Hoạt chất Fluorouracil và ứng dụng trong hóa trị liệu ung thư

Fluorouracil là thuốc chống ung thư, được chỉ định để điều trị các loại ung thư biểu mô như ung thư đại tràng, trực tràng, vú và các loại ung thư khác. Thuốc có dạng ống tiêm, viên nang, kem và dung dịch dùng ngoài, với liều lượng và cách dùng tùy theo từng loại ung thư và tình trạng bệnh nhân. Fluorouracil hoạt động bằng cách ức chế sự tổng hợp DNA và RNA, gây ra sự phát triển mất cân bằng và tử vong của tế bào ung thư. Tuy nhiên, thuốc cũng có thể gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng, bao gồm ức chế tủy xương, tiêu chảy, nôn mửa và viêm loét đường tiêu hóa.

Tổng quan về Fluorouracil

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Fluorouracil

Loại thuốc

• Thuốc chống ung thư, loại chống chuyển hóa

Dạng thuốc và hàm lượng

• Ống tiêm: 250 mg/10 ml; lọ tiêm: 500 mg/10 ml, lọ tiêm lượng lớn nhiều liều: 2,5 g/100 ml
• Viên nang: 250 mg
• Kem dùng ngoài: 1%, 5%
• Dung dịch dùng ngoài: 1%, 2%, 5%

Chỉ định Fluorouracil

• Thuốc được chỉ định để điều trị ung thư biểu mô tuyến (adenocarcinoma) của đại tràng và trực tràng.
• Điều trị ung thư vú.
• Các loại ung thư biểu mô (carcinoma) khác bao gồm buồng trứng, cổ tử cung, bàng quang, gan và tụy.
• Dùng ngoài da: Được sử dụng để điều trị các tổn thương da nông ác tính và tiền ác tính, như dày sừng tuổi già, dày sừng quang hóa, u sừng gai, bệnh Bowen và ung thư biểu mô tế bào đáy nông.
• Tuy nhiên, ung thư biểu mô tế bào đáy và tế bào vảy có độ xâm lấn sâu thường không đáp ứng với liệu pháp fluorouracil.

Dược lực học

• Fluorouracil là một loại thuốc chống chuyển hóa pyrimidin có chứa fluor.
• Khi fluorouracil trải qua quá trình chuyển hóa đồng hóa, nó có tác dụng phong bế phản ứng methyl hóa acid deoxyuridylic thành acid thymidilic.
• Do đó, fluorouracil cản trở quá trình tổng hợp acid deoxyribonucleic (DNA) và, ở mức độ thấp hơn, ức chế sự hình thành acid ribonucleic (RNA).
• Bởi vì DNA và RNA rất cần thiết cho sự phân chia và phát triển của tế bào, việc fluorouracil gây ra thiếu thymin dẫn đến sự phát triển mất cân bằng và gây chết tế bào.
• Hiệu quả của sự thiếu hụt DNA và RNA càng trở nên rõ rệt hơn ở những tế bào có tốc độ phát triển nhanh, đặc biệt khi fluorouracil thâm nhập vào tế bào với tốc độ cao.
• Thuốc tác động một cách đặc hiệu trong pha S của chu kỳ tế bào.

Dược động học

Hấp thu

• Fluorouracil thường được sử dụng qua đường tiêm tĩnh mạch và có thời gian bán thải chuyển hóa ngắn. Mặc dù thuốc vẫn duy trì hoạt tính khi dùng đường uống, nhưng khả dụng sinh học của nó lại không ổn định.
• Khi áp dụng tại chỗ, khoảng 6% liều thuốc được hấp thu vào cơ thể, tuy nhiên lượng này không đủ để tạo ra hiệu ứng toàn thân.

