Flutamide: Công dụng, chỉ định, liều dùng và lưu ý khi sử dụng

Flutamide là thuốc chống ung thư, nhóm kháng androgen, được dùng để điều trị ung thư tuyến tiền liệt. Nó hoạt động bằng cách ức chế cạnh tranh các thụ thể androgen, giúp làm chậm sự phát triển hoặc giảm kích thước khối u. Thuốc này thường được sử dụng kết hợp với các chất tương tự LHRH và có thể gây ra một số tác dụng phụ như nóng bừng mặt, suy giảm ham muốn tình dục và tiêu chảy. Việc sử dụng flutamide đòi hỏi sự kê đơn và giám sát y tế nghiêm ngặt do khả năng gây tổn thương gan.

Tổng quan về Flutamide

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Flutamide (Flutamid)

Loại thuốc

• Thuốc chống ung thư, nhóm kháng androgen.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén: 250 mg.
• Viên nang: 150 mg; 250 mg.

Chỉ định Flutamide

• Thuốc này được dùng như liệu pháp khởi đầu, kết hợp với các chất tương tự hormone giải phóng hormone luteinizing (LHRH) như goserelin, leuprolide acetate, hoặc triptorelin, trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt.
• Flutamide được chỉ định để điều trị ung thư tuyến tiền liệt ở cả dạng khu trú (giai đoạn B2 hoặc C) và di căn (giai đoạn D2); thường được sử dụng cùng với các chất tương tự LHRH.
• Ngoài ra, flutamide cũng có thể được dùng cho những bệnh nhân đã trải qua phẫu thuật cắt bỏ tinh hoàn.

Dược lực học

• Flutamide là một hợp chất không steroid, hoạt động như một chất kháng androgen.
• Về mặt cấu trúc hóa học và tác dụng dược lý, flutamide có mối liên hệ với các thuốc như bicalutamide và nilutamide.
• Thuốc này thể hiện hoạt tính kháng androgen thuần túy, có tính chọn lọc và không sở hữu bất kỳ hoạt tính hormone nội sinh nào khác.
• Tác dụng kháng androgen của flutamide đạt được thông qua việc ức chế cạnh tranh các thụ thể androgen trong nhân tế bào tại các mô đích, bao gồm tuyến tiền liệt, túi tinh và vỏ thượng thận.
• Bằng cách ngăn chặn thụ thể androgen trong tế bào khối u, flutamide giúp làm chậm sự phát triển hoặc giảm kích thước khối u, do ức chế quá trình tổng hợp protein và DNA trong các tế bào ung thư phụ thuộc androgen.
• Flutamide trải qua quá trình chuyển hóa thành 2-hydroxyflutamide, một chất chuyển hóa chính có tác dụng kháng androgen mạnh hơn flutamide gốc tới 1,5 lần.
• Cơ chế tác dụng của flutamide bao gồm việc ngăn chặn dihydrotestosterone gắn vào thụ thể androgen và cản trở sự hấp thu androgen của các tế bào đích. Sau đó, nó làm giảm số lượng thụ thể androgen trong tuyến tiền liệt bằng cách ngăn chặn phức hợp androgen-thụ thể di chuyển vào nhân tế bào.
• Đối với bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt đã phẫu thuật cắt bỏ tinh hoàn và đang điều trị bằng flutamide, dehydroepiandrosterone (tiền chất của testosterone từ vỏ thượng thận) được chuyển hóa nhanh chóng thành các hợp chất không có hoạt tính hormone.
• Thông thường, flutamide được dùng kết hợp với các chất tương tự hormone giải phóng gonadotropin (GnRH) như goserelin hoặc leuprorelin trong phác đồ điều trị ung thư tuyến tiền liệt.

Dược động học

Dược động học

Hấp thu

• Thuốc Flutamide được hấp thu một cách nhanh chóng và toàn bộ sau khi dùng qua đường uống.
• Nồng độ tối đa của thuốc trong huyết tương được ghi nhận sau 1 giờ kể từ khi sử dụng.
• Đối với chất chuyển hóa có hoạt tính, 2-hydroxyflutamide, nồng độ cao nhất trong huyết tương xuất hiện trong khoảng 2 giờ.

Phân bố

• Sự phân bố của thuốc vào các mô đạt nồng độ cao nhất sau 6 giờ dùng đường uống.
• Cả flutamide và chất chuyển hóa 2-hydroxyflutamide đều có tỷ lệ liên kết với protein huyết tương vượt quá 90%.

