Clomifene là gì? Thuốc hỗ trợ rụng trứng điều trị vô sinh

Clomifene là thuốc kháng estrogen được sử dụng để điều trị vô sinh do không phóng noãn, giúp kích thích quá trình rụng trứng và tăng khả năng thụ thai. Thuốc này chỉ nên được sử dụng dưới sự giám sát của bác sĩ chuyên khoa và có thể gây ra các tác dụng phụ như đau đầu, buồn nôn, và rối loạn thị giác.

Tổng quan về Clomifene

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Clomifene (Clomifen)

Loại thuốc

• Thuốc kháng estrogen/thuốc gây phóng noãn

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén: 50 mg clomiphene citrate

Chỉ định Clomifene

Chỉ định

• Thuốc được dùng để điều trị tình trạng vô sinh nguyên nhân từ việc không phóng noãn. Hiệu quả điều trị chỉ đạt được khi người vợ vẫn có khả năng rụng trứng và người chồng có đủ tinh trùng khỏe mạnh.
• Clomifene chỉ được chỉ định cho những bệnh nhân gặp phải tình trạng rối loạn chức năng rụng trứng. Trước khi bắt đầu liệu pháp clomifene, các nguyên nhân khác gây vô sinh cần phải được loại bỏ hoặc điều trị triệt để.

Dược lực học

Dược lực học

• Clomifene là một hợp chất phi steroid, cấu tạo từ hỗn hợp hai đồng phân. Thuốc thể hiện cả hoạt tính estrogen và hoạt tính kháng estrogen, với tác dụng kháng estrogen chủ yếu đến từ đồng phân E-isome.
• Thuốc kích thích quá trình rụng trứng, cơ chế này được cho là nhờ vào hoạt tính kháng estrogen của nó. Clomifene thúc đẩy sự tiết hormone gonadotropin từ tuyến yên, có thể thông qua việc ngăn chặn phản hồi âm của estrogen tại các thụ thể ở vùng dưới đồi và tuyến yên.
• Đây là thuốc được sử dụng phổ biến nhất trong điều trị vô sinh do không rụng trứng.
• Liệu pháp này sẽ không có hiệu quả ở những phụ nữ đã mất khả năng rụng trứng hoặc khi nguyên nhân vô sinh là do người chồng. Ngoài ra, thