Iloperidone là gì? Công dụng, cách dùng và lưu ý an toàn sức khỏe

Iloperidone là thuốc chống loạn thần không điển hình, được chỉ định trong điều trị tâm thần phân liệt ở người trưởng thành. Thuốc hoạt động thông qua sự kết hợp của hoạt tính đối kháng thụ thể dopamine và serotonin. Iloperidone có thể gây ra các tác dụng phụ như đánh trống ngực, viêm kết mạc, đau cơ và co thắt cơ. Cần thận trọng khi dùng iloperidone cùng với các thuốc khác có khả năng làm kéo dài khoảng QT. Liều khởi đầu được khuyến nghị là 1 mg, dùng 2 lần mỗi ngày, và có thể điều chỉnh tăng dần lên mức 6 – 12 mg, 2 lần/ngày.

Tổng quan về Iloperidone

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Iloperidone

Loại thuốc

• Thuốc chống loạn thần.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén: 1 mg, 2 mg, 4 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg.

Chỉ định Iloperidone

• Ở người trưởng thành, iloperidone được chỉ định trong điều trị tâm thần phân liệt.

Dược lực học

Nhóm dược lý

• Iloperidone thuộc nhóm thuốc chống loạn thần không điển hình.

Mã ATC

• Mã ATC của thuốc là N05AX14.

Cơ chế tác dụng

• Hiện tại, cơ chế hoạt động chính xác của iloperidone, tương tự như các thuốc hiệu quả khác trong điều trị tâm thần phân liệt, vẫn chưa được xác định rõ ràng.
• Tuy nhiên, có khả năng iloperidone phát huy tác dụng thông qua sự kết hợp của hoạt tính đối kháng thụ thể dopamine loại 2 (D2) và serotonin loại 2 (5-HT2).

Dược động học

Hấp thu

• Khi dùng đường uống, iloperidone được hấp thu hiệu quả, đạt nồng độ cao nhất trong huyết tương trong khoảng thời gian từ 2 đến 4 giờ.
• Việc dùng iloperidone cùng với bữa ăn nhiều chất béo không gây biến đổi đáng kể nồng độ tối đa (Cmax) hay diện tích dưới đường cong (AUC) của thuốc cũng như các chất chuyển hóa P88 và P95. Tuy nhiên, thời gian đạt nồng độ tối đa (Tmax) lại tăng lên: 1 giờ đối với iloperidone, 2 giờ đối với P88 và 6 giờ đối với P95.

Phân bố

• Iloperidone có độ thanh thải/sinh khả dụng (CL/F) dao động từ 47 đến 102 L/h và thể tích phân bố nằm trong khoảng 1340 đến 2800 L.
• Ở mức nồng độ điều trị, khoảng 97% iloperidone và 92% của mỗi chất chuyển hóa chính (P88 và P95) gắn kết với protein huyết tương.

Chuyển hóa

• Iloperidone trải qua quá trình chuyển hóa chủ yếu theo ba con đường: khử carbonyl, hydroxyl hóa (có sự tham gia của enzym CYP2D6) và O-demethyl hóa (do enzym CYP3A4 xúc tác).
• Hai chất chuyển hóa chính được tạo ra là P95 và P88.

Thải trừ

• Phần lớn lượng thuốc được đánh dấu phóng xạ được bài tiết qua nước tiểu (chiếm 58% ở những người có khả năng chuyển hóa CYP2D6 cao và 45% ở người có khả năng chuyển hóa CYP2D6 thấp).
• Khoảng 20% thuốc được thải trừ qua đường phân.
• Đối với người có khả năng chuyển hóa CYP2D6 cao, thời gian bán thải trung bình của iloperidone, P88 và P95 lần lượt là 18, 26 và 23 giờ.
• Ở những người có khả năng chuyển hóa kém, các giá trị này tương ứng là 33, 37 và 31 giờ.