Phân bố

• Sau khi tiêm tĩnh mạch, thuốc nhanh chóng được phân bố đến nhiều cơ quan như khối u, niêm mạc đường tiêu hóa, tủy xương, gan và các mô khác. Mặc dù có độ tan trong lipid thấp, fluorouracil vẫn dễ dàng vượt qua hàng rào máu não, đạt nồng độ trong dịch não tủy và mô não.
• Nồng độ của fluorouracil và các chất chuyển hóa của nó thường cao hơn trong các khối u so với các mô lành hoặc mô xung quanh. Hơn nữa, ở một số khối u, thuốc có thể duy trì sự hiện diện lâu hơn so với trong các mô khỏe mạnh.

Chuyển hóa

• 5-fluorouracil trải qua quá trình dị hóa dưới tác động của enzym dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD), tạo thành dihydro-5-fluorouracil (FUH2), một chất có độc tính thấp hơn đáng kể. Tiếp theo, dihydropyrimidinase thực hiện việc cắt vòng pyrimidine, sản sinh ra axit 5-fluoro-ureidopropionic (FUPA). Cuối cùng, FUPA bị phân cắt bởi β-ureido-propionase, hình thành α-fluoro-β-alanin (FBAL), sau đó được bài tiết qua nước tiểu.

Thải trừ

• Thời gian bán thải trung bình của fluorouracil trong huyết tương sau khi tiêm tĩnh mạch là khoảng 16 phút và có sự phụ thuộc vào liều lượng. Khi dùng một liều duy nhất fluorouracil qua đường tĩnh mạch, khoảng 15% tổng liều được đào thải dưới dạng không đổi qua nước tiểu trong vòng 6 giờ; đáng chú ý, hơn 90% lượng này được bài tiết chỉ trong giờ đầu tiên.

Tương tác thuốc Fluorouracil

Tương tác với các thuốc khác

• Không nên sử dụng đồng thời fluorouracil với natalizumab hoặc các loại vắc xin sống.
• Fluorouracil có thể làm tăng nồng độ hoặc tác dụng của carvedilol, các cơ chất của enzym CYP2C9, natalizumab, phenytoin, vắc xin sống, và các thuốc kháng vitamin K.
• Ngược lại, fluorouracil có thể làm giảm nồng độ hoặc tác dụng của vắc xin bất hoạt và các thuốc kháng vitamin K.
• Nồng độ hoặc tác dụng của fluorouracil có thể được tăng cường khi dùng cùng với gemcitabin, leucovorin-levoleucovorin, sorafenib, hoặc trastuzumab.
• Echinacea và sorafenib có khả năng làm giảm nồng độ hoặc tác dụng của fluorouracil.
• Một số hoạt chất được sử dụng để điều chỉnh hiệu quả của fluorouracil, đặc biệt là nhằm tăng cường tác dụng điều trị trong ung thư đại – trực tràng, bao gồm acid folinic, interferon alpha và methotrexat.
• Các thuốc như methotrexat, metronidazol, leucovorin, allopurinol, và cimetidin có thể làm tăng cả hiệu quả chống ung thư lẫn độc tính của fluorouracil.

Tương kỵ thuốc

• Fluorouracil được ghi nhận là tương kỵ với carboplatin, cisplatin, cytarabin, diazepam, doxorubicin, các anthracyclin khác và có thể cả methotrexat; do đó, các thuốc này cần được dùng riêng biệt khi phối hợp với fluorouracil.
• Do thuốc được pha chế trong dung dịch có tính kiềm, cần tránh pha trộn với các thuốc có tính acid.
• Việc pha loãng fluorouracil dạng uống bằng nước cam hoặc các loại nước hoa quả khác sẽ dẫn đến sự kết tủa và làm giảm khả năng hấp thu của thuốc.

Chống chỉ định thuốc Fluorouracil

• Chống chỉ định cho những người có tiền sử dị ứng với fluorouracil hoặc bất kỳ thành phần nào khác có trong chế phẩm thuốc.
• Không sử dụng cho bệnh nhân bị suy dinh dưỡng.
• Thuốc không được chỉ định cho những người mắc chứng suy tủy, với số lượng bạch cầu dưới 5 000/mm3 hoặc tiểu cầu dưới 100 000/mm3.
• Người đang bị nhiễm khuẩn nghiêm trọng cũng không nên dùng thuốc này.
• Những bệnh nhân đã trải qua phẫu thuật lớn trong vòng một tháng trước đó cũng thuộc nhóm chống chỉ định.
• Thuốc bị chống chỉ định đối với các cá nhân có tình trạng thiếu hụt enzym dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD).
• Phụ nữ đang trong thai kỳ hoặc đang cho con bú cũng không được phép sử dụng fluorouracil.

