Lapatinib: Cách dùng và công dụng điều trị ung thư, tác động vào hệ miễn dịch

Lapatinib là một thuốc chống ung thư được chỉ định dùng phối hợp với capecitabine hoặc trastuzumab để điều trị cho bệnh nhân mắc ung thư vú tiến triển hoặc di căn. Thuốc này hoạt động bằng cách ức chế các thụ thể ErbB1 và ErbB2, giúp ngăn chặn sự tăng trưởng của tế bào khối u. Tuy nhiên, lapatinib cũng có thể gây ra các tác dụng phụ như tiêu chảy, giảm phân suất tống máu của tâm thất trái, và độc tính trên gan.

Tổng quan về Lapatinib

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Lapatinib.

Loại thuốc

• Thuốc chống ung thư.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén bao phim: 250 mg.

Chỉ định Lapatinib

• Lapatinib được chỉ định dùng phối hợp với capecitabine để điều trị cho bệnh nhân mắc ung thư vú tiến triển hoặc di căn, đặc biệt khi khối u có biểu hiện quá mức HER2/neu (ErbB2) và đã trải qua các phác đồ điều trị trước đó bao gồm trastuzumab.
• Thuốc cũng được dùng kết hợp với trastuzumab trong điều trị ung thư vú di căn ở bệnh nhân có khối u biểu lộ quá mức HER2/neu (ErbB2) và bệnh đã tiến triển sau khi điều trị bằng trastuzumab và hóa trị liệu.
• Ngoài ra, lapatinib kết hợp với chất ức chế aromatase (letrozole) được chỉ định cho phụ nữ sau mãn kinh mắc ung thư vú di căn có thụ thể nội tiết dương tính, những người không được xem xét điều trị bằng hóa trị liệu.

Dược lực học

• Lapatinib là một chất ức chế kinase 4-anilinoquinazoline mới, có cơ chế hoạt động độc đáo. Thuốc này là một chất ức chế mạnh, chọn lọc và có khả năng hồi phục đối với vùng tyrosine kinase nội bào của cả hai thụ thể ErbB1 và ErbB2.
• Các giá trị KPiapp ước tính lần lượt là 3 nM và 13 nM cho ErbB1 và ErbB2, với tốc độ phân tách khỏi thụ thể chậm (thời gian bán hủy lớn hơn hoặc bằng 300 phút). Tốc độ phân tách này được ghi nhận là chậm hơn so với các chất ức chế kinase 4-anilinoquinazoline khác đã được nghiên cứu.
• Lapatinib đã được chứng minh là ức chế sự tăng trưởng của tế bào khối u được điều khiển bởi ErbB trong các thử nghiệm in vitro và trên nhiều mô hình động vật khác nhau.
• Ngoài tác dụng đơn trị liệu, lapatinib còn cho thấy hiệu quả trong một nghiên cứu in vitro khi kết hợp với 5-FU (chất chuyển hóa hoạt tính của capecitabine) trong thử nghiệm điều trị trên dòng tế bào ung thư.
• Việc kết hợp lapatinib và trastuzumab có thể bổ sung cho nhau về cơ chế tác dụng cũng như các cơ chế kháng thuốc có thể không trùng lặp.
• Hiệu quả ức chế tăng trưởng của lapatinib trên các dòng tế bào đã được điều trị bằng trastuzumab đã được đánh giá.
• Lapatinib duy trì hoạt tính đáng kể chống lại các dòng tế bào ung thư vú biểu hiện quá mức HER2 được chọn lọc để phát triển trong thời gian dài trong môi trường thử nghiệm in vitro có chứa trastuzumab, và có tác dụng hiệp đồng khi phối hợp với trastuzumab trên các dòng tế bào này.

Dược động học

Hấp thu

• Sau khi uống, sự hấp thu của lapatinib không hoàn toàn và có sự biến động đáng kể (hệ số biến thiên AUC dao động từ 50% đến 100%).
• Nồng độ thuốc trong huyết thanh bắt đầu xuất hiện sau thời gian trễ trung vị là 0,25 giờ (với khoảng dao động từ 0 đến 1,5 giờ).
• Nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) của lapatinib thường đạt được xấp xỉ 4 giờ sau khi dùng thuốc.