Tương tác thuốc Iloperidone

Các tương tác dược lý của Iloperidone với những thuốc khác

Ảnh hưởng của các thuốc khác lên Iloperidone

• Iloperidone được chuyển hóa thông qua cả hai enzym CYP3A4 và CYP2D6. Khi sử dụng đồng thời với các chất ức chế CYP3A4 (như ketoconazole) hoặc CYP2D6 (như fluoxetine, paroxetine), sự thải trừ của iloperidone có thể bị ngăn chặn, dẫn đến việc tăng nồng độ thuốc trong huyết tương.

Với Ketoconazole

• Khi iloperidone 3 mg được dùng cùng ketoconazole (200 mg, 2 lần/ngày, trong 4 ngày), diện tích dưới đường cong (AUC) của iloperidone tăng 57%, chất chuyển hóa P88 tăng 55%, và P95 tăng 35%.
• Vì vậy, liều iloperidone cần được giảm một nửa khi kết hợp với ketoconazole hoặc các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 khác (ví dụ: itraconazole).
• Sau khi ngừng sử dụng chất ức chế CYP3A4, liều iloperidone có thể được điều chỉnh trở lại mức ban đầu.

Với Fluoxetine

• Việc phối hợp fluoxetine (20 mg, 2 lần/ngày, trong 21 ngày) với iloperidone 3 mg đã cho thấy sự gia tăng AUC của iloperidone và chất chuyển hóa P88 khoảng 2 đến 3 lần, đồng thời AUC của chất chuyển hóa P95 giảm đi một nửa.
• Do đó, cần điều chỉnh giảm một nửa liều iloperidone khi dùng chung với fluoxetine.

Với Paroxetine

• Khi iloperidone (liều 8 hoặc 12 mg, 2 lần/ngày) được dùng cùng với paroxetine (20 mg/ngày, trong 5-8 ngày) – một chất ức chế mạnh CYP2D6 – nồng độ đỉnh trung bình ở trạng thái ổn định của iloperidone và chất chuyển hóa P88 tăng xấp xỉ 1,6 lần, trong khi nồng độ của chất chuyển hóa P95 giảm một nửa.
• Vì vậy, khuyến cáo giảm một nửa liều iloperidone khi bệnh nhân đang dùng paroxetine.
• Khi ngừng sử dụng chất ức chế CYP2D6, liều iloperidone có thể được tăng trở lại mức trước đó.

Với Paroxetine và Ketoconazole

• Sử dụng kết hợp paroxetine (20 mg, 1 lần/ngày, trong 10 ngày) và ketoconazole (200 mg, 2 lần/ngày) cùng với iloperidone (8 hoặc 12 mg, 2 lần/ngày) đã làm tăng nồng độ iloperidone ở trạng thái ổn định lên 1,4 lần, đồng thời giảm nồng độ của cả chất chuyển hóa P88 và P95 đi 1,4 lần.
• Vì vậy, cần giảm một nửa liều iloperidone khi dùng đồng thời với cả hai chất ức chế CYP2D6 và CYP3A4 này.

Ảnh hưởng của Iloperidone lên các thuốc khác

• Ở liều điều trị, iloperidone hoạt động như một chất ức chế CYP3A phụ thuộc thời gian.
• Do đó, việc dùng iloperidone đồng thời có thể dẫn đến sự gia tăng nồng độ huyết tương của các thuốc chủ yếu được chuyển hóa bởi CYP3A4.

Với Fluoxetine

• Dược động học của fluoxetine (20 mg, 2 lần/ngày) không bị ảnh hưởng bởi một liều iloperidone 3 mg duy nhất.

Với các thuốc kéo dài khoảng QT

• Cần tránh dùng iloperidone cùng lúc với bất kỳ thuốc nào khác có khả năng làm kéo dài khoảng QT.

Chống chỉ định thuốc Iloperidone

• Người bệnh có tiền sử quá mẫn với hoạt chất iloperidone thì không được dùng thuốc này.

Liều lượng & cách dùng Iloperidone

Liều dùng Iloperidone

Người lớn

• Để giảm thiểu nguy cơ hạ huyết áp thế đứng do tác động chẹn α-adrenergic của thuốc, cần bắt đầu điều trị iloperidone với liều thấp và tăng liều dần dần.
• Liều khởi đầu được khuyến nghị là 1 mg, dùng 2 lần mỗi ngày.
• Để đạt được hiệu quả điều trị mong muốn, liều nên được điều chỉnh tăng dần lên mức 6 – 12 mg, 2 lần/ngày (tổng 12 – 24 mg/ngày); tuy nhiên, mức tăng liều hàng ngày không được vượt quá 2 mg, 2 lần/ngày (tức 4 mg/ngày).
• Liều tối đa hàng ngày là 12 mg, dùng 2 lần/ngày (tổng 24 mg/ngày).
• Hiện chưa có nghiên cứu xác định thời gian điều trị tối ưu với iloperidone; do đó, việc sử dụng thuốc nên tiếp tục sau giai đoạn cấp tính và cần định kỳ đánh giá lại để xác định liệu pháp duy trì.

Tái điều trị ở những bệnh nhân ngừng thuốc

• Nếu bệnh nhân đã ngưng dùng iloperidone trong hơn 3 ngày, cần bắt đầu lại quá trình điều chỉnh liều như từ đầu.

Chuyển từ các thuốc chống loạn thần khác

• Khi chuyển từ các thuốc chống loạn thần khác sang iloperidone, có thể ngưng thuốc cũ đột ngột hoặc giảm liều từ từ, tùy thuộc vào tình trạng cụ thể của từng bệnh nhân. Trong mọi trường hợp, cần hạn chế tối đa thời gian dùng đồng thời hai loại thuốc chống loạn thần.

Đối tượng khác

Điều chỉnh liều cho bệnh nhân dùng iloperidone đồng thời với các chất ức chế CYP2D6 và CYP3A4

• Cần giảm nửa liều iloperidone khi sử dụng đồng thời với các chất ức chế mạnh CYP2D6 (ví dụ: fluoxetine hoặc paroxetin) và các chất ức chế mạnh CYP3A4 (ví dụ: ketoconazole hoặc clarithromycin). Khi ngừng các chất ức chế CYP2D6 và CYP3A4 này, liều iloperidone có thể tăng trở lại theo khuyến cáo ban đầu.

Điều chỉnh liều cho bệnh nhân mang kiểu gen chuyển hóa kém qua CYP2D6 đang dùng iloperidone

• Đối với những bệnh nhân có kiểu gen chuyển hóa kém qua CYP2D6, liều iloperidone cần được giảm đi một nửa.

Suy gan

• Bệnh nhân suy gan nhẹ không cần điều chỉnh liều iloperidone. Cần thận trọng khi dùng cho bệnh nhân suy gan trung bình. Không khuyến cáo sử dụng thuốc cho bệnh nhân suy gan nặng.

Cách dùng Iloperidone

• Thuốc có thể được dùng bằng đường uống, không phụ thuộc vào bữa ăn.

Tác dụng phụ của Iloperidone

Thường gặp

• Đánh trống ngực
• Viêm kết mạc
• Đau cơ
• Co thắt cơ

Ít gặp

• Thiếu máu
• Thiếu máu thiếu sắt
• Chóng mặt
• Ù tai
• Suy giáp
• Khô mắt
• Viêm bờ mi
• Phù nề mi mắt
• Mắt sưng tấy
• Mắt dạng thấu kính
• Đục thủy tinh thể
• Sung huyết
• Viêm dạ dày
• Tăng tiết nước bọt
• Đại tiện không kiểm soát
• Loét miệng
• Phù
• Đi lại khó khăn
• Khát nước
• Sỏi mật
• Tăng cảm giác thèm ăn
• Mất nước
• Hạ kali máu
• Giữ nước

Hiếm gặp

• Giảm bạch cầu
• Loạn nhịp tim
• Block nhĩ-thất độ 1
• Suy tim
• Tăng thân nhiệt
• Viêm miệng aphthous
• Loét tá tràng
• Thoát vị khe hoành
• Tăng tiết acid hydrochloride dạ dày
• Loét môi
• Trào ngược thực quản
• Viêm miệng
• Chứng vẹo cổ

Lưu ý khi dùng Iloperidone

Lưu ý chung

• Tăng tỷ lệ tử vong
• Bệnh nhân cao tuổi mắc rối loạn tâm thần liên quan đến sa sút trí tuệ khi điều trị bằng thuốc chống loạn thần không điển hình có nguy cơ tử vong cao hơn so với nhóm dùng giả dược.
• Iloperidone không được cấp phép để điều trị các trường hợp rối loạn tâm thần liên quan đến sa sút trí tuệ.
• Các biến cố trên mạch máu não, bao gồm đột quỵ
• Trong các nghiên cứu đối chứng với giả dược trên bệnh nhân cao tuổi bị sa sút trí tuệ, nhóm dùng iloperidone cho thấy tỷ lệ cao hơn về các tác dụng phụ mạch máu não (như tai biến mạch máu não và cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua), bao gồm cả tử vong, so với nhóm điều trị bằng giả dược.
• Iloperidone không được chấp thuận cho việc điều trị rối loạn tâm thần liên quan đến sa sút trí tuệ.
• Kéo dài QT
• Iloperidone với liều 12 mg x 2 lần/ngày đã được chứng minh làm kéo dài khoảng QTc thêm 9 msec so với mức bình thường.
• Tác động của iloperidone lên khoảng QT tăng lên khi dùng đồng thời với các chất ức chế CYP2D6 hoặc 3A4 (ví dụ: Paroxetine 20 mg x 1 lần/ngày và ketoconazole 200 mg x 2 lần/ngày).
• Việc kết hợp đồng thời cả hai chất ức chế CYP2D6 và 3A4 với iloperidone 12 mg x 2 lần/ngày có thể gây tăng khoảng QTcF so với ban đầu khoảng 19 msec.
• Hiện chưa có báo cáo về các trường hợp xoắn đỉnh hoặc rối loạn nhịp tim nghiêm trọng.
• Cần tránh dùng iloperidone cùng với các loại thuốc có khả năng kéo dài khoảng QTc, bao gồm thuốc chống loạn nhịp nhóm IA (quinidine, procainamide) hoặc nhóm III (amiodarone, sotalol), thuốc chống loạn thần (chlorpromazine, thioridazine), kháng sinh (gatifloxacin, moxifloxacin) hoặc một số thuốc khác (như pentamidine, levomethadyl acetate, methadone).
• Không nên kê đơn iloperidone cho bệnh nhân có hội chứng QT dài bẩm sinh và tiền sử rối loạn nhịp tim.
• Các yếu tố làm tăng nguy cơ xoắn đỉnh và/hoặc đột tử liên quan đến việc sử dụng các thuốc kéo dài khoảng QTc bao gồm nhịp tim chậm, hạ kali hoặc hạ magnesi máu, dùng đồng thời các thuốc kéo dài khoảng QTc khác, khoảng QT dài bẩm sinh, nhồi máu cơ tim cấp gần đây và suy tim mất bù.
• Cần thận trọng khi kê đơn iloperidone cùng với các thuốc ức chế chuyển hóa của nó và ở những bệnh nhân có hoạt tính CYP2D6 giảm.
• Bệnh nhân điều trị bằng iloperidone có nguy cơ rối loạn điện giải đáng kể cần được định lượng nồng độ kali và magnesi huyết thanh lúc ban đầu và theo dõi định kỳ.
• Hạ kali máu (và/hoặc hạ magnesi máu) có thể làm tăng nguy cơ kéo dài QT và rối loạn nhịp tim.
• Không chỉ định iloperidone cho bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch nghiêm trọng (QT kéo dài, nhồi máu cơ tim cấp gần đây, suy tim mất bù, hoặc rối loạn nhịp tim).
• Bệnh nhân được phát hiện có khoảng QTc kéo dài liên tục trên 500 msec nên ngừng thuốc.
• Bệnh nhân dùng iloperidone gặp các triệu chứng gợi ý rối loạn nhịp tim như chóng mặt, đánh trống ngực hoặc ngất cần được chẩn đoán ngay lập tức.
• Hội chứng ác tính do thuốc an thần (NMS)
• Một phức hợp triệu chứng có khả năng gây tử vong, được gọi là "Hội chứng ác tính do thuốc an thần (NMS)", đã được ghi nhận ở bệnh nhân sử dụng thuốc chống loạn thần, bao gồm cả iloperidone.