Chuyển hóa

• Flutamide trải qua quá trình chuyển hóa nhanh chóng và mạnh mẽ.
• Hơn 10 chất chuyển hóa đã được xác định trong huyết tương.
• Chất chuyển hóa chủ yếu, 2-hydroxyflutamide, thể hiện hoạt tính kháng androgen mạnh hơn so với flutamide nguyên bản.

Thải trừ

• Quá trình thải trừ chính của flutamide diễn ra qua đường tiểu.
• Chất chuyển hóa chính được tìm thấy trong nước tiểu là 2-amino-5-nitro-4-trifluoromethyl-phenol.
• Chỉ một tỷ lệ rất nhỏ (4,2%) được bài tiết qua phân, bao gồm cả thuốc dạng không đổi và các chất chuyển hóa của nó.
• Thời gian bán thải của 2-hydroxyflutamide là khoảng 6 giờ ở người trẻ tuổi và khoảng 8 giờ ở người cao tuổi.

Tương tác thuốc Flutamide

Tương tác thuốc

• Flutamide có khả năng làm tăng hiệu quả của warfarin, biểu hiện qua sự kéo dài thời gian prothrombin.
• Việc tiêu thụ rượu có thể làm trầm trọng thêm các tác dụng phụ như đỏ bừng và nóng mặt trong quá trình điều trị bằng flutamide.
• Một số loại thuốc có thể làm tăng cường hoạt tính của flutamide, bao gồm các chất ức chế enzym CYP1A2, CYP3A4 và dasatinib.
• Ngược lại, các thuốc có thể làm giảm hiệu quả của flutamide là những chất gây cảm ứng enzym CYP1A2, CYP3A4 và deferasirox.

Chống chỉ định thuốc Flutamide

Chống chỉ định

• Không nên sử dụng flutamide trong các tình huống sau:
• Bệnh nhân có chức năng gan bị suy giảm nghiêm trọng.
• Người có tiền sử dị ứng hoặc mẫn cảm với flutamide hay bất kỳ thành phần nào khác có trong thuốc.
• Phụ nữ đang trong thời kỳ mang thai.
• Đối tượng trẻ em.

Liều lượng & cách dùng Flutamide

Liều dùng Flutamide

Người lớn

• Ung thư tuyến tiền liệt khu trú hoặc đã lan ra tới túi tinh (giai đoạn B2 và C):
• Liều khuyến nghị của Flutamide là 250 mg, dùng 3 lần mỗi ngày. Nên kết hợp với một chất tương tự LHRH và duy trì liệu pháp này trong 8 tuần trước khi xạ trị, tiếp tục trong suốt quá trình xạ trị; hoặc dùng trong 12 tuần trước khi tiến hành phẫu thuật cắt bỏ tuyến tiền liệt.
• Ung thư tuyến tiền liệt đã di căn (giai đoạn D2):
• Đối với ung thư tuyến tiền liệt đã di căn (giai đoạn D2), Flutamide được chỉ định với liều 250 mg, 3 lần mỗi ngày, kết hợp với một chất tương tự LHRH.
• Thời gian điều trị sẽ phụ thuộc vào phản ứng lâm sàng của bệnh nhân.
• Cần theo dõi định kỳ nồng độ kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSA) trong huyết thanh nhằm đánh giá hiệu quả điều trị.
• Trong trường hợp bệnh tiến triển xấu đi và nồng độ PSA tăng, việc tạm dừng flutamide được khuyến nghị, nhưng vẫn phải tiếp tục điều trị bằng leuprorelin.
• Khi bệnh vẫn tiếp tục tiến triển sau khi cắt bỏ tuyến sinh dục (thông qua điều trị bằng thuốc tương tự GnRH hoặc phẫu thuật cắt bỏ tinh hoàn) và đã áp dụng liệu pháp kháng androgen, điều này cho thấy khối u không còn phụ thuộc androgen. Trong tình huống này, có thể cân nhắc chuyển sang liệu pháp hóa chất.

Trẻ em

• Thuốc chưa được nghiên cứu trên đối tượng bệnh nhi.