Phân bố

• Lapatinib liên kết mạnh mẽ (trên 99%) với protein huyết tương, cụ thể là albumin và alpha-1 acid glycoprotein.
• Các nghiên cứu trong ống nghiệm đã chỉ ra rằng lapatinib là chất nền cho các chất vận chuyển BCRP (ABCG2) và p-glycoprotein (ABCB1).

Chuyển hóa

• Lapatinib trải qua quá trình chuyển hóa mạnh mẽ, chủ yếu thông qua các enzyme CYP3A4 và CYP3A5, và một phần nhỏ hơn bởi CYP2C19 và CYP2C8, tạo thành nhiều chất chuyển hóa bị oxy hóa khác nhau.
• Không có chất chuyển hóa nào trong số này được tìm thấy trong phân với tỷ lệ vượt quá 14% liều dùng hoặc chiếm hơn 10% nồng độ lapatinib trong huyết tương.

Thải trừ

• Thời gian bán thải của lapatinib sau khi dùng một liều duy nhất có xu hướng tăng lên khi tăng liều.
• Tuy nhiên, việc đạt được trạng thái ổn định trong vòng 6-7 ngày khi dùng lapatinib hàng ngày cho thấy thời gian bán thải hiệu quả là 24 giờ.
• Con đường thải trừ chính của lapatinib là thông qua quá trình chuyển hóa bởi CYP3A4/5.
• Lapatinib và các chất chuyển hóa của nó được bài tiết chủ yếu qua phân; dưới 2% tổng liều dùng (dưới dạng lapatinib và các chất chuyển hóa) được đào thải qua nước tiểu.
• Khoảng trung vị 27% (dao động từ 3% đến 67%) của một liều uống lapatinib được tìm thấy trong phân.

Tương tác thuốc Lapatinib

Tương tác thuốc

• Lapatinib được chuyển hóa chủ yếu bởi enzym CYP3A; do đó, các chất có khả năng ức chế hoặc cảm ứng các enzym này có thể làm thay đổi dược động học của lapatinib.
• Cần thận trọng khi sử dụng lapatinib đồng thời với các chất ức chế CYP3A4 đã biết, ví dụ như ketoconazole, itraconazole hoặc nước bưởi.
• Tương tự, cần thận trọng khi phối hợp lapatinib với các chất cảm ứng CYP3A4 đã được xác định, chẳng hạn như rifampin, carbamazepine hoặc phenytoin.
• Việc điều trị trước đó bằng chất ức chế bơm proton (như esomeprazole) đã được ghi nhận làm giảm mức phơi nhiễm lapatinib trung bình 27%.
• Khi lapatinib được dùng chung với midazolam đường uống, diện tích dưới đường cong (AUC) của midazolam tăng khoảng 45%. Cần hết sức thận trọng khi dùng lapatinib cùng với các thuốc uống có khoảng trị liệu hẹp và là cơ chất của CYP3A4.
• Sự thận trọng cũng được khuyến nghị khi dùng lapatinib đồng thời với các thuốc có khoảng trị liệu hẹp và là cơ chất của CYP2C8.
• Uống lapatinib kết hợp với paclitaxel tiêm tĩnh mạch làm tăng mức phơi nhiễm của paclitaxel khoảng 23%.
• Dùng lapatinib cùng lúc với docetaxel tiêm tĩnh mạch không gây ảnh hưởng đáng kể đến AUC hay nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) của cả hai hoạt chất; tuy nhiên, nguy cơ giảm bạch cầu trung tính do docetaxel lại tăng lên.
• Khi lapatinib được uống đồng thời với irinotecan, AUC của SN-38 – chất chuyển hóa có hoạt tính của irinotecan – tăng khoảng 40%.
• Lapatinib là cơ chất cho các protein vận chuyển P-glycoprotein (Pgp) và protein kháng ung thư vú (BCRP). Các chất ức chế hoặc cảm ứng các protein này có thể làm thay đổi mức độ phơi nhiễm và/hoặc sự phân bố của lapatinib.
• Trong các nghiên cứu in vitro, lapatinib đã ức chế protein vận chuyển Pgp ở nồng độ có liên quan lâm sàng. Khi lapatinib được dùng chung với digoxin đường uống, AUC của digoxin tăng khoảng 98%. Do đó, cần thận trọng khi phối hợp lapatinib với các thuốc là cơ chất của P-gp có khoảng trị liệu hẹp.
• Lapatinib cũng cho thấy khả năng ức chế các protein vận chuyển BCRP và OATP1B1 trong môi trường in vitro. Tuy nhiên, ý nghĩa lâm sàng của tác dụng này vẫn chưa được đánh giá đầy đủ. Không thể loại trừ khả năng lapatinib sẽ ảnh hưởng đến dược động học của các cơ chất của BCRP (ví dụ topotecan) và OATP1B1 (ví dụ rosuvastatin).

