16 
Flumazenil là chất đối kháng Benzodiazepin, được sử dụng để đảo ngược các hiệu ứng của benzodiazepin trên hệ thần kinh trung ương trong quá trình gây mê và hồi sức cấp cứu, cũng như điều trị ngộ độc benzodiazepin. Thuốc hoạt động như một chất đối kháng cạnh tranh tại các thụ thể benzodiazepin, ức chế các tác động của các chất chủ vận. Flumazenil thường được dùng qua đường tiêm tĩnh mạch, với liều lượng tùy thuộc vào tình trạng bệnh nhân và mục đích sử dụng.
Tổng quan về Flumazenil
Tên thuốc gốc (Hoạt chất)
- Flumazenil
Loại thuốc
- Chất đối kháng Benzodiazepin.
Dạng thuốc và hàm lượng
- Ống tiêm: 500 microgam/ 5 ml, 1000 microgam/ 10 ml, mỗi ml chứa 100 microgam Flumazenil.
Chỉ định Flumazenil
Chỉ định
- Flumazenil được sử dụng cho các tình huống sau:
- Đảo ngược các hiệu ứng của benzodiazepin trên hệ thần kinh trung ương trong quá trình gây mê và hồi sức cấp cứu.
- Đối với bệnh nhân hôn mê, thuốc được dùng để chẩn đoán hoặc loại trừ nguyên nhân nhiễm độc do benzodiazepin.
- Trong điều trị ngộ độc benzodiazepin, đặc biệt khi tình trạng nặng, có thể cần kết hợp đặt nội khí quản và hỗ trợ hô hấp.
- Chỉ định cho những đối tượng bệnh nhân có độ nhạy cảm cao với benzodiazepin, ví dụ như trẻ em và người lớn tuổi.
Dược lực học
Dược lực học
- Flumazenil thuộc nhóm thuốc imidazobenzodiazepin.
- Thuốc hoạt động như một chất đối kháng cạnh tranh tại các thụ thể benzodiazepin trong hệ thần kinh trung ương.
- Flumazenil ức chế các tác động của các chất chủ vận tại thụ thể benzodiazepin, bao gồm cyclopyrolon và triazolopiridazin.
- Tuy nhiên, Flumazenil không ảnh hưởng đến tác dụng của các hợp chất không có ái lực với thụ thể benzodiazepin, do đó không tác động lên barbiturat, ethanol, meprobamat, các chất tương tự GABA, hoặc các chất chủ vận thụ thể adenosin.
- Chỉ trong khoảng 30 đến 60 giây sau khi tiêm Flumazenil, các hiệu ứng an thần và giảm đau của benzodiazepin sẽ nhanh chóng được đảo ngược.
Dược động học
Hấp thu
- Khi Flumazenil được đưa vào cơ thể qua đường tĩnh mạch, nồng độ thuốc trong huyết tương tuân theo động học hai pha. Pha phân bố ban đầu có thời gian bán thải từ 7 đến 10 phút, trong khi pha cuối cùng có thời gian bán thải từ 41 đến 79 phút.
Phân bố
- Nồng độ Flumazenil đạt đỉnh trong huyết tương có mối liên hệ trực tiếp với liều lượng đã dùng, với thể tích phân bố biểu kiến trung bình là 0,5 lít/kg. Tuy nhiên, thể tích phân bố biểu kiến này có thể dao động trong khoảng từ 0,63 đến 1,60 lít/kg. Khoảng 50% lượng thuốc gắn kết với protein huyết tương, và Flumazenil không có xu hướng tích lũy trong hồng cầu.
Chuyển hóa
- Flumazenil trải qua quá trình chuyển hóa mạnh mẽ tại gan, tạo thành các dẫn xuất acid carboxylic không còn hoạt tính dược lý. Các chất chuyển hóa này nhanh chóng được bài tiết qua nước tiểu, tồn tại dưới dạng acid de-ethylat tự do và dạng liên hợp glucuronid.