Đối tượng khác

• Bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan:
• Việc bắt đầu điều trị flutamide lâu dài chỉ nên được thực hiện sau khi đã cân nhắc kỹ lưỡng giữa lợi ích và rủi ro cụ thể cho từng bệnh nhân.
• Chống chỉ định dùng thuốc cho người bệnh suy gan nặng.
• Bệnh nhân suy giảm chức năng thận:
• Cần thận trọng khi sử dụng flutamide cho bệnh nhân suy giảm chức năng thận.
• Đối với những bệnh nhân suy thận (có độ thanh thải creatinin Clcr < 29 mL/phút), thời gian bán thải của chất chuyển hóa có hoạt tính của thuốc có thể hơi kéo dài; tuy nhiên, không yêu cầu điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận mãn tính.

Cách dùng Flutamide

• Thuốc được dùng qua đường uống, và thức ăn không làm thay đổi hiệu quả của flutamide.
• Vì vậy, bệnh nhân không bắt buộc phải uống thuốc trước, trong hoặc sau bữa ăn.
• Mặc dù vậy, việc uống thuốc sau bữa ăn được khuyến nghị là tối ưu.

Tác dụng phụ của Flutamide

Các phản ứng bất lợi sau đây đã được báo cáo khi flutamide được dùng đồng thời với các chất tương tự hormone giải phóng LHRH:

Rất thường gặp

• Nóng bừng mặt, đỏ mặt.
• Suy giảm ham muốn tình dục, liệt dương, phì đại tuyến vú ở nam giới, đau tức ngực, tiết dịch từ vú.
• Tiêu chảy, cảm giác buồn nôn, nôn mửa; tăng hoặc giảm cảm giác thèm ăn.
• Nồng độ AST và LDH trong máu tăng nhẹ, có tính chất tạm thời.

Thường gặp

• Giữ nước (phù), huyết áp cao.
• Rối loạn giấc ngủ (mất ngủ hoặc buồn ngủ), lẫn lộn, trạng thái trầm cảm, cảm giác lo lắng, đau đầu, chóng mặt, cảm giác khó chịu chung, dễ kích động.
• Ngứa da, dễ bị bầm tím, tăng nhạy cảm với ánh sáng.
• Táo bón, khó tiêu, kích thích dạ dày.
• Thiếu máu, giảm số lượng bạch cầu, giảm số lượng tiểu cầu.
• Cơ thể suy yếu.
• Nhiễm Herpes zoster (bệnh zona).

Ít gặp

• Vàng da do ứ mật, suy chức năng gan, bệnh não gan, hoại tử tế bào gan (đôi khi rất nghiêm trọng, có thể gây tử vong). Nồng độ ALT, bilirubin, urê và creatinin trong máu tăng cao.
• Thiếu máu tan máu, tăng methemoglobin trong máu, thiếu máu hồng cầu to, tăng sulfhemoglobin trong máu.
• Nước tiểu có thể chuyển màu nâu hoặc vàng xanh do sự hiện diện của flutamide và các chất chuyển hóa của nó.
• Viêm phổi (đã có báo cáo về trường hợp tử vong do suy hô hấp), viêm phổi do quá mẫn.
• Thị lực giảm, nhìn không rõ.
• Khi kết hợp với liệu pháp xạ trị, các tác dụng phụ thường gặp do xạ trị có thể bao gồm: viêm bàng quang, chảy máu trực tràng, viêm trực tràng, và tiểu ra máu.
• Ung thư tuyến vú ở nam giới.

