Fosphenytoin: Công dụng, chỉ định, liều dùng và tác dụng phụ

Fosphenytoin là thuốc chống co giật dẫn xuất hydantoin, được chỉ định để điều trị bệnh động kinh và ngăn ngừa các cơn co giật trong quá trình phẫu thuật thần kinh hoặc sau chấn thương đầu, với liều lượng và cách dùng cụ thể cho người lớn và trẻ em.

Tổng quan về Fosphenytoin

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Fosphenytoin

Loại thuốc

• Thuốc chống co giật dẫn xuất hydantoin.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Thuốc tiêm: 50 mg/ml; 75 mg/ml.

Chỉ định Fosphenytoin

• Thuốc được chỉ định để điều trị bệnh động kinh.
• Fosphenytoin được dùng để ngăn ngừa và xử lý các cơn co giật phát sinh trong quá trình phẫu thuật thần kinh hoặc sau chấn thương đầu.
• Ngoài ra, nó còn được sử dụng như một lựa chọn thay thế tạm thời cho phenytoin dùng qua đường uống.

Dược lực học

• Fosphenytoin là một tiền chất của phenytoin, và tác dụng dược lý của nó được quy cho phenytoin.
• Cơ chế hoạt động của thuốc có thể là do sự phong tỏa phụ thuộc vào điện áp của các kênh natri trên màng, dẫn đến giảm sự phóng điện thần kinh liên tục ở tần số cao.
• Sau khi tiêm tĩnh mạch, thuốc có khả năng gây hạ huyết áp.

Dược động học

Hấp thu

• Fosphenytoin được chuyển đổi hoàn toàn thành phenytoin sau khi dùng qua đường tiêm tĩnh mạch (IV) hoặc tiêm bắp (IM), quá trình này mất khoảng 15 phút.
• Nồng độ cao nhất của phenytoin trong huyết tương thường đạt được trong khoảng 3 giờ sau khi tiêm bắp.

Phân bố

• Tỉ lệ liên kết với protein huyết tương của fosphenytoin nằm trong khoảng 95% đến 99%, trong khi phenytoin có tỉ lệ liên kết khoảng 88%.

Chuyển hóa

• Các enzyme phosphatase có trong máu và mô nhanh chóng biến đổi fosphenytoin thành phenytoin.
• Cứ mỗi mmol fosphenytoin sẽ tạo ra một mmol phenytoin.
• Sau đó, phenytoin tiếp tục được chuyển hóa tại gan bởi các isoenzyme CYP.

Thải trừ

• Fosphenytoin không được đào thải qua nước tiểu.
• Ngược lại, phenytoin chủ yếu được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng các chất chuyển hóa.
• Thời gian bán thải của phenytoin dao động từ 12 đến 28,9 giờ.

Tương tác thuốc Fosphenytoin

Tương tác thuốc

Fosphenytoin có thể tương tác với các dược chất khác theo nhiều cách:

• Các thuốc có khả năng làm tăng nồng độ phenytoin trong huyết thanh:
• Thuốc chống động kinh: ethosuximide, felbamate, oxcarbazepine, methsuximide, topiramate.
• Thuốc kháng nấm nhóm azol.
• Thuốc chống ung thư: capecitabine, fluorouracil.
• Thuốc chống trầm cảm.
• Thuốc giảm axit dạ dày: cimetidine, omeprazole.
• Sulfonamid.
• Lạm dụng rượu cấp tính.
• Và các thuốc khác: amiodarone, chloramphenicol, chlordiazepoxide, disulfiram, estrogen, fluvastatin, isoniazid, methylphenidate, phenothiazin, salicylat, ticlopidine, tolbutamide, trazodone, warfarin.

• Các thuốc có thể làm giảm nồng độ phenytoin trong huyết thanh:
• Thuốc chống ung thư: bleomycin, carboplatin, cisplatin, doxorubicin, methotrexate.
• Thuốc kháng virus.
• Thuốc chống động kinh: carbamazepine, vigabatrin.
• Lạm dụng rượu mãn tính.
• Diazepam, diazoxide, axit folic, Reserpine, rifampin, St. John's wort, theophylline.

• Các thuốc có thể gây biến động, làm tăng hoặc giảm nồng độ phenytoin trong huyết thanh:
• Phenobarbital, valproat natri, axit valproic.

• Phenytoin làm suy giảm hiệu quả điều trị của các thuốc:
• Fluconazole, ketoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, trinotecan, paclitaxel, teniposide, delavirdine, các chất ngăn chặn thần kinh cơ, warfarin.

• Phenytoin làm giảm nồng độ trong huyết tương của các thuốc:
• Carbamazepine, felbamate, lamotrigine, topiramate, oxcarbazepine, atorvastatin, fluvastatin, simvastatin, efavirenz, lopinavir/ritonavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, nifedipine, nimodipine, nisoldipine, verapamil, albendazole, chlorpropamide, clozapine, cyclosporine, digoxin, disopyramide, axit folic, methadone, mexiletine, praziquantel, quetiapine.

Chống chỉ định thuốc Fosphenytoin

Chống chỉ định

Không nên sử dụng fosphenytoin trong các trường hợp sau:

• Bệnh nhân có tiền sử dị ứng hoặc quá mẫn với fosphenytoin, bất kỳ thành phần nào của thuốc, phenytoin, hoặc các hydantoin khác.
• Tình trạng chậm nhịp xoang.
• Block nhĩ thất cấp độ hai hoặc ba.
• Mắc hội chứng Adams – Stokes.
• Tiền sử nhiễm độc gan cấp tính do fosphenytoin hoặc phenytoin.
• Đang dùng đồng thời với thuốc delavirdine.
• Sự hiện diện của bệnh lý chuyển hóa porphyrin cấp tính.

Liều lượng & cách dùng Fosphenytoin

Liều lượng & cách dùng

• Liều dùng của fosphenytoin được xác định dựa trên đương lượng natri phenytoin (PE); 1,5 mg fosphenytoin natri tương đương với 1 mg phenytoin natri và được gọi là 1 mg PE. Việc kê đơn và phân phối fosphenytoin phải luôn được thực hiện theo đơn vị PE.

Người lớn

Điều trị chứng động kinh

• Liều nạp: Tiêm tĩnh mạch 20 mg PE/kg với tốc độ 100 – 150 mg PE/phút.
• Liều duy trì: Dùng 4 – 6 mg PE/kg mỗi ngày, chia thành 1 – 2 lần, truyền tĩnh mạch với tốc độ 50 – 100 mg PE/phút, không vượt quá 150 mg PE/phút. Liều lượng cần được điều chỉnh dựa trên đáp ứng của bệnh nhân và nồng độ đáy phenytoin trong huyết tương.

Phòng ngừa và điều trị các cơn co giật xảy ra trong quá trình phẫu thuật thần kinh hoặc chấn thương đầu

• Liều nạp: Tiêm tĩnh mạch 10 – 20 mg PE/kg (với tốc độ 50 – 100 mg PE/phút, tối đa 150 mg PE/phút) hoặc tiêm bắp.
• Liều duy trì: Dùng 4 – 6 mg PE/kg mỗi ngày, chia 1 – 2 lần, truyền tĩnh mạch với tốc độ 50 – 100 mg PE/phút, không quá 150 mg PE/phút. Liều được điều chỉnh theo phản ứng lâm sàng và nồng độ đáy phenytoin trong huyết tương.

Thay thế tạm thời cho phenytoin đường uống

• Bệnh nhân đang dùng phenytoin natri đường uống khi chuyển sang liệu pháp fosphenytoin natri tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp có thể nhận tổng liều hàng ngày tương tự về PE (tức là cùng liều lượng và tần suất dùng thuốc như liệu pháp phenytoin đường uống trước đó).

Trẻ em

Điều trị chứng động kinh

• Liều nạp: Truyền tĩnh mạch 15 – 20 mg PE/kg với tốc độ 2 mg PE/kg/phút (hoặc 150 mg PE/phút, chọn tốc độ chậm hơn).
• Liều duy trì: Dùng 2 – 4 mg PE/kg mỗi 12 giờ, truyền tĩnh mạch với tốc độ 1 – 2 mg PE/kg mỗi phút (hoặc 100 mg PE/phút, chọn tốc độ chậm hơn); bắt đầu liều duy trì 12 giờ sau liều nạp.

Phòng ngừa và điều trị các cơn co giật xảy ra trong quá trình phẫu thuật thần kinh hoặc chấn thương đầu

• Liều nạp: Truyền tĩnh mạch 10 – 15 mg PE/kg với tốc độ 1 – 2 mg PE/kg/phút (hoặc 150 mg PE/phút, chọn tốc độ chậm hơn).
• Liều duy trì: Dùng 2 – 4 mg PE/kg mỗi 12 giờ, truyền tĩnh mạch với tốc độ 1 – 2 mg PE/kg mỗi phút (hoặc 100 mg PE/phút, chọn tốc độ chậm hơn); bắt đầu liều duy trì 12 giờ sau liều nạp.

Thay thế tạm thời cho phenytoin đường uống

• Khi chuyển từ liệu pháp phenytoin natri đường uống sang fosphenytoin natri tiêm tĩnh mạch, bệnh nhân có thể nhận tổng liều hàng ngày tương tự về PE.

Đối tượng khác

Người cao tuổi

• Cần xem xét giảm 10 – 25% liều dùng hoặc tốc độ truyền.

Tác dụng phụ của Fosphenytoin

Thường gặp

• Cơ thể suy nhược, cảm giác ớn lạnh, chóng mặt, buồn ngủ, khô miệng, các vấn đề về tiêu hóa, tâm trạng phấn khích, đau đầu, tụt huyết áp, vận động bất thường, buồn nôn, mắt rung giật, những cảm giác không bình thường, các phản ứng trên da, trạng thái sững sờ, biến đổi khẩu vị, tiếng ù trong tai, run rẩy, giãn mạch máu, rối loạn thị lực, nôn.

Ít gặp

• Ngừng tim, trạng thái hoang mang, suy giảm thính lực, cơ bắp yếu, đánh trống ngực, những rối loạn khoang miệng, phản xạ không bình thường, các phản ứng da nghiêm trọng, lupus ban đỏ hệ thống, tư duy bất thường.

Hiếm gặp

• Chưa ghi nhận dữ liệu lâm sàng.

Không xác định tần suất

• Các rối loạn tâm thần cấp, mất bạch cầu hạt, rối loạn thèm ăn, suy giảm dẫn truyền nhĩ, block nhĩ thất, các vấn đề về xương (có thể bao gồm gãy xương), rối loạn chức năng tủy xương, tim đập chậm, tổn thương tim, thiếu máu mạch máu não, suy tuần hoàn (tần suất cao hơn khi tiêm quá nhanh), táo bón, trạng thái mê sảng, giảm số lượng bạch cầu hạt, cảm giác ngứa ran tại vùng bẹn, những rối loạn chức năng gan, đường huyết tăng cao, phản ứng quá mẫn, khó ngủ, sưng hạch bạch huyết, viêm nhiều khớp, các vấn đề hô hấp, viêm đa dây thần kinh ngoại biên, giảm số lượng tiểu cầu, co giật, rung thất (xảy ra thường xuyên hơn khi tốc độ tiêm quá nhanh).