Tương tác với thực phẩm

• Sinh khả dụng của lapatinib bị ảnh hưởng bởi thức ăn; vì vậy, khuyến cáo nên uống lapatinib ít nhất 1 giờ trước bữa ăn hoặc ít nhất 1 giờ sau khi ăn.

Chống chỉ định thuốc Lapatinib

Chống chỉ định

• Không được sử dụng cho bệnh nhân có tiền sử quá mẫn cảm với lapatinib hoặc bất kỳ thành phần nào khác có trong thuốc.

Liều lượng & cách dùng Lapatinib

Liều lượng & cách dùng

Người lớn

• Đối với bệnh nhân ung thư vú tiến triển hoặc di căn có khối u HER2/neu (ErbB2) bộc lộ quá mức và đã từng điều trị bằng trastuzumab, khi dùng lapatinib kết hợp với capecitabine, liều lượng khuyến nghị của lapatinib là 1.250 mg (tương đương 5 viên) mỗi ngày một lần, sử dụng liên tục.
• Khi lapatinib được phối hợp với trastuzumab để điều trị ung thư vú di căn ở bệnh nhân có khối u HER2/neu (ErbB2) bộc lộ quá mức và bệnh đã tiến triển sau khi nhận phác đồ trastuzumab cùng hóa trị liệu, liều lapatinib đề xuất là 1.000 mg (tương đương 4 viên) mỗi ngày một lần, duy trì liên tục.
• Trong trường hợp ung thư vú di căn có thụ thể nội tiết dương tính ở phụ nữ sau mãn kinh không dự kiến điều trị hóa trị, lapatinib được kết hợp với chất ức chế aromatase (letrozole) với liều khuyến nghị của lapatinib là 1.500 mg (tương đương 6 viên) mỗi ngày một lần, dùng liên tục.

Trì hoãn liều và giảm liều (tất cả các chỉ định)