Thải trừ
- Sự thanh thải Flumazenil chủ yếu dựa vào quá trình chuyển hóa ở gan và chịu ảnh hưởng của lưu lượng máu qua gan. Ở những bệnh nhân suy giảm chức năng gan, độ thanh thải của Flumazenil bị giảm, dẫn đến việc kéo dài thời gian bán thải của thuốc. Thời gian bán thải cuối cùng của thuốc ước tính khoảng 0,7 đến 1,3 giờ.
Tương tác thuốc Flumazenil
Tương tác với các thuốc khác
- Flumazenil cạnh tranh gắn kết tại thụ thể, từ đó ngăn chặn tác động của benzodiazepin lên hệ thần kinh trung ương.
- Các hoạt chất không phải benzodiazepin nhưng tác động qua thụ thể benzodiazepin, ví dụ như zopiclon, cũng bị Flumazenil làm giảm hiệu lực.
- Tuy nhiên, Flumazenil không có tác dụng khi tình trạng mất ý thức do các thuốc khác gây ra.
- Hiện chưa ghi nhận tương tác nào với các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương khác.
- Mặc dù vậy, cần hết sức thận trọng khi sử dụng Flumazenil trong các trường hợp quá liều có chủ đích, vì khi tác dụng của benzodiazepin giảm xuống, độc tính của các thuốc hướng thần khác dùng đồng thời (đặc biệt là thuốc chống trầm cảm ba vòng) có thể tăng lên.
- Không có tương tác dược động học nào giữa ethanol và Flumazenil.
Tương tác với thực phẩm
- Nên dùng thuốc này ngoài bữa ăn.
- Việc tiêu thụ thức ăn trong khi truyền Flumazenil đường tĩnh mạch có thể làm tăng tốc độ thải trừ thuốc, có thể là do tăng lưu lượng máu qua gan.
Tương kỵ thuốc
- Flumazenil không được pha trộn với bất kỳ sản phẩm thuốc nào khác.
Chống chỉ định thuốc Flumazenil
Chống chỉ định
- Bệnh nhân có tiền sử dị ứng hoặc quá mẫn với Flumazenil hoặc các thuốc nhóm Benzodiazepin.
- Những người bệnh đang được điều trị bằng Benzodiazepin để duy trì các chức năng sống còn (ví dụ: kiểm soát áp lực nội sọ tăng cao hoặc ngăn chặn trạng thái động kinh).
- Bệnh nhân có biểu hiện quá liều nghiêm trọng với thuốc chống trầm cảm ba vòng.
Liều lượng & cách dùng Flumazenil
Người trưởng thành
Để đảo ngược tác dụng giảm ý thức trong gây mê hoặc an thần:
- Liều khởi đầu của Flumazenil là 0,2 mg (tương đương 2 ml), được tiêm tĩnh mạch trong khoảng 15 giây.
- Nếu bệnh nhân chưa đạt được mức độ tỉnh táo mong muốn, có thể tiêm bổ sung 0,2 mg (2 ml) sau 45 giây; tiếp tục tiêm nhắc lại liều này mỗi 60 giây (tối đa 4 lần tiêm bổ sung) cho đến khi tổng liều đạt 1 mg (10 ml).
- Liều dùng sẽ được điều chỉnh tùy thuộc vào phản ứng của từng bệnh nhân (hầu hết bệnh nhân cho thấy đáp ứng với tổng liều từ 0,6 – 1 mg).
- Nếu tác dụng an thần tái phát, có thể tiêm nhắc lại liều tương tự (tức là tối đa 1 mg, chia thành các liều 0,2 mg cách nhau ít nhất 1 phút) với khoảng thời gian 20 phút giữa các lần tiêm, tổng liều không vượt quá 3 mg trong vòng 1 giờ.
Đối với trường hợp nghi ngờ quá liều Benzodiazepin:
- Flumazenil được khởi đầu với liều 0,2 mg (2 ml), tiêm tĩnh mạch trong 30 giây.
