trò điều hòa quan trọng đối với chức năng của tế bào T.
• Với vai trò là chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch CTLA-4, Ipilimumab ngăn chặn các tín hiệu ức chế tế bào T phát sinh từ con đường CTLA-4.
• Điều này dẫn đến sự gia tăng số lượng tế bào T-effector có khả năng phản ứng, kích hoạt một cuộc tấn công miễn dịch trực tiếp của tế bào T chống lại các tế bào khối u.
• Việc phong tỏa CTLA-4 còn có thể làm suy giảm chức năng của các tế bào T điều hòa, qua đó góp phần tăng cường phản ứng miễn dịch chống lại khối u.
• Ipilimumab có khả năng loại bỏ chọn lọc các tế bào T điều hòa tại vị trí khối u, làm tăng tỷ lệ tế bào T-effector so với tế bào T điều hòa trong các mô nội tạng, từ đó thúc đẩy quá trình chết của tế bào khối u.

Dược động học

Hấp thu

• Nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) của ipilimumab đạt 65,8 µg/mL ở trẻ em 2-6 tuổi.
• Giá trị Cmax là 70,1 µg/mL đối với trẻ từ 6 đến dưới 12 tuổi.
• Ở bệnh nhân từ 12 tuổi trở lên, Cmax được ghi nhận là 73,3 µg/mL.

Phân bố

• Thể tích phân bố của ipilimumab khi đạt trạng thái ổn định là 7,21 L.

Chuyển hóa

• Ipilimumab không được chuyển hóa thông qua hệ thống enzym cytochrom P450.
• Do bản chất là một protein, thuốc được dự đoán sẽ bị phân hủy thành các chuỗi peptide nhỏ và axit amin bởi các enzym phân giải protein của cơ thể.

Thải trừ

• Thời gian bán thải của ipilimumab là 14,7 ngày.
• Độ thanh thải của ipilimumab là 15,3 mL/giờ.
• Độ thanh thải toàn thân của thuốc tỷ lệ thuận với trọng lượng cơ thể.

Tương tác thuốc Ipilimumab

• Cần tránh sử dụng corticosteroid toàn thân ngay từ đầu, trước khi bắt đầu điều trị bằng ipilimumab, do có khả năng ảnh hưởng đến hoạt động dược lực học và hiệu quả điều trị của thuốc.
• Các thuốc chống đông máu đã được biết là làm tăng nguy cơ chảy máu đường tiêu hóa.
• Vì xuất huyết đường tiêu hóa là một tác dụng phụ của ipilimumab, những bệnh nhân cần dùng đồng thời thuốc chống đông máu phải được theo dõi cẩn thận.

Chống chỉ định thuốc Ipilimumab

• Chống chỉ định cho bệnh nhân quá mẫn cảm với hoạt chất hoặc bất kỳ tá dược nào có trong công thức thuốc.

Liều lượng & cách dùng Ipilimumab

Người lớn

U ác tính

• Đối với liệu pháp đơn trị liệu: Bệnh nhân nhận 3 mg/kg tiêm tĩnh mạch trong khoảng 90 phút mỗi 3 tuần, với tổng cộng 4 liều.
• Đối với liệu pháp kết hợp với nivolumab: Liều khởi đầu bao gồm 3 mg/kg ipilimumab phối hợp với 1 mg/kg nivolumab, tiêm tĩnh mạch 03 tuần một lần cho tổng cộng 4 liều đầu tiên. Sau giai đoạn này, bệnh nhân chuyển sang giai đoạn thứ hai với đơn trị liệu nivolumab, tiêm tĩnh mạch 240 mg mỗi 2 tuần trong 30 phút hoặc 480 mg mỗi 4 tuần trong 60 phút.

Ung thư biểu mô tế bào thận

• Liều khuyến cáo là 1 mg/kg ipilimumab kết hợp với 3 mg/kg nivolumab, tiêm tĩnh mạch 3 tuần một lần trong 4 liều đầu tiên. Tiếp theo đó là giai đoạn thứ hai, trong đó nivolumab được dùng đơn trị liệu tiêm tĩnh mạch 240 mg mỗi 2 tuần trong 30 phút hoặc 480 mg mỗi 4 tuần trong 60 phút.

U trung biểu mô màng phổi ác tính

• Liều được khuyến nghị là 1 mg/kg ipilimumab tiêm tĩnh mạch trong 30 phút mỗi 6 tuần, phối hợp với 360 mg nivolumab tiêm tĩnh mạch trong 30 phút mỗi 3 tuần. Việc điều trị được duy trì cho đến 24 tháng đối với những bệnh nhân không có dấu hiệu tiến triển của bệnh.

Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ

• Liều khuyến cáo là 1 mg/kg ipilimumab tiêm tĩnh mạch trong 30 phút mỗi 6 tuần kết hợp với 360 mg nivolumab tiêm tĩnh mạch trong 30 phút mỗi 3 tuần, đồng thời thực hiện hóa trị liệu 3 tuần một lần. Sau khi hoàn tất 2 chu kỳ hóa trị, bệnh nhân tiếp tục điều trị bằng ipilimumab 1 mg/kg mỗi 6 tuần kết hợp với 360 mg nivolumab tiêm tĩnh mạch 3 tuần một lần.

Trẻ em

• Thuốc không được sử dụng cho trẻ em dưới 12 tuổi.

Đối tượng khác

• Không cần điều chỉnh liều cho người cao tuổi hoặc bệnh nhân suy thận ở mức độ nhẹ hoặc trung bình.

Tác dụng phụ của Ipilimumab

Thường gặp

• Bệnh nhân có thể trải qua cảm giác đau, thiếu máu, mất nước và hạ kali huyết.
• Các rối loạn nội tiết bao gồm suy tuyến yên và suy giáp.
• Sự thèm ăn của người bệnh có thể bị giảm sút.
• Các triệu chứng thần kinh và hô hấp bao gồm chóng mặt, nhức đầu, trạng thái hôn mê, khó thở và ho.
• Rối loạn thị giác như mờ mắt và đau ở mắt.
• Huyết áp có thể giảm.
• Các vấn đề tiêu hóa thường gặp là tiêu chảy, nôn mửa, buồn nôn, xuất huyết tiêu hóa, viêm đại tràng, táo bón, trào ngược dạ dày, đau bụng, viêm niêm mạc và chức năng gan bất thường.
• Các biểu hiện trên da gồm phát ban, ngứa, viêm da, ban đỏ, bạch biến, mày đay, chàm, rụng tóc, đổ mồ hôi vào ban đêm và da khô.
• Đau khớp và đau cơ xương cũng được ghi nhận.
• Các triệu chứng toàn thân bao gồm mệt mỏi, phản ứng tại vị trí tiêm và sốt.

Ít gặp

• Các tình trạng nhiễm trùng như nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng đường tiết niệu và nhiễm trùng đường hô hấp.
• Rối loạn về tế bào máu như giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu và tăng bạch cầu ái toan.
• Phản ứng mẫn cảm.
• Rối loạn nội tiết bao gồm suy thượng thận, suy vỏ thượng thận thứ phát và cường giáp.
• Ảnh hưởng đến tâm lý như trầm cảm và giảm ham muốn tình dục.
• Các bất thường về điện giải như hạ natri huyết, nhiễm kiềm, giảm phosphat huyết, hội chứng ly giải khối u và hạ canxi huyết.
• Các rối loạn thần kinh bao gồm hội chứng Guillain-Barré, viêm màng não, bệnh thần kinh trung ương tự miễn, ngất, bệnh thần kinh sọ, phù não, bệnh thần kinh ngoại biên, mất điều hòa, run, giật cơ và rối loạn nhịp tim.
• Các vấn đề về mắt như viêm màng bồ đào, xuất huyết dịch kính, viêm mống mắt, phù nề quanh mắt, viêm bờ mi, giảm thị lực, cảm giác có dị vật trong mắt và viêm kết mạc.
• Rối loạn nhịp tim và rung tâm nhĩ.
• Các rối loạn mạch máu như viêm mạch, thiếu máu cục bộ ngoại vi và hạ huyết áp tư thế đứng.
• Các vấn đề hô hấp bao gồm suy hô hấp, thâm nhiễm phổi, phù phổi, viêm phổi và viêm mũi dị ứng.

Hiếm gặp

• Phản ứng phản vệ.
• Các dạng viêm tuyến giáp tự miễn và viêm tuyến giáp.
• Nhược cơ.
• Các bệnh lý về mắt như hội chứng Vogt-Koyanagi-Harada và bong võng mạc huyết thanh.
• Viêm động mạch thái dương.

Không xác định tần suất

• Tăng bạch cầu thực bào.