Liều lượng & cách dùng Fluorouracil

Người lớn

Điều trị khởi đầu:

Truyền tĩnh mạch:

• Liều khuyến nghị là 15 mg/kg/ngày, với giới hạn không quá 1 g cho mỗi lần truyền.
• Thuốc được pha loãng trong 500 ml dextrose 5% hoặc 500 ml natri clorid 0,9%, sau đó truyền với tốc độ 40 giọt/phút trong 4 giờ, hoặc truyền trong 30–60 phút, hoặc truyền liên tục trong 24 giờ.
• Liều hàng ngày này được tiếp tục truyền cho đến khi xuất hiện độc tính hoặc tổng liều đạt 12–15 g.
• Đây là tổng liều cho một đợt điều trị.
• Một số bệnh nhân đã sử dụng tổng liều lên tới 30 g, nhưng với liều tối đa 1 g/ngày.
• Liều dùng hàng ngày không bao giờ được vượt quá 1 g.
• Khoảng thời gian nghỉ giữa hai đợt điều trị nên là 4–6 tuần.

Tiêm tĩnh mạch:

• Sử dụng 12 mg/kg/ngày, liên tục trong 3–4 ngày (liều tối đa 0,8–1 g/ngày).
• Nếu không có dấu hiệu ngộ độc thuốc, có thể tiếp tục dùng 6 mg/kg/ngày vào các ngày thứ 5, thứ 7 và thứ 9.
• Trong trường hợp xuất hiện nhiễm độc, cần ngưng thuốc cho đến khi các triệu chứng ngộ độc thuyên giảm hoàn toàn trước khi tiếp tục liều tiếp theo.
• Một phương pháp khác là dùng liều 15 mg/kg, một lần mỗi tuần trong suốt đợt điều trị, không cần dùng liều khởi đầu.
• Sau đó, chu trình này có thể lặp lại sau 4–6 tuần, hoặc áp dụng liều duy trì hàng tuần từ 5–15 mg/kg, với liều tối đa 1 g mỗi tuần.

Truyền vào động mạch vùng:

• Liều thông thường là 5–7,5 mg/kg/ngày.

Phối hợp với xạ trị:

• Thuốc được sử dụng theo liều lượng thông thường.

Đường uống:

• Liều duy trì là 15 mg/kg, dùng một lần mỗi tuần.
• Để đạt được tác dụng điều trị nhanh hơn trong điều trị tạm thời, sử dụng liều 15 mg/kg/ngày, liên tục trong 6 ngày.
• Sau đó, chuyển sang liều duy trì 15 mg/kg/lần/tuần.
• Liều dùng mỗi ngày không được vượt quá 1 g.
• Bệnh nhân nên uống thuốc sau bữa ăn, kèm với nước.

Một phác đồ thường dùng để điều trị ung thư vú giai đoạn sớm:

• Liều dùng 600 mg/m2, vào các ngày 1 và 8 của mỗi chu kỳ điều trị, phối hợp với cyclophosphamid 100 mg/m2, vào các ngày từ 1 tới 14 và methotrexate 40 mg/m2, vào các ngày 1 và 8 của mỗi chu kỳ.

Dùng ngoài:

Bệnh dày sừng quang hóa (multiple actinic keratoses):

• Đối với vùng cổ và đầu, sử dụng dung dịch hoặc kem nồng độ 1–2%, bôi 2 lần mỗi ngày.
• Với tổn thương ở các vùng cơ thể khác, sử dụng chế phẩm 5%.

Carcinom nông tế bào đáy:

• Chỉ nên sử dụng chế phẩm có nồng độ 5%.
• Bôi 2 lần/ngày trong khoảng thời gian tối thiểu 3–6 tuần.