- Nếu mức độ ý thức của bệnh nhân chưa cải thiện theo mong muốn, 30 giây sau đó có thể tiêm thêm 0,3 mg (3 ml) trong 30 giây.
- Tiếp theo, có thể tiêm bổ sung các liều 0,5 mg (5 ml) mỗi phút một lần, mỗi liều tiêm trong 30 giây, cho đến tổng liều tối đa là 3 mg.
- Tuyệt đối không được tiêm Flumazenil với tốc độ nhanh.
- Cần đảm bảo bệnh nhân có đường thở thông thoáng và thiết lập đường truyền tĩnh mạch trước khi dùng thuốc; khuyến khích quá trình tỉnh táo diễn ra từ từ.
- Đa số bệnh nhân quá liều Benzodiazepin phản ứng tốt với tổng liều Flumazenil từ 1 – 3 mg; việc sử dụng liều cao hơn 3 mg có thể không mang lại hiệu quả bổ sung đáng kể.
- Một số ít bệnh nhân có đáp ứng kém với liều 3 mg có thể yêu cầu tăng tổng liều lên tới 5 mg (tiêm chậm, theo cách dùng đã mô tả).
- Nếu bệnh nhân vẫn không có phản ứng sau 5 phút kể từ khi tổng liều Flumazenil đạt 5 mg, thì khả năng cao nguyên nhân chính gây hôn mê không phải do Benzodiazepin, và việc tiếp tục tiêm Flumazenil có lẽ sẽ không hiệu quả.
- Khi tác dụng an thần tái diễn, có thể áp dụng các liều nhắc lại mỗi 20 phút nếu cần, nhưng mỗi liều không được vượt quá 1 mg (với tốc độ 0,5 mg/phút) và tổng liều trong 1 giờ không quá 3 mg.
Bệnh nhi
Nhằm đảo ngược tác dụng an thần của Benzodiazepin trong các trường hợp giảm ý thức hoặc gây mê:
- Đối với trẻ em trên 1 tuổi, liều khởi đầu của Flumazenil là 0,01 mg/kg (không quá 0,2 mg), tiêm tĩnh mạch trong 15 giây.
- Nếu mức độ tỉnh táo chưa đạt yêu cầu, sau 45 giây có thể tiêm thêm 0,01 mg/kg và nếu cần, tiếp tục tiêm nhắc lại mỗi 60 giây (tối đa 4 lần tiêm bổ sung) cho đến tổng liều tối đa là 0,05 mg/kg (hoặc 1 mg).
- Cần lưu ý rằng trẻ nhỏ có độ nhạy cảm đặc biệt với Flumazenil.
- Hiện chưa có thông tin về sự an toàn và hiệu quả của việc dùng lặp lại Flumazenil để điều trị tái an thần ở trẻ em.
Đối với trẻ em dưới 1 tuổi:
- Dữ liệu về việc sử dụng Flumazenil còn hạn chế.
- Vì vậy, chỉ nên cân nhắc dùng Flumazenil cho nhóm tuổi này khi lợi ích lâm sàng dự kiến vượt trội so với các rủi ro tiềm ẩn.
Các nhóm đối tượng đặc biệt
- Người cao tuổi: Liều lượng cụ thể cho đối tượng này chưa được xác định rõ, nhưng cần ghi nhớ rằng người cao tuổi có độ nhạy cảm cao hơn với thuốc.
- Bệnh nhân suy thận: Không yêu cầu điều chỉnh liều cho những người mắc suy thận.
- Bệnh nhân suy gan: Cần thận trọng khi điều chỉnh liều ở những bệnh nhân có tổn thương gan.
- Bệnh nhân không dung nạp Benzodiazepine: Nên sử dụng tổng liều thấp hơn và truyền với tốc độ chậm hơn 0,1 mg/phút. Việc theo dõi bệnh nhân cần được thực hiện chặt chẽ để đảm bảo quá trình hồi phục, do liều dùng thấp hơn.