• Các biểu hiện lâm sàng bao gồm tăng thân nhiệt, cứng cơ, thay đổi trạng thái tâm thần (kèm theo các dấu hiệu căng trương lực catatonic) và bằng chứng về sự bất ổn của hệ thần kinh tự chủ (mạch hoặc huyết áp không đều, nhịp tim nhanh, toát mồ hôi và rối loạn nhịp tim).
• Các dấu hiệu khác có thể bao gồm tăng creatine phosphokinase, myoglobin niệu (tiêu cơ vân) và suy thận cấp.
• Việc chẩn đoán bệnh nhân mắc hội chứng này rất phức tạp.
• Khi chẩn đoán, cần loại trừ các trường hợp có biểu hiện lâm sàng bao gồm cả bệnh lý nghiêm trọng (ví dụ: viêm phổi, nhiễm trùng toàn thân…) và các triệu chứng ngoại tháp (EPS) chưa được điều trị hoặc điều trị không hiệu quả.
• Ngoài ra, cũng cần chẩn đoán phân biệt với ngộ độc thuốc kháng cholinergic trung ương, đột quỵ do nhiệt, sốt do thuốc và bệnh lý thần kinh trung ương nguyên phát hệ thống (CNS).
• Cách xử lý
• Ngừng ngay các thuốc chống loạn thần và các thuốc khác không cần thiết để điều trị đồng thời, tiến hành điều trị và theo dõi triệu chứng, cũng như xử lý các bệnh lý kèm theo.
• Hiện chưa có phác đồ điều trị NMS cụ thể.
• Nếu bệnh nhân cần tiếp tục dùng thuốc chống loạn thần sau khi hồi phục từ NMS, cần lựa chọn liệu pháp điều trị cẩn thận và theo dõi thường xuyên, do đã có các trường hợp NMS tái phát.
• Rối loạn vận động chậm
• Rối loạn vận động chậm là một hội chứng đặc trưng bởi các rối loạn vận động không tự chủ, có khả năng không hồi phục, có thể phát triển ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc chống loạn thần.
• Hội chứng này thường gặp nhất ở người cao tuổi, đặc biệt là phụ nữ.
• Không thể dựa vào ước tính tỷ lệ để dự đoán khả năng mắc bệnh, vì tất cả bệnh nhân đều có thể gặp hội chứng này.
• Nguy cơ phát triển rối loạn vận động chậm và khả năng không phục hồi được sẽ tăng lên khi tăng thời gian điều trị và tổng liều tích lũy của thuốc chống loạn thần.
• Hiện chưa có phương pháp điều trị cho rối loạn vận động chậm; tuy nhiên, hội chứng này có thể thuyên giảm một phần hoặc hoàn toàn nếu ngừng thuốc chống loạn thần.
• Tuy nhiên, bản thân việc điều trị chống loạn thần có thể che giấu các dấu hiệu và triệu chứng của hội chứng, do đó khó phát hiện.
• Ảnh hưởng lâu dài của việc ức chế triệu chứng của hội chứng vẫn chưa được biết rõ.
• Cần cân nhắc khi kê đơn iloperidone để giảm thiểu nguy cơ xuất hiện rối loạn vận động muộn.
• Điều trị lâu dài bằng thuốc chỉ nên dành riêng cho những bệnh nhân mắc bệnh mãn tính có đáp ứng tốt với các loại thuốc chống loạn thần và không có sẵn hoặc không thích hợp các phương pháp điều trị thay thế (hiệu quả tương đương nhưng độc tính thấp hơn).
• Ở những bệnh nhân này, nên dùng liều nhỏ nhất có hiệu quả và trong thời gian điều trị ngắn nhất, đồng thời định kỳ đánh giá nhu cầu tiếp tục điều trị.
• Nếu các dấu hiệu và triệu chứng của rối loạn vận động chậm xuất hiện ở bệnh nhân đang điều trị bằng iloperidone, nên xem xét việc ngừng thuốc.
• Tuy nhiên, một số bệnh nhân có thể cần tiếp tục điều trị bằng iloperidone bất chấp sự hiện diện của hội chứng.
• Thay đổi trao đổi chất
• Thuốc chống loạn thần không điển hình có thể gây ra những thay đổi chuyển hóa, làm tăng nguy cơ mắc các bệnh tim mạch/mạch máu não.
• Những thay đổi chuyển hóa này bao gồm tăng đường huyết, rối loạn lipid máu và tăng cân.
• Tăng đường huyết và bệnh đái tháo đường
• Một số báo cáo đã ghi nhận tình trạng tăng đường huyết quá cao, dẫn đến nhiễm toan ceton, hôn mê sâu hoặc tử vong ở những bệnh nhân điều trị bằng thuốc chống loạn thần không điển hình, bao gồm iloperidone;