Lưu ý khi dùng Fosphenytoin

Lưu ý chung khi dùng Fosphenytoin

• Việc tiêm truyền fosphenytoin qua đường tĩnh mạch với tốc độ nhanh đã được ghi nhận gây ra tình trạng hạ huyết áp nghiêm trọng và các rối loạn nhịp tim, bao gồm nhịp tim chậm, block tim, kéo dài khoảng QT, nhịp nhanh thất và rung thất; trong một số trường hợp, các biến cố này có thể dẫn đến vô tâm thu, ngừng tim và tử vong. Do đó, tốc độ truyền dịch không được vượt quá khuyến cáo. Cần theo dõi sát sao chức năng tim và hô hấp của bệnh nhân trong và sau khi truyền tĩnh mạch; giảm tốc độ truyền hoặc ngừng thuốc nếu cần thiết.
• Các phản ứng da nghiêm trọng, đôi khi có thể gây tử vong, đã được báo cáo khi sử dụng phenytoin (chất chuyển hóa của fosphenytoin), bao gồm mụn mủ ngoại ban toàn thân cấp tính (AGEP), hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN). Những phản ứng này thường xuất hiện trong vòng 28 ngày đầu điều trị nhưng cũng có thể xảy ra muộn hơn. Nên ngưng sử dụng fosphenytoin ngay khi có dấu hiệu phát ban đầu tiên, trừ khi chắc chắn không liên quan đến thuốc; nếu nghi ngờ SJS/TEN, cần ngừng thuốc và xem xét các lựa chọn điều trị thay thế.
• Nguy cơ mắc SJS/TEN tăng cao ở những người gốc châu Á mang alen kháng nguyên bạch cầu người (HLA)-B*1502. Fosphenytoin không nên được dùng để thay thế carbamazepine ở các bệnh nhân dương tính với alen HLA-B*1502.
• Phản ứng thuốc kèm tăng bạch cầu ái toan và các triệu chứng toàn thân (DRESS) đã được báo cáo, có thể gây tử vong hoặc đe dọa tính mạng. Biểu hiện lâm sàng có thể khác nhau nhưng thường bao gồm sốt, phát ban, nổi hạch và/hoặc sưng mặt, kèm theo ảnh hưởng đến các hệ cơ quan khác (ví dụ: tăng bạch cầu ái toan, viêm gan, viêm thận, bất thường huyết học, viêm cơ tim, viêm cơ). Khi xuất hiện các dấu hiệu của DRESS, cần đánh giá bệnh nhân ngay lập tức. Nếu không xác định được nguyên nhân khác, hãy ngừng fosphenytoin.
• Cần ngừng thuốc ngay lập tức nếu bệnh nhân có các biểu hiện của phù mạch (như sưng mặt, vùng quanh miệng hoặc đường hô hấp trên).
• Nhiễm độc gan cấp tính có thể xảy ra với nhiều biểu hiện khác nhau như vàng da, gan to, tăng nồng độ transaminase huyết thanh, tăng bạch cầu và tăng bạch cầu ái toan. Nếu bệnh nhân bị nhiễm độc gan cấp tính, cần ngừng sử dụng fosphenytoin natri ngay lập tức và không được dùng lại.
• Ngừng thuốc đột ngột có thể làm tăng tần suất co giật, bao gồm cả trạng thái động kinh. Do đó, cần giảm liều, ngừng thuốc hoặc thay thế dần dần bằng một thuốc chống co giật khác.
• Các tác dụng phụ có hại trên hệ huyết học (như giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu hạt, mất bạch cầu hạt, giảm toàn thể huyết cầu có hoặc không có ức chế tủy xương) đã được ghi nhận, đôi khi có thể gây tử vong.
• Khi tiêm tĩnh mạch, các triệu chứng như cảm giác bỏng rát, ngứa và/hoặc dị cảm nghiêm trọng (chủ yếu ở vùng bẹn) có thể xảy ra và thường kéo dài tới 14 hoặc 24 giờ.
• Tăng đường huyết đã được báo cáo do tác dụng ức chế của phenytoin (chất chuyển hóa có hoạt tính của fosphenytoin natri) đối với sự giải phóng insulin. Phenytoin cũng có khả năng làm tăng nồng độ đường huyết ở những bệnh nhân mắc đái tháo đường.
• Thuốc có thể gây độc tính trên hệ thần kinh trung ương, biểu hiện bằng các trạng thái nhầm lẫn như mê sảng, rối loạn tâm thần và bệnh não. Cần kiểm tra nồng độ phenytoin huyết thanh ngay khi có dấu hiệu nhiễm độc đầu tiên. Nếu nồng độ trong huyết thanh quá cao, cần giảm liều fosphenytoin; nếu các triệu chứng vẫn còn, nên ngừng điều trị.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Sử dụng thuốc trong thời kỳ mang thai có thể gây hại cho thai nhi. Cần theo dõi nồng độ phenytoin trong huyết thanh và điều chỉnh liều lượng một cách phù hợp.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Hiện chưa rõ liệu fosphenytoin có bài tiết vào sữa mẹ hay không; tuy nhiên, phenytoin được biết là có phân bố vào sữa mẹ. Cần cân nhắc giữa những lợi ích đã biết của việc cho con bú với nhu cầu lâm sàng của người mẹ đối với fosphenytoin và mọi tác dụng phụ tiềm ẩn đối với trẻ bú mẹ do thuốc hoặc tình trạng sức khỏe nền của người mẹ.

Lưu ý khi lái xe & vận hành máy móc

• Chưa ghi nhận dữ liệu lâm sàng về ảnh hưởng của thuốc.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều và độc tính

• Khi dùng fosphenytoin natri quá liều, các biểu hiện có thể bao gồm buồn nôn, nôn mửa, hôn mê, nhịp tim nhanh hoặc chậm, vô tâm thu, ngừng tim, tụt huyết áp, ngất xỉu, hạ nồng độ calci trong máu, nhiễm toan chuyển hóa và dẫn đến tử vong.

Cách xử lý khi quá liều Fosphenytoin

• Hiện tại, không có thuốc giải độc đặc hiệu nào cho tình trạng quá liều fosphenytoin natri hay phenytoin.
• Việc xử trí cần tập trung vào việc đánh giá các chức năng tuần hoàn và hô hấp, sau đó áp dụng các phương pháp hỗ trợ phù hợp.
• Có thể cân nhắc tiến hành thẩm phân máu, do phenytoin (là chất chuyển hóa có hoạt tính của fosphenytoin natri) không hoàn toàn gắn kết với protein trong huyết tương.
• Ở trẻ em bị nhiễm độc nặng, phương pháp truyền máu toàn phần đã được áp dụng trong quá trình điều trị.
• Khi xảy ra quá liều cấp tính, cần xem xét khả năng có sự kết hợp với các loại thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương khác, bao gồm cả đồ uống có cồn.

Quên liều và xử trí

• Trong trường hợp quên một liều fosphenytoin, bệnh nhân nên liên hệ với bác sĩ để nhận được hướng dẫn cụ thể.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Fosphenytoin

Dailymed: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=39b58213-b9e2-4847-9010-99e187c1b778##

Dailymed: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=39b58213-b9e2-4847-9010-99e187c1b778##

BNF 80.

BNF 80.

Drugs.com: https://www.drugs.com/monograph/fosphenytoin.html

Drugs.com: https://www.drugs.com/monograph/fosphenytoin.html

Ngày cập nhật: 01/10/2021