• Các biến cố trên tim: Cần ngưng dùng lapatinib nếu bệnh nhân có triệu chứng liên quan đến giảm phân suất tống máu thất trái (LVEF) từ độ 3 trở lên theo Tiêu chuẩn Thuật ngữ phổ biến của Viện Ung thư Quốc gia về các tác dụng không mong muốn (NCI CTCAE) hoặc nếu LVEF giảm xuống dưới giới hạn thấp của mức cơ bản/bình thường. Có thể tái khởi động lapatinib với liều thấp hơn (giảm từ 1.000 mg/ngày xuống 750 mg/ngày, từ 1.250 mg/ngày xuống 1.000 mg/ngày, hoặc từ 1.500 mg/ngày xuống 1.250 mg/ngày) sau ít nhất 2 tuần, với điều kiện LVEF đã trở lại bình thường và bệnh nhân không còn triệu chứng.
• Bệnh phổi mô kẽ/viêm: Ngừng điều trị lapatinib khi bệnh nhân xuất hiện các dấu hiệu hoặc triệu chứng phổi gợi ý bệnh phổi mô kẽ/viêm phổi từ độ 3 trở lên theo NCI CTCAE.
• Tiêu chảy: Ngừng lapatinib ở bệnh nhân bị tiêu chảy độ 3 theo NCI CTCAE, hoặc tiêu chảy độ 1 hoặc 2 có kèm các triệu chứng phức tạp (như đau quặn bụng từ vừa đến nặng, buồn nôn hoặc nôn nhiều hơn hoặc tương đương độ 2 NCI CTCAE, suy giảm hoạt động, sốt, nhiễm trùng huyết, giảm bạch cầu trung tính, có máu tươi trong phân, hoặc mất nước). Việc dùng lại lapatinib có thể được xem xét với liều thấp hơn (giảm từ 1.000 mg/ngày xuống 750 mg/ngày, từ 1.250 mg/ngày xuống 1.000 mg/ngày, hoặc từ 1.500 mg/ngày xuống 1.250 mg/ngày) khi tình trạng tiêu chảy cải thiện xuống độ 1 hoặc thấp hơn. Ngừng vĩnh viễn lapatinib nếu bệnh nhân gặp tiêu chảy độ 4 theo NCI CTCAE.
• Độc gan: Nếu có sự thay đổi nghiêm trọng về chức năng gan, lapatinib phải được ngừng vĩnh viễn và không được dùng lại cho bệnh nhân đó.
• Những độc tính khác: Có thể xem xét ngừng hoặc tạm thời gián đoạn liều lapatinib nếu bệnh nhân xuất hiện độc tính từ độ 2 trở lên theo NCI CTCAE. Việc tái khởi động điều trị có thể thực hiện với liều chuẩn 1.000 mg/ngày, 1.250 mg/ngày, hoặc 1.500 mg/ngày khi độc tính đã giảm xuống độ 1 hoặc thấp hơn. Nếu độc tính tái phát, nên bắt đầu lại lapatinib với liều thấp hơn (giảm từ 1.000 mg/ngày xuống 750 mg/ngày, từ 1.250 mg/ngày xuống 1.000 mg/ngày, hoặc từ 1.500 mg/ngày xuống 1.250 mg/ngày).

Các tương tác với CYP3A4

• Khi lapatinib được phối hợp với letrozole và dùng đồng thời với một chất ức chế CYP3A4 mạnh, liều lapatinib nên là 500 mg x 1 lần/ngày. Việc điều chỉnh liều cần thực hiện dần dần từ 1,5 g x 1 lần/ngày lên đến 5,5 g x 1 lần/ngày.
• Trong trường hợp lapatinib được kết hợp với capecitabine và dùng chung với chất ức chế CYP3A4 mạnh, liều lapatinib là 500 mg x 1 lần/ngày. Liều có thể được điều chỉnh dần từ 1,25 g x 1 lần/ngày đến 4,5 g x 1 lần/ngày.

Đối tượng khác

• Bệnh nhân suy thận: Không yêu cầu điều chỉnh liều lapatinib.
• Bệnh nhân suy gan: Cần giảm liều lapatinib đối với những người mắc suy gan nặng (phân loại Child-Pugh Nhóm C).

Tác dụng phụ của Lapatinib

Các tác dụng không mong muốn khi dùng lapatinib đơn trị liệu

Thường gặp

• Chán ăn, giảm khả năng bơm máu của tâm thất trái, tiêu chảy (có nguy cơ gây mất nước), nôn ói, cảm giác buồn nôn, nổi ban da (bao gồm viêm da dạng mụn trứng cá), các vấn đề về móng (như viêm quanh móng), cảm giác kiệt sức.

Ít gặp

• Mắc bệnh phổi kẽ hoặc viêm phổi, nồng độ bilirubin trong máu tăng cao, tổn thương gan.

Hiếm gặp

• Các biểu hiện phản ứng quá mẫn, bao gồm cả sốc phản vệ.

