Dasatinib là thuốc gì? Công dụng, cách dùng và lưu ý khi sử dụng

Dasatinib là thuốc chống ung thư, chất ức chế kinase, được chỉ định cho bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính và cấp tính. Nó hoạt động bằng cách ức chế kinase BCR-ABL và các kinase khác, giúp kiểm soát sự phát triển của tế bào ung thư. Thuốc này có thể gây ra các tác dụng phụ như suy tủy, xuất huyết, và giữ nước, vì vậy cần được sử dụng dưới sự giám sát của bác sĩ.

Tổng quan về Dasatinib

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Dasatinib

Loại thuốc

• Thuốc chống ung thư, chất ức chế kinase.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén bao phim: 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg, 140 mg.
• Bột pha hỗn dịch uống: 10 mg/ml.

Chỉ định Dasatinib

Chỉ định

Người lớn

• Thuốc được chỉ định cho bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính (CML) có nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính (Ph+) mới phát hiện ở giai đoạn mãn tính.
• Dasatinib cũng được dùng cho CML mãn tính ở giai đoạn tăng tốc hoặc bùng phát, khi bệnh nhân đã kháng thuốc hoặc không dung nạp với các liệu pháp điều trị trước đó, bao gồm cả imatinib.
• Ngoài ra, thuốc được chỉ định cho bệnh bạch cầu nguyên bào lympho cấp tính Ph+ (ALL) và CML ở dạng bùng phát lymphoid, khi có kháng thuốc hoặc không dung nạp với các phác đồ điều trị trước đây.

Trẻ em

• Đối với trẻ em, dasatinib được dùng cho Ph+ CML mới chẩn đoán ở giai đoạn mãn tính (Ph+ CML-CP), hoặc Ph+ CML-CP kháng/không dung nạp với các liệu pháp trước đó, bao gồm imatinib.
• Thuốc cũng được chỉ định cho Ph+ ALL mới được chẩn đoán, khi dùng kết hợp với hóa trị liệu.

Dược lực học

Dược lực học

• Dasatinib hoạt động bằng cách ức chế kinase BCR-ABL và SRC, cùng với nhiều kinase gây ung thư chọn lọc khác như c-KIT, kinase thụ thể ephrin (EPH) và thụ thể PDGFβ.
• Thuốc là một chất ức chế mạnh, tác động ở nồng độ dưới đơn phân tử đối với kinase BCR-ABL, với hiệu lực được ghi nhận ở mức 0,6 – 0,8 nm.
• Dasatinib có khả năng liên kết với cả dạng hoạt động và dạng không hoạt động của enzym BCR-ABL.

Dược động học

Dược động học

Hấp thu

• Nồng độ tối đa trong huyết tương được quan sát trong khoảng 0,5 đến 6 giờ sau khi bệnh nhân uống thuốc.

Phân bố

• Thuốc phân bố rộng khắp vào các khoang dịch ngoại bào.
• Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương là khoảng 96% đối với dasatinib và 93% đối với chất chuyển hóa có hoạt tính của nó.

Chuyển hóa

• Quá trình chuyển hóa của thuốc diễn ra tại gan, chủ yếu thông qua enzym CYP3A4, tạo ra một chất chuyển hóa có hoạt tính cùng với một số chất chuyển hóa không hoạt động.

Thải trừ

• Thuốc được đào thải phần lớn qua phân (85%), chủ yếu dưới dạng các chất chuyển hóa; một lượng nhỏ hơn (4%) được bài tiết qua nước tiểu.
• Thời gian bán thải của thuốc dao động từ 3 đến 5 giờ.