Lưu ý khi dùng Ipilimumab

Lưu ý chung

• Khi ipilimumab được dùng kết hợp với nivolumab, các tác dụng phụ trên tim và phổi, bao gồm cả thuyên tắc phổi, có thể xuất hiện. Bệnh nhân cần được theo dõi liên tục trong ít nhất 5 tháng sau liều cuối cùng, bởi vì các phản ứng có hại từ liệu pháp kết hợp này có thể xảy ra bất cứ lúc nào trong quá trình điều trị hoặc sau khi ngừng thuốc.
• Các phản ứng ngoại ý nghiêm trọng qua trung gian miễn dịch thường gặp nhất là viêm ruột, viêm gan, viêm da (bao gồm hoại tử biểu bì nhiễm độc), bệnh thần kinh và bệnh nội tiết. Những phản ứng này thường xuất hiện trong quá trình điều trị nhưng cũng có thể biểu hiện vài tuần hoặc vài tháng sau khi ngưng thuốc.
• Cần theo dõi bệnh nhân về các dấu hiệu của viêm ruột (ví dụ: tiêu chảy, đau bụng, chất nhầy hoặc máu trong phân) và thủng ruột (ví dụ: dấu hiệu phúc mạc, hồi tràng). Ipilimumab phải được ngưng vĩnh viễn ở những bệnh nhân mắc viêm ruột nặng (độ 3 – 5). Đối với viêm ruột trung bình, cần tạm thời ngừng sử dụng ipilimumab và bắt đầu điều trị bằng thuốc chống tiêu chảy.
• Đã có báo cáo về nhiễm độc gan nặng, đe dọa tính mạng và đôi khi gây tử vong (ví dụ: viêm gan qua trung gian miễn dịch). Tần suất và mức độ nghiêm trọng của viêm gan có liên quan đến liều lượng.
• Tình trạng viêm da qua trung gian miễn dịch nghiêm trọng, đe dọa tính mạng và đôi khi gây tử vong (ví dụ: hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc) đã được ghi nhận. Thời gian khởi phát trung bình là 3,1 tuần (có thể lên đến 17,3 tuần) sau khi bắt đầu dùng ipilimumab.
• Các tác dụng thần kinh qua trung gian miễn dịch nghiêm trọng, đôi khi gây tử vong (ví dụ: hội chứng Guillain-Barré, bệnh nhược cơ, bệnh thần kinh vận động ngoại vi) cũng đã được báo cáo.
• Bệnh nội tiết qua trung gian miễn dịch nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng (ví dụ: suy tuyến yên kèm theo suy thượng thận, thiểu năng sinh dục hoặc suy giáp) đã được ghi nhận. Thời gian khởi phát trung bình là 11 tuần (có thể lên đến 19,3 tuần) sau khi bắt đầu điều trị.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Hiện không có dữ liệu về việc sử dụng ipilimumab ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu sinh sản trên động vật đã chỉ ra độc tính đối với sinh sản. Do đó, ipilimumab không được khuyến cáo dùng trong thai kỳ trừ khi lợi ích lâm sàng dự kiến vượt trội đáng kể so với nguy cơ tiềm ẩn.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Chưa có thông tin về việc ipilimumab có được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Cần đưa ra quyết định hoặc ngừng cho con bú hoặc ngừng sử dụng thuốc.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Do các phản ứng phụ có thể xảy ra như mệt mỏi, bệnh nhân cần thận trọng khi thực hiện các hoạt động đòi hỏi sự tập trung như lái xe hoặc vận hành máy móc.

Quá liều và cách xử lý

Xử lý quá liều Ipilimumab và quên liều

Quá liều và độc tính

• Hiện tại, liều lượng tối đa mà cơ thể có thể dung nạp của ipilimumab vẫn chưa được xác định rõ ràng.
• Trong quá trình thực hiện các nghiên cứu lâm sàng, bệnh nhân đã được sử dụng liều lên đến 20 mg/kg mà không ghi nhận bất kỳ tác dụng độc hại đáng kể nào.

Cách xử lý khi quá liều

• Khi xảy ra tình trạng quá liều, bệnh nhân cần được giám sát chặt chẽ để phát hiện các dấu hiệu hoặc triệu chứng của phản ứng bất lợi, sau đó cần tiến hành các biện pháp điều trị triệu chứng thích hợp.

Quên liều và xử trí

• Nếu bệnh nhân quên dùng một liều thuốc, hãy bổ sung liều đó ngay khi nhớ ra.
• Tuy nhiên, nếu thời điểm nhớ ra đã gần với liều tiếp theo, bệnh nhân nên bỏ qua liều đã quên và tiếp tục dùng liều kế tiếp theo đúng lịch trình đã định.
• Tuyệt đối không được dùng gấp đôi liều để bù cho liều đã quên.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Ipilimumab

Go.drugbank: https://go.drugbank.com/drugs/DB06186

Drugs.com: https://www.drugs.com/monograph/ipilimumab.html

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/4683

Ngày cập nhật: 29/7/2021