Lưu ý khi dùng Flutamide

Lưu ý chung

• Việc sử dụng flutamide đòi hỏi sự kê đơn và giám sát y tế nghiêm ngặt. Bệnh nhân không được tự ý ngưng thuốc hoặc điều chỉnh liều mà không có sự đồng ý của bác sĩ.
• Flutamide có khả năng gây tổn thương gan, đôi khi rất nghiêm trọng và có thể dẫn đến tử vong. Các dấu hiệu tổn thương gan thường xuất hiện trong ba tháng đầu điều trị và ở một số bệnh nhân, có thể hồi phục sau khi ngưng thuốc. Do đó, cần tiến hành xét nghiệm men aminotransferase (transaminase) trước khi khởi trị, sau đó hàng tháng trong suốt bốn tháng đầu và định kỳ trong những giai đoạn tiếp theo. Nếu xuất hiện các triệu chứng gợi ý rối loạn chức năng gan (như buồn nôn, nôn mửa, đau bụng, mệt mỏi, chán ăn, các biểu hiện giống cúm, bilirubin niệu tăng, vàng da, hoặc đau ở vùng hạ sườn phải), cần đo ngay nồng độ transaminase huyết thanh (đặc biệt là ALT). Thuốc phải được dừng ngay lập tức nếu bệnh nhân bị vàng da hoặc nồng độ ALT huyết thanh vượt quá 2 lần giới hạn trên bình thường, đồng thời cần theo dõi sát sao chức năng gan cho đến khi phục hồi.
• Việc kiểm tra định kỳ nồng độ kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSA) được khuyến nghị. Thông thường, khi bệnh đáp ứng tốt, nồng độ PSA sẽ giảm. Trong trường hợp bệnh có dấu hiệu tiến triển xấu đi và nồng độ PSA tăng, có thể xem xét tạm ngừng flutamide và chỉ tiếp tục điều trị bằng thuốc tương tự LHRH. Trong nhiều tình huống, việc ngưng flutamide có thể dẫn đến sự sụt giảm trở lại của nồng độ PSA.
• Bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch cần thận trọng vì flutamide có thể gây ứ dịch, dẫn đến phù nề và tăng huyết áp.
• Khi quan sát thấy tình trạng xanh tím ở bệnh nhân, cần kiểm tra sự hiện diện của methemoglobin (metHb) hoặc sulfhemoglobin (sulfHb) trong máu. Phải ngưng sử dụng thuốc ngay lập tức nếu nồng độ metHb trong máu vượt quá 5% hoặc nồng độ sulfHb vượt quá 1%.
• Tính an toàn và hiệu quả của flutamide chưa được thiết lập ở đối tượng phụ nữ và trẻ em. Do đó, không nên sử dụng thuốc này cho các nhóm đối tượng trên.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Thuốc được xếp loại D theo phân loại thai kỳ. Mặc dù thuốc có khả năng gây hại cho thai nhi, dữ liệu về việc sử dụng flutamide ở phụ nữ có thai vẫn còn hạn chế.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Hiện tại, không có thông tin đầy đủ về việc sử dụng flutamide ở phụ nữ đang cho con bú. Vì vậy, không nên dùng thuốc này cho đối tượng này.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Chưa có nghiên cứu cụ thể nào được tiến hành để đánh giá tác động của flutamide lên khả năng điều khiển phương tiện giao thông hoặc vận hành máy móc. Tuy nhiên, các tác dụng phụ như mệt mỏi, chóng mặt và tình trạng lú lẫn đã được ghi nhận, những triệu chứng này có thể ảnh hưởng đến khả năng thực hiện các hoạt động đòi hỏi sự tập trung.

Quá liều và cách xử lý

• Khi dùng một liều duy nhất flutamide, chưa có báo cáo về các triệu chứng quá liều hoặc tình trạng đe dọa tính mạng.
• Các thử nghiệm lâm sàng đã sử dụng liều 1500 mg/ngày liên tục trong 36 tuần mà không ghi nhận bất kỳ tai biến nghiêm trọng nào. Chỉ quan sát thấy các tác dụng phụ như vú to (ở nam giới), suy hô hấp nhẹ và tăng nồng độ AST.
• Do flutamide liên kết mạnh với protein huyết tương và phân bố rộng rãi vào các mô, phương pháp thẩm tách máu không hiệu quả để loại bỏ thuốc trong trường hợp quá liều.
• Khi nghi ngờ ngộ độc, cần lưu ý rằng bệnh nhân thường sử dụng nhiều loại thuốc khác nhau, do đó cần phân tích kỹ lưỡng để xác định nguyên nhân gây ngộ độc.
• Các biện pháp xử lý chung bao gồm gây nôn, cung cấp điều trị hỗ trợ và điều trị triệu chứng.
• Đối với liều đã quên: Hãy uống ngay khi nhớ ra, trừ khi thời điểm dùng liều tiếp theo đã gần kề, trong trường hợp đó, bạn nên bỏ qua liều đã quên. Tuyệt đối không dùng gấp đôi liều để bù.
• Nếu bạn bỏ lỡ lịch hẹn tiêm LHRH, hãy liên hệ ngay với bác sĩ để được hướng dẫn cụ thể.

Nguồn tham khảo

Drugs.com: https://www.drugs.com/monograph/flutamide.html

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/8428#

Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015