Tương tác thuốc Dasatinib

Tương tác với các thuốc khác

• Các hoạt chất có thể làm tăng nồng độ dasatinib trong huyết tương
• Việc dùng đồng thời dasatinib với các thuốc hoặc chất ức chế mạnh CYP3A4 (ví dụ: Ketoconazole, itraconazole, erythromycin, clarithromycin, ritonavir, telithromycin, nước bưởi) có khả năng làm tăng nồng độ dasatinib.
• Các hoạt chất có thể làm giảm nồng độ dasatinib trong huyết tương
• Các thuốc gây cảm ứng enzym CYP3A4 (như: Rifampicin, dexamethasone, phenytoin, carbamazepine, phenobarbital hoặc các sản phẩm thảo dược chứa Hypericum perforatum, còn gọi là St. John's Wort) có thể thúc đẩy quá trình chuyển hóa và dẫn đến giảm nồng độ dasatinib trong huyết tương.
• Thuốc đối kháng histamine H2 và thuốc ức chế bơm proton
• Ức chế kéo dài sự tiết acid dạ dày bằng các thuốc đối kháng thụ thể H2 hoặc thuốc ức chế bơm proton (như famotidine và omeprazole) có thể làm giảm nồng độ dasatinib.
• Thuốc kháng acid
• Khi dùng chung, thuốc kháng acid có thể làm giảm diện tích dưới đường cong (AUC) của dasatinib.
• Tuy nhiên, nếu thuốc kháng acid được sử dụng 2 giờ trước khi dùng một liều dasatinib duy nhất, không có sự thay đổi đáng kể nào về nồng độ hoặc mức độ phơi nhiễm dasatinib được ghi nhận.
• Do đó, thuốc kháng acid có thể được dùng tối đa 2 giờ trước hoặc 2 giờ sau khi uống dasatinib.
• Các hoạt chất có thể bị thay đổi nồng độ trong huyết tương bởi dasatinib
• Dùng dasatinib cùng lúc với các chất nền CYP3A4 có thể làm tăng mức độ phơi nhiễm của các chất nền CYP3A4 này.
• Vì vậy, cần thận trọng khi sử dụng các chất nền CYP3A4 có khoảng trị liệu hẹp (ví dụ: astemizole, terfenadine, cisapride, pimozide, quinidine, bepridil hoặc các alkaloid cựa gà [ergotamine, dihydroergotamine]) ở bệnh nhân đang điều trị bằng dasatinib.

Chống chỉ định thuốc Dasatinib

• Chống chỉ định cho bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với Dasatinib hoặc bất kỳ thành phần nào khác có trong thuốc.

Liều lượng & cách dùng Dasatinib

Người lớn

Dạng bào chế viên nén bao phim

Điều trị Bệnh bạch cầu tủy mạn tính (CML)

• Liều khởi đầu của Dasatinib cho CML ở giai đoạn mãn tính là 100 mg, dùng 1 lần/ngày.
• Nếu không đạt được đáp ứng về huyết học hoặc tế bào học, liều có thể được tăng lên 140 mg, dùng 1 lần/ngày.
• Đối với CML ở giai đoạn bùng phát, tăng tốc dòng tủy hoặc lymphoid (giai đoạn tiến triển), hoặc Bệnh bạch cầu cấp dòng lympho nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính (Ph+ ALL), liều khởi đầu khuyến cáo là 140 mg, dùng 1 lần/ngày.
• Trường hợp không đạt được đáp ứng về huyết học hoặc tế bào học, liều có thể tăng lên 180 mg, dùng 1 lần/ngày.

Điều trị Bệnh bạch cầu cấp dòng lympho (ALL)

• Liều khởi đầu là 140 mg, dùng 1 lần/ngày.
• Nếu không đạt được đáp ứng về huyết học hoặc tế bào học, liều có thể tăng lên 180 mg, dùng 1 lần/ngày.

Điều chỉnh liều khi xuất hiện độc tính

• Khi độc tính trên hệ tạo máu xảy ra, việc sử dụng dasatinib cần được tạm ngừng, giảm liều, hoặc ngưng hoàn toàn.