Phương pháp sử dụng Flumazenil
- Flumazenil được dùng bằng đường tiêm tĩnh mạch.
Tác dụng phụ của Flumazenil
Thường gặp
- Các tác dụng phụ phổ biến bao gồm buồn nôn, nôn mửa, nhìn mờ, đau đầu, phản ứng dị ứng, dễ xúc động, mất ngủ và cảm giác buồn ngủ.
Ít gặp
- Các biểu hiện ít phổ biến hơn có thể bao gồm phát ban trên da và đánh trống ngực.
- Bệnh nhân cũng có thể gặp chóng mặt, lo âu, cơn hoảng sợ, tình trạng kích động và co giật.
Hiếm gặp
- Rất hiếm khi quan sát thấy tình trạng nổi mày đay.
Không xác định tần suất
- Các triệu chứng cai thuốc có thể xảy ra (ví dụ: kích động, lo lắng, cảm xúc không ổn định, lú lẫn, biến dạng cảm giác, nhịp tim nhanh, chóng mặt, đổ mồ hôi) sau khi tiêm nhanh liều từ 1000 microgam trở lên. Điều này thường được ghi nhận ở những bệnh nhân đã tiếp xúc với liều cao và/hoặc sử dụng lâu dài các thuốc Benzodiazepin, và việc ngưng thuốc Benzodiazepin đã diễn ra vào bất kỳ thời điểm nào trong những tuần trước khi dùng Flumazenil.
Lưu ý khi dùng Flumazenil
Lưu ý chung
- Bệnh nhân có chấn thương sọ não cần được theo dõi cẩn thận do nguy cơ gia tăng áp lực nội sọ.
- Trong các trường hợp ngộ độc hỗn hợp, việc đảo ngược tác dụng của Benzodiazepin đôi khi có thể gây nguy hiểm. Điều này đặc biệt đúng khi có nguy cơ co giật (ví dụ, ngộ độc thuốc chống trầm cảm ba vòng), loạn nhịp tim nghiêm trọng (ví dụ, ngộ độc cloral hydrat), hoặc khi Benzodiazepin đang được dùng làm thuốc giải độc (ví dụ, nhiễm độc cloroquin).
- Do thời gian tác dụng của Flumazenil ngắn và có thể yêu cầu liều lặp lại, bệnh nhân cần được giám sát liên tục cho đến khi tác dụng trên hệ thần kinh trung ương của Benzodiazepin hoàn toàn biến mất. Việc loại bỏ nhanh chóng tác dụng an thần của Benzodiazepin có thể dẫn đến tăng áp lực nội sọ ở những bệnh nhân bị tổn thương đầu nghiêm trọng.
- Các chất chủ vận Benzodiazepin có khả năng tạo ra sự phụ thuộc thuốc nếu sử dụng trong thời gian dài.
- Bệnh nhân đã điều trị Benzodiazepin dài ngày có thể gặp phải các triệu chứng như trầm cảm, lo lắng, mất ngủ tái phát, kích động, đổ mồ hôi và tiêu chảy nếu ngừng thuốc đột ngột. Việc tiêm Flumazenil nhanh chóng cho những đối tượng này cũng có thể gây ra các triệu chứng cai thuốc tương tự, do đó cần tránh.
- Flumazenil không nên được sử dụng để đảo ngược tác dụng gây mê cho đến khi tác dụng phong bế thần kinh – cơ đã hoàn toàn chấm dứt.
- Đối với bệnh nhân có nguy cơ cao, cần phải đánh giá kỹ lưỡng giữa lợi ích của việc loại bỏ tác dụng ức chế thần kinh trung ương của Benzodiazepin và nhược điểm của việc khiến bệnh nhân tỉnh lại quá nhanh.
- Liều Flumazenil cần được cá nhân hóa dựa trên tình trạng bệnh nhân, bao gồm mức độ lo lắng trước phẫu thuật hoặc tiền sử rối loạn lo âu mãn tính hoặc từng đợt. Đối với bệnh nhân lo lắng, đặc biệt là những người mắc bệnh mạch vành, việc duy trì mức độ an thần nhẹ trong giai đoạn hậu phẫu sớm được ưu tiên hơn là để bệnh nhân tỉnh hoàn toàn.