Đối tượng khác

• Liều dùng có thể cần được điều chỉnh giảm đi 1/3 hoặc 1/2 trong các trường hợp bệnh nhân có tình trạng dinh dưỡng kém, vừa trải qua phẫu thuật lớn (trong vòng 30 ngày), mắc suy tủy xương (biểu hiện thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu), hoặc bị suy gan, suy thận.

Tác dụng phụ của Fluorouracil

Thường gặp

• Viêm niêm mạc miệng, viêm thực quản họng (có thể gây bong tróc và loét), tiêu chảy, giảm cảm giác thèm ăn, buồn nôn, nôn mửa.
• Giảm số lượng bạch cầu sau mỗi chu kỳ điều trị; số lượng bạch cầu có thể xuống mức rất thấp.
• Phản ứng viêm da thường biểu hiện dưới dạng ban đỏ, sẩn ngứa chủ yếu ở các chi, ít phổ biến hơn ở thân; các triệu chứng này thường cải thiện khi được điều trị hỗ trợ.
• Khi dùng tại chỗ, có thể xuất hiện ban đỏ xung quanh vùng da bị tổn thương.

Ít gặp

• Suy giảm các dòng tế bào máu, bao gồm giảm tiểu cầu, mất bạch cầu hạt và thiếu máu.
• Các biến cố tim mạch như thiếu máu cơ tim cục bộ, cơn đau thắt ngực, rối loạn nhịp tim, hạ huyết áp và suy tim.
• Loét và xuất huyết ở thực quản, dạ dày, ruột.
• Sốc phản vệ và phản ứng dị ứng toàn thân.
• Hội chứng tiểu não cấp tính, rung giật nhãn cầu, đau đầu, và các rối loạn chức năng tiểu não (như khó nói, dáng đi không vững).
• Da có thể bị khô, nứt nẻ, tăng nhạy cảm với ánh sáng (biểu hiện bằng ban đỏ hoặc tăng sắc tố da), tăng sắc tố tĩnh mạch, hội chứng loạn cảm ban đỏ ở lòng bàn tay và bàn chân, cảm giác đau nhói kèm ban đỏ ở chi, và phồng rộp da.
• Hẹp ống dẫn lệ, thay đổi thị lực, chảy nước mắt, chứng sợ ánh sáng và viêm kết mạc.
• Tình trạng mất định hướng, lú lẫn, và cảm giác hưng phấn.
• Viêm tắc tĩnh mạch huyết khối, chảy máu mũi, và các biến đổi móng (bao gồm cả rụng móng tay, chân).

Hiếm gặp

• Rối loạn định hướng.

Không xác định tần suất

• Xuất hiện bệnh lý thần kinh ngoại biên.