Điều chỉnh liều cho bệnh nhân CML giai đoạn mãn tính bị giảm bạch cầu trung tính và giảm tiểu cầu

• Liều khởi đầu 100 mg x 1 lần/ngày:
• Đợt đầu tiên (bạch cầu < 500/mm3 hoặc tiểu cầu < 50.000/mm3): Có thể tiếp tục dùng dasatinib; duy trì liều ban đầu 100 mg x 1 lần/ngày nếu bạch cầu đạt ≥ 1000/mm3 và tiểu cầu đạt ≥ 50.000/mm3 trong vòng 7 ngày.
• Đợt thứ hai (bạch cầu < 500/mm3 kéo dài > 7 ngày hoặc tiểu cầu < 25.000/mm3): Tiếp tục dùng dasatinib, nhưng có thể giảm liều xuống 80 mg x 1 lần/ngày khi bạch cầu đạt ≥ 1000/mm3 và tiểu cầu đạt ≥ 50.000/mm3.
• Đợt thứ ba (bạch cầu < 500/mm3 kéo dài > 7 ngày hoặc tiểu cầu < 25.000/mm3):
• Đối với bệnh nhân mới chẩn đoán: Tiếp tục dùng dasatinib, có thể giảm liều xuống 50 mg x 1 lần/ngày khi bạch cầu đạt ≥ 1000/mm3 và tiểu cầu đạt ≥ 50.000/mm3.
• Đối với bệnh nhân đã thất bại với các liệu pháp trước đó: Ngừng thuốc.

Điều chỉnh liều cho bệnh nhân CML pha tăng tốc hoặc pha bùng phát và Ph+ ALL bị giảm bạch cầu trung tính và tiểu cầu

• Liều khởi đầu 140 mg x 1 lần/ngày:
• Khi bạch cầu < 500/mm3 hoặc tiểu cầu < 10.000/mm3:
• Nếu tình trạng giảm tế bào không liên quan đến bệnh bạch cầu (được xác định bằng cách hút tủy hoặc sinh thiết), ngừng dasatinib cho đến khi bạch cầu đạt ≥ 1000/mm3 và tiểu cầu đạt ≥ 20.000/mm3. Sau đó, tiếp tục điều trị ở liều khởi đầu (140 mg x 1 lần/ngày).
• Nếu tái phát tình trạng bạch cầu < 500/mm3 hoặc tiểu cầu < 10.000/mm3, lặp lại các bước trên và tiếp tục điều trị với liều giảm 100 mg x 1 lần/ngày (sau đợt thứ hai) hoặc 80 mg x 1 lần/ngày (sau đợt thứ ba).
• Nếu tình trạng giảm tế bào có liên quan đến bệnh bạch cầu (được xác định bằng cách chọc hút hoặc sinh thiết tủy), cần cân nhắc tăng liều lên 180 mg x 1 lần/ngày.

Dạng bào chế hỗn dịch uống

Điều trị CML giai đoạn mãn tính

• Người lớn (cân nặng 30 – 44 kg): 105 mg, dùng 1 lần/ngày. Liều lượng cần được điều chỉnh dựa trên sự thay đổi cân nặng mỗi 3 tháng hoặc thường xuyên hơn nếu cần thiết.
• Người lớn (cân nặng ≥ 45 kg): 120 mg, dùng 1 lần/ngày. Liều lượng cần được điều chỉnh dựa trên sự thay đổi trọng lượng cơ thể mỗi 3 tháng hoặc thường xuyên hơn nếu cần thiết.

Trẻ em

Điều trị Ph+ CML-CP và Ph+ ALL

• Dasatinib được dùng đường uống, 1 lần/ngày, dưới dạng viên nén bao phim.
• Liều lượng cần được tính toán lại sau mỗi 3 tháng dựa trên sự thay đổi trọng lượng cơ thể, hoặc thường xuyên hơn khi cần thiết.
• Viên nén không được khuyến nghị cho trẻ em có cân nặng dưới 10 kg; đối với nhóm bệnh nhân này, cần sử dụng dạng bột pha hỗn dịch uống.
• Việc điều chỉnh liều (tăng hoặc giảm) được khuyến cáo dựa trên đáp ứng và khả năng dung nạp của từng bệnh nhân.
• Chưa có kinh nghiệm về việc điều trị dasatinib cho trẻ em dưới 1 tuổi.

Liều khuyến cáo cho trẻ em

• Trọng lượng cơ thể 10 đến dưới 20 kg: 40 mg mỗi ngày.
• Trọng lượng cơ thể 20 đến dưới 30 kg: 60 mg mỗi ngày.
• Trọng lượng cơ thể 30 đến dưới 45 kg: 70 mg mỗi ngày.
• Trọng lượng cơ thể từ 45 kg trở lên: 100 mg mỗi ngày.

Đối tượng khác

Suy gan

• Không yêu cầu điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan.

Tác dụng phụ của Dasatinib

Thường gặp

• Nhiễm trùng (bao gồm vi khuẩn, vi rút, nấm, không xác định), suy tủy (bao gồm thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu), sốt kèm giảm bạch cầu trung tính, viêm phổi (do vi khuẩn, vi rút và nấm), nhiễm trùng/viêm đường hô hấp trên, nhiễm vi rút herpes (bao gồm cả cytomegalovirus – CMV), nhiễm trùng đường ruột, nhiễm trùng huyết (kể cả những trường hợp tử vong không phổ biến).
• Rối loạn cảm giác thèm ăn, tăng acid uric máu, trầm cảm, mất ngủ, đau đầu, bệnh thần kinh (bao gồm bệnh thần kinh ngoại biên), chóng mặt, rối loạn chức năng thần kinh, buồn ngủ, rối loạn thị giác (bao gồm rối loạn thị lực, nhìn mờ và giảm thị lực), khô mắt, suy tim sung huyết/rối loạn chức năng tim, tràn dịch màng ngoài tim, rối loạn nhịp tim (bao gồm cả nhịp tim nhanh), đánh trống ngực, ù tai, xuất huyết, tăng huyết áp, đỏ bừng mặt, tràn dịch màng phổi, khó thở, phù phổi, tăng áp phổi, thâm nhiễm phổi, viêm phổi, ho.
• Tiêu chảy, nôn mửa, buồn nôn, đau bụng, xuất huyết tiêu hóa, viêm đại tràng (bao gồm cả viêm đại tràng giảm bạch cầu trung tính), viêm dạ dày, viêm niêm mạc (bao gồm viêm niêm mạc/viêm miệng), khó tiêu, chướng bụng, táo bón, rối loạn mô mềm miệng, phát ban da, rụng tóc, viêm da (bao gồm cả bệnh chàm), ngứa, mụn trứng cá, da khô, mày đay, tăng tiết mồ hôi, đau cơ xương khớp, đau khớp, đau cơ, yếu cơ, cứng cơ xương, co thắt cơ, phù ngoại vi, mệt mỏi, sốt, phù mặt, suy nhược, đau, đau ngực, phù toàn thân, ớn lạnh, tăng cân, giảm cân.

Ít gặp

• Nổi hạch, giảm bạch cầu lympho, quá mẫn cảm (bao gồm cả ban đỏ nốt sần), suy giáp, hội chứng ly giải khối u, mất nước, giảm albumin máu, tăng cholesterol máu, lo lắng, trạng thái bối rối, giảm hoạt động thể chất, giảm ham muốn tình dục, chảy máu thần kinh trung ương, ngất, run, mất trí nhớ, rối loạn thăng bằng, suy giảm thị lực, viêm kết mạc, sợ ánh sáng, tăng tiết nước mắt, mất thính giác.
• Chóng mặt, hạ huyết áp, viêm tắc tĩnh mạch, huyết khối, tăng huyết áp động mạch phổi, co thắt phế quản, hen suyễn, nhồi máu cơ tim (bao gồm cả trường hợp tử vong), kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ, viêm màng ngoài tim, loạn nhịp thất (bao gồm nhịp nhanh thất), cơn đau thắt ngực, tim to, sóng T bất thường trên điện tâm đồ, tăng troponin, viêm tụy (bao gồm viêm tụy cấp), loét đường tiêu hóa trên, viêm thực quản, cổ trướng, nứt hậu môn, khó nuốt.
• Bệnh trào ngược dạ dày thực quản, viêm gan, viêm túi mật, ứ mật, bệnh da liễu bạch cầu trung tính, nhạy cảm với ánh sáng, rối loạn sắc tố da, viêm mô tế bào, loét da, tình trạng bóng nước, rối loạn móng tay, hội chứng đỏ da lòng bàn tay bàn chân, rối loạn tóc, tiêu cơ vân, hoại tử xương, viêm cơ, viêm gân, viêm khớp, suy thận (bao gồm cả suy thận), tăng tần suất tiểu tiện, protein niệu, nữ hóa tuyến vú, rối loạn kinh nguyệt, tình trạng khó chịu, phù nề bề mặt khác, tăng creatine phosphokinase trong máu, tăng gamma-glutamyltransferase.

Hiếm gặp

• Bất sản hồng cầu thuần túy, sốc phản vệ, cường giáp, viêm tuyến giáp, đái tháo đường, tai biến mạch máu não, cơn thiếu máu não thoáng qua, co giật, viêm dây thần kinh thị giác, liệt dây thần kinh số VII, sa sút trí tuệ, mất điều hòa, viêm cơ tim, hội chứng vành cấp, ngừng tim, kéo dài khoảng PR trên điện tâm đồ, bệnh mạch vành, viêm màng phổi, huyết khối tĩnh mạch sâu, thuyên tắc, bệnh vi mạch huyết khối, thuyên tắc phổi, hội chứng suy hô hấp cấp tính, bệnh dạ dày mất protein, tắc ruột, rò hậu môn, viêm mạch bạch cầu, xơ hóa da, rối loạn dáng đi.

Không xác định tần suất

• Viêm gan B tái hoạt, rung nhĩ/cuồng nhĩ, bệnh phổi kẽ, xuất huyết đường tiêu hóa gây tử vong, Hội chứng Stevens-Johnson, hội chứng thận hư.

Lưu ý khi dùng Dasatinib

Lưu ý chung

• Các nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra rằng dasatinib có khả năng gây hại cho thai nhi, bao gồm dị tật bẩm sinh và nguy cơ tử vong phôi. Do đó, cần tránh mang thai trong suốt quá trình điều trị.
• Bệnh nhân nữ trong độ tuổi sinh sản cần sử dụng các phương pháp tránh thai hiệu quả và đầy đủ trong suốt thời gian dùng thuốc.
• Phụ nữ đang mang thai không được chạm vào viên dasatinib đã bị nghiền nát hoặc vỡ.
• Suy tủy, biểu hiện chủ yếu là giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng, thiếu máu và giảm tiểu cầu, là tác dụng phụ thường gặp và có thể hồi phục khi dùng dasatinib. Phản ứng này xuất hiện với tần suất cao hơn ở bệnh nhân CML giai đoạn tăng tốc hoặc bùng phát, và ở bệnh nhân Ph+ ALL, so với bệnh nhân CML giai đoạn mãn tính.
• Có nguy cơ xuất huyết nghiêm trọng, bao gồm cả xuất huyết đường tiêu hóa hoặc hệ thần kinh trung ương có thể gây tử vong, thường liên quan đến tình trạng giảm tiểu cầu nặng.
• Cần thận trọng khi chỉ định dasatinib cho bệnh nhân đang sử dụng thuốc chống đông máu hoặc thuốc ức chế chức năng tiểu cầu.
• Bệnh nhân có nguy cơ tiềm ẩn bị giữ nước nghiêm trọng, biểu hiện qua tràn dịch màng phổi, tràn dịch màng tim, phù phổi, cổ trướng hoặc phù toàn thân. Tình trạng này có thể được kiểm soát bằng thuốc lợi tiểu và corticosteroid ngắn hạn.
• Cần thận trọng khi dùng dasatinib cho bệnh nhân có tiền sử viêm gan siêu vi B.
• Đã có báo cáo về sự gia tăng nồng độ bilirubin huyết thanh, AST và/hoặc ALT lên mức độ 3 hoặc 4 khi dùng dasatinib, thường gặp hơn ở bệnh nhân CML giai đoạn bùng phát dòng tủy hoặc bạch huyết và ở bệnh nhân Ph+ ALL.
• Tình trạng giảm phosphat máu và hạ calci huyết mức độ 3 hoặc 4 cũng đã được ghi nhận, với tần suất cao hơn ở những bệnh nhân CML giai đoạn bùng phát dòng tủy hoặc bạch huyết và ở bệnh nhân Ph+ ALL. Hạ calci huyết thường được điều trị hiệu quả bằng cách bổ sung canxi đường uống.
• Dasatinib có thể gây kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ.
• Thận trọng khi sử dụng thuốc cho những bệnh nhân có nguy cơ hoặc đang có tình trạng kéo dài khoảng QT (ví dụ: hạ kali máu, hạ magie máu, hội chứng QT dài bẩm sinh, dùng đồng thời các thuốc gây kéo dài khoảng QT, hoặc điều trị anthracycline liều cao tích lũy).