Các tác dụng không mong muốn khi dùng lapatinib kết hợp với capecitabine

Thường gặp

• Rối loạn tiêu hóa, da khô ráp, viêm niêm mạc miệng, táo bón kèm đau bụng, hội chứng bàn tay-bàn chân, viêm các niêm mạc, đau nhức ở các chi, đau vùng lưng, đau nhức đầu, khó ngủ.

Các tác dụng không mong muốn khi dùng lapatinib kết hợp với trastuzumab

Thường gặp

• Chảy máu mũi, tóc rụng, da bị khô.

Lưu ý khi dùng Lapatinib

Lưu ý

Lưu ý chung

• Độc tính trên tim
• Đã có ghi nhận về việc giảm phân suất tống máu thất trái (LVEF) ở những bệnh nhân sử dụng lapatinib.
• Cần đặc biệt thận trọng khi chỉ định lapatinib cho các cá nhân có tình trạng có thể làm suy yếu chức năng tâm thất trái.
• Trước khi bắt đầu liệu pháp lapatinib, cần thực hiện đánh giá LVEF ở tất cả bệnh nhân để đảm bảo giá trị ban đầu nằm trong giới hạn bình thường.
• Việc theo dõi LVEF cần được duy trì trong suốt quá trình điều trị để phòng ngừa sự suy giảm xuống mức không chấp nhận được.
• Trong một số trường hợp, LVEF có thể giảm đột ngột, dẫn đến tình trạng suy tim.
• Đã có báo cáo về các trường hợp tử vong, tuy nhiên nguyên nhân tử vong chưa được xác định rõ ràng.
• Một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng đã ghi nhận hiện tượng kéo dài khoảng QTc phụ thuộc vào nồng độ thuốc.
• Cần thận trọng khi sử dụng lapatinib cho bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ kéo dài khoảng QT (bao gồm nồng độ kali hoặc magnesi thấp, mắc hội chứng QT dài bẩm sinh, hoặc đang dùng đồng thời các thuốc khác đã biết gây kéo dài khoảng QT).
• Tình trạng hạ kali máu hoặc hạ magnesi máu cần được điều chỉnh trước khi bắt đầu điều trị.
• Nên xem xét việc đo khoảng QT trên điện tâm đồ trước khi khởi trị và trong suốt quá trình điều trị bằng lapatinib.
• Bệnh phổi mô kẽ và viêm phổi
• Lapatinib có liên quan đến các trường hợp bệnh phổi mô kẽ và viêm phổi được báo cáo.
• Bệnh nhân cần được theo dõi kỹ lưỡng các dấu hiệu hô hấp cho thấy bệnh phổi mô kẽ hoặc viêm phổi.
• Cần giám sát chặt chẽ các triệu chứng nhiễm độc phổi (như khó thở, ho, sốt) và ngưng điều trị nếu bệnh nhân phát triển các triệu chứng độ 3 hoặc nặng hơn theo tiêu chuẩn NCI CTCAE.
• Nhiễm độc phổi có thể diễn biến nghiêm trọng và dẫn đến suy hô hấp.
• Đã có báo cáo về các trường hợp tử vong, nhưng nguyên nhân chưa được xác định rõ ràng.
• Độc tính trên gan
• Đã quan sát thấy độc tính trên gan, được biểu hiện bằng việc tăng nồng độ ALT hoặc AST hơn 3 lần giới hạn trên của mức bình thường, và bilirubin toàn phần tăng hơn 1,5 lần giới hạn trên của mức bình thường.
• Nên theo dõi các chỉ số chức năng gan (bao gồm transaminase, bilirubin và alkaline phosphatase) trước khi bắt đầu điều trị, định kỳ mỗi 4 đến 6 tuần trong suốt liệu trình, và dựa trên biểu hiện lâm sàng.
• Nếu có sự thay đổi nghiêm trọng về chức năng gan, cần ngừng sử dụng lapatinib và không nên tái điều trị cho bệnh nhân bằng thuốc này.
• Tiêu chảy
• Đã có báo cáo về tiêu chảy, bao gồm các trường hợp tiêu chảy nặng, trong quá trình điều trị với lapatinib.
• Tiêu chảy thường xuất hiện sớm trong quá trình điều trị, với gần một nửa số bệnh nhân lần đầu bị tiêu chảy trong vòng 6 ngày.
• Thời gian tiêu chảy thường kéo dài từ 4 đến 5 ngày.
• Tiêu chảy do lapatinib thường ở mức độ nhẹ; dưới 10% bệnh nhân gặp tiêu chảy độ 3 và dưới 1% bệnh nhân gặp tiêu chảy độ 4 theo NCI CTCAE.
• Cần hướng dẫn bệnh nhân thông báo ngay lập tức mọi thay đổi về đường ruột.
• Khuyến nghị điều trị tiêu chảy kịp thời bằng các thuốc chống tiêu chảy như loperamide ngay sau lần đi tiêu phân không thành khuôn đầu tiên.
• Các trường hợp tiêu chảy nặng có thể đòi hỏi bù dịch và điện giải bằng đường uống hoặc truyền tĩnh mạch, sử dụng kháng sinh như fluoroquinolone (đặc biệt nếu tiêu chảy kéo dài trên 24 giờ, kèm sốt, hoặc giảm bạch cầu trung tính độ 3 hoặc 4), và gián đoạn hoặc ngừng điều trị bằng lapatinib.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Ảnh hưởng của lapatinib lên thai kỳ ở người vẫn chưa được biết rõ.
• Chỉ nên dùng lapatinib trong thời kỳ mang thai khi lợi ích dự kiến vượt trội so với các nguy cơ tiềm ẩn đối với phôi thai.
• Phụ nữ có khả năng mang thai cần được tư vấn sử dụng các biện pháp tránh thai phù hợp và tránh mang thai trong suốt quá trình điều trị với lapatinib.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Hiện chưa có thông tin xác định liệu lapatinib có bài tiết vào sữa mẹ hay không.
• Do nhiều loại thuốc có thể bài tiết vào sữa mẹ và tiềm ẩn nguy cơ gây tác dụng phụ cho trẻ đang bú, khuyến cáo nên ngừng cho con bú đối với những phụ nữ đang điều trị bằng lapatinib.