Lưu ý khi dùng Fluorouracil

Lưu ý chung

• Fluorouracil là một loại thuốc có độc tính mạnh và biên độ điều trị hẹp.
• Thuốc gây độc nghiêm trọng cho hệ tạo máu, có thể dẫn đến xuất huyết tiêu hóa và nguy cơ tử vong.
• Việc sử dụng thuốc này phải được giám sát cẩn thận bởi các bác sĩ chuyên khoa ung thư có kinh nghiệm trong hóa trị liệu và sử dụng các chất kháng chuyển hóa.
• Cần ngưng thuốc ngay lập tức nếu bệnh nhân bị nôn mửa kéo dài không kiểm soát được.
• Bệnh nhân cần được thăm khám miệng và hỏi về các triệu chứng viêm miệng hàng ngày để phát hiện sớm.
• Nếu xuất hiện dấu hiệu viêm miệng (như niêm mạc miệng đỏ, loét) hoặc viêm họng-thực quản (như đau cổ, khó nuốt), phải dừng thuốc.
• Việc dùng thuốc phải được đình chỉ ngay lập tức nếu bệnh nhân bị tiêu chảy, loét hoặc xuất huyết dạ dày, hoặc bất kỳ dạng xuất huyết nào khác.
• Việc đếm số lượng bạch cầu là bắt buộc trước mỗi liều fluorouracil.
• Ngừng thuốc ngay lập tức nếu số lượng bạch cầu giảm nhanh chóng hoặc xuống dưới 3500/mm3, hoặc nếu số lượng tiểu cầu thấp hơn 100000/mm3.
• Trong trường hợp số lượng bạch cầu giảm xuống dưới 2000/mm3, bệnh nhân cần được cách ly và áp dụng các biện pháp phòng ngừa nhiễm trùng phù hợp.
• Bệnh nhân bị suy dinh dưỡng, suy tủy xương do các liệu pháp trước đó, hoặc có tế bào ác tính xâm lấn, có nguy cơ cao hơn bị ngộ độc nặng do fluorouracil.
• Thuốc cần được sử dụng hết sức thận trọng cho những bệnh nhân đã trải qua xạ trị liều cao (đặc biệt ở vùng chậu), hoặc đã dùng các tác nhân alkyl hóa, cũng như những người suy gan, suy thận, đặc biệt là khi có di căn rộng rãi vào tủy xương.
• Độc tính của fluorouracil tăng lên ở những bệnh nhân thiếu hụt di truyền enzym DPD, kể cả khi dùng dạng bôi ngoài da.
• Cần ngưng thuốc ngay khi có các triệu chứng liên quan đến tình trạng thiếu hụt DPD.
• Khi sử dụng thuốc bôi ngoài da, cần đặc biệt cẩn trọng ở các khu vực gần mắt, mũi và miệng.
• Việc bôi thuốc lên vùng da loét rộng có thể dẫn đến nguy cơ ngộ độc toàn thân.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Không được sử dụng cho phụ nữ đang mang thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Không khuyến cáo sử dụng cho phụ nữ đang cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Hiện chưa có nghiên cứu cụ thể nào đánh giá tác động của thuốc đối với khả năng lái xe và vận hành máy móc.
• Tuy nhiên, fluorouracil có thể gây ra các phản ứng phụ như buồn nôn và nôn.
• Ngoài ra, các tác dụng phụ lên hệ thần kinh và những thay đổi về thị lực cũng có thể làm suy giảm khả năng thực hiện các hoạt động này.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều Fluorouracil và xử trí

Biểu hiện quá liều và độc tính

• Các dấu hiệu của tình trạng quá liều bao gồm buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy, viêm loét và xuất huyết đường tiêu hóa, kèm theo ức chế tủy xương (gây giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu và giảm bạch cầu hạt).

Cách xử lý khi quá liều

• Uridine triacetate là một thuốc giải độc chuyên biệt, được chỉ định để xử lý quá liều 5-fluorouracil hoặc các trường hợp ngộ độc nghiêm trọng có biểu hiện sớm.
• Thuốc này cần được sử dụng trong vòng 96 giờ sau khi kết thúc đợt truyền 5-fluorouracil.
• Trong trường hợp không có sẵn uridine triacetate, việc điều trị sẽ tập trung vào các biện pháp hỗ trợ và xử lý triệu chứng.
• Bệnh nhân có biểu hiện quá liều fluorouracil nên được theo dõi công thức máu định kỳ trong ít nhất 4 tuần.

Quên liều và xử trí

• Nếu bệnh nhân quên dùng một liều thuốc, hãy bổ sung liều đó ngay khi nhớ ra.
• Tuy nhiên, nếu thời điểm nhớ ra gần với liều tiếp theo, hãy bỏ qua liều đã quên và tiếp tục dùng liều kế tiếp theo đúng lịch trình.
• Không được dùng gấp đôi liều đã được chỉ định để bù cho liều đã quên.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Fluorouracil

Drugs.com: https://www.drugs.com/mtm/fluorouracil-injection.html

Drugs.com: https://www.drugs.com/mtm/fluorouracil-injection.html

Emc: https://www.medicines.org.uk/emc/product/3790/smpc

Emc: https://www.medicines.org.uk/emc/product/3790/smpc

Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015

Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015

Ngày cập nhật: 01/08/2021