- Cần xem xét cẩn thận vấn đề đau sau phẫu thuật. Sau các ca đại phẫu, việc giữ cho bệnh nhân ở trạng thái an thần vừa phải thường là lựa chọn tối ưu.
- Bệnh nhân đã được dùng Flumazenil để đảo ngược tác dụng an thần của Benzodiazepin không nên lái xe, vận hành máy móc hoặc tham gia vào bất kỳ hoạt động đòi hỏi sự tập trung thể chất hoặc tinh thần nào trong ít nhất 24 giờ sau khi dùng thuốc, do tác dụng của Benzodiazepin có thể tái phát.
- Trong quá trình gây mê, nếu Flumazenil được dùng vào cuối phẫu thuật, cần đảm bảo rằng tác dụng của các thuốc giãn cơ ngoại biên đã được loại bỏ hoàn toàn trước khi dùng.
Lưu ý với phụ nữ có thai
- Tương tự như các hợp chất Benzodiazepin, Flumazenil có khả năng đi qua nhau thai, mặc dù với liều lượng nhỏ. Việc sử dụng thuốc này cho phụ nữ mang thai trong giai đoạn đầu thai kỳ chỉ được khuyến nghị khi thực sự cần thiết.
Lưu ý với phụ nữ cho con bú
- Flumazenil được bài tiết vào sữa mẹ; tuy nhiên, không có chống chỉ định đối với việc sử dụng Flumazenil trong trường hợp cấp cứu ở phụ nữ đang cho con bú.
Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc
- Khuyến cáo bệnh nhân đã được dùng Flumazenil để loại bỏ tác dụng an thần của Benzodiazepin không nên tham gia lái xe, vận hành thiết bị hoặc bất kỳ hoạt động nào đòi hỏi sự tỉnh táo về thể chất hoặc tinh thần trong ít nhất 24 giờ sau khi sử dụng thuốc, do nguy cơ tái phát tác dụng của Benzodiazepin.
Quá liều và cách xử lý
Quá liều và xử trí
Quá liều và độc tính
- Việc sử dụng Flumazenil với liều lượng quá mức hoặc tốc độ tiêm quá nhanh có thể gây ra các biểu hiện cai Benzodiazepin ở những bệnh nhân đang điều trị bằng Benzodiazepin trong thời gian dài, bao gồm các đợt lo lắng, tăng nhịp tim, cảm giác chóng mặt và đổ mồ hôi nhiều.
- Thậm chí khi Flumazenil được dùng đường tĩnh mạch với liều lên tới 100 mg, vẫn không có bất kỳ triệu chứng quá liều nào được ghi nhận là do Flumazenil gây ra.
Cách xử lý khi quá liều
- Hiện không có thuốc giải độc đặc hiệu cho trường hợp quá liều Flumazenil. Phương pháp điều trị cần tập trung vào các biện pháp hỗ trợ tổng quát, bao gồm việc giám sát các chỉ số sinh tồn và theo dõi sát sao tình trạng lâm sàng của người bệnh.
- Những biểu hiện này có thể được kiểm soát bằng cách tiêm tĩnh mạch chậm diazepam hoặc midazolam.
Quên liều và xử trí
- Vì thuốc này chỉ được dùng trong môi trường bệnh viện và do các chuyên gia y tế thực hiện, bệnh nhân không tự sử dụng nên không có khả năng xảy ra tình trạng quên liều.
Nguồn tham khảo
Tên thuốc: Flumazenil
Drugbank: https://go.drugbank.com/drugs/DB01205
Drugs.com: https://www.drugs.com/monograph/Flumazenil.html
EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/6300
Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015
Ngày cập nhật: 18/7/2021
Bài viết này có hữu ích không?
Có0Không0