• Cần điều chỉnh tình trạng hạ kali máu hoặc hạ magie máu trước khi bắt đầu dùng dasatinib.
• Các tình trạng như bệnh cơ tim, suy tim sung huyết (CHF), rối loạn chức năng tâm trương, nhồi máu cơ tim (NMCT) gây tử vong và rối loạn chức năng thất trái đã được báo cáo khi dùng dasatinib. Do đó, cần theo dõi các dấu hiệu rối loạn chức năng tim và tiến hành điều trị thích hợp nếu chúng xuất hiện.
• Dasatinib có khả năng làm tăng nguy cơ phát triển tăng huyết áp động mạch phổi (PAH).
• PAH có thể xuất hiện bất cứ lúc nào trong khoảng thời gian từ 8 đến 60 tháng sau khi bắt đầu điều trị. Tình trạng này có thể hồi phục khi ngưng dasatinib.
• Bệnh nhân cần được đánh giá các biểu hiện của bệnh tim phổi trước và trong quá trình điều trị bằng dasatinib.
• Cần xem xét chẩn đoán PAH ở bất kỳ bệnh nhân nào có các triệu chứng như khó thở, mệt mỏi, thiếu oxy và giữ nước; tuy nhiên, cần loại trừ các nguyên nhân gây khó thở khác trước khi tiến hành các thủ thuật chẩn đoán xâm lấn cho PAH.
• Việc tạm thời ngưng thuốc có thể được cân nhắc nếu nghi ngờ PAH.
• Nếu PAH được xác nhận (ví dụ, bằng cách thông tim), cần ngừng thuốc vĩnh viễn.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Dasatinib được phân loại vào nhóm C đối với phụ nữ có thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Hiện chưa rõ liệu dasatinib có bài tiết vào sữa mẹ hay không. Cần ngừng cho con bú do nguy cơ tiềm ẩn gây ra các phản ứng có hại nghiêm trọng cho trẻ bú mẹ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Dasatinib có ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.
• Bệnh nhân cần được thông báo rằng có thể gặp các tác dụng phụ như chóng mặt hoặc mờ mắt trong quá trình điều trị dasatinib.
• Vì vậy, cần hết sức thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều Dasatinib và hướng xử trí

Quá liều và độc tính

• Đã có báo cáo về hai bệnh nhân sử dụng liều 280 mg mỗi ngày trong một tuần, và cả hai trường hợp này đều ghi nhận sự sụt giảm đáng kể số lượng tiểu cầu.

Cách xử lý khi quá liều

• Do dasatinib có liên quan đến nguy cơ gây suy tủy xương ở mức độ 3 hoặc 4, những bệnh nhân đã dùng liều cao hơn mức khuyến cáo cần được theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu suy tủy và được can thiệp điều trị hỗ trợ thích hợp.

Quên liều và xử trí

• Nếu bệnh nhân bỏ lỡ một liều thuốc, hãy uống liều đó ngay khi nhớ ra.
• Tuy nhiên, nếu thời điểm nhớ ra đã gần với liều kế tiếp, bệnh nhân nên bỏ qua liều đã quên và tiếp tục uống liều tiếp theo theo đúng lịch trình đã định.
• Tuyệt đối không được dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã quên.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Dasatinib

BNF 80.

https://www.drugs.com/monograph/dasatinib.html

https://www.medicines.org.uk/emc/product/7742/smpc

Ngày cập nhật: 1/10/2021.