Lưu ý khi lái xe & vận hành máy móc

• Chưa có nghiên cứu nào đánh giá ảnh hưởng của lapatinib đến khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc.
• Dựa trên các đặc tính dược lý của lapatinib, không thể dự đoán được các tác động bất lợi lên những hoạt động này.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều và độc tính

• Các biểu hiện được ghi nhận khi quá liều bao gồm những phản ứng phụ đã biết của Lapatinib (tham khảo phần tác dụng phụ). Trong một số trường hợp, người bệnh còn có thể xuất hiện triệu chứng đau da đầu, nhịp tim nhanh xoang (với kết quả điện tâm đồ bình thường) và/hoặc viêm niêm mạc.

Cách xử lý khi quá liều

• Do Lapatinib được thải trừ qua thận không đáng kể và có khả năng gắn kết mạnh mẽ với protein huyết tương, phương pháp thẩm tách máu không được kỳ vọng sẽ làm tăng hiệu quả loại bỏ thuốc khỏi cơ thể.
• Việc điều trị bổ sung cần được thực hiện dựa trên các dấu hiệu lâm sàng cụ thể hoặc theo hướng dẫn từ trung tâm chống độc quốc gia, nếu có.

Quên liều và xử trí

• Nếu bệnh nhân bỏ lỡ một liều thuốc, cần uống ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu thời điểm nhớ ra đã gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và tiếp tục uống liều tiếp theo đúng theo lịch trình đã định. Tuyệt đối không được uống gấp đôi liều để bù cho liều đã quên.

Nguồn tham khảo

https://www.drugs.com/monograph/lapatinib.html

BNF 80.

https://drugbank.vn/thuoc/Tykerb-%28Co-so-dong-goi–xuat-xuong:-GlaxoSmithKline-Australia-Pty-Ltd–dia-chi:-1061-Mountain-Highway–Boronia-Victoria-3155–Australia%29&VN2-467-16