Quá liều và cách xử lý

Quá liều và độc tính

• Khi dùng iloperidone quá liều, các biểu hiện lâm sàng sẽ tương tự các tác dụng ngoại ý đã biết nhưng với mức độ nghiêm trọng hơn (chẳng hạn như buồn ngủ, trạng thái an thần, tăng nhịp tim và tụt huyết áp).

Cách xử lý khi quá liều

• Hiện tại, không tồn tại thuốc giải độc đặc hiệu cho iloperidone; do đó, việc điều trị cần tập trung vào các biện pháp hỗ trợ.
• Khi đối mặt với tình trạng quá liều cấp, ưu tiên hàng đầu là duy trì thông thoáng đường thở và đảm bảo bệnh nhân được cung cấp đủ oxy.
• Nên tiến hành rửa dạ dày (đặt nội khí quản trước nếu bệnh nhân hôn mê) và sử dụng than hoạt tính kết hợp với thuốc nhuận tràng để giảm hấp thu.
• Cần lưu ý rằng phù nề, co giật hoặc các phản ứng loạn trương lực cơ ở vùng đầu và cổ sau khi quá liều có thể làm tăng nguy cơ hít phải chất nôn.
• Thực hiện theo dõi điện tâm đồ liên tục để kịp thời phát hiện và xử trí các rối loạn nhịp tim nếu chúng xảy ra.
• Tránh dùng disopyramide, procainamide, và quinidine do nguy cơ làm kéo dài khoảng QT.
• Đối với tình trạng hạ huyết áp hoặc trụy tuần hoàn, cần bù dịch qua đường tĩnh mạch hoặc sử dụng các thuốc cường giao cảm; tuy nhiên, cần tránh epinephrine và dopamine, bởi tác dụng chủ vận beta của chúng có thể làm nặng thêm tình trạng tụt huyết áp do iloperidone gây ra thông qua cơ chế chẹn alpha.
• Khi xuất hiện các triệu chứng ngoại tháp nghiêm trọng, việc sử dụng thuốc kháng cholinergic được khuyến nghị.

Quên liều và xử trí

• Nếu một liều thuốc bị bỏ lỡ, bệnh nhân nên uống ngay khi nhớ ra.
• Tuy nhiên, nếu thời gian uống liều tiếp theo đã cận kề, hãy bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch trình dùng thuốc như thường lệ.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Iloperidone

Drugs.com: https://www.drugs.com/monograph/iloperidone.html

FDA https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/022192s017lbl.pdf

Ngày cập nhật: 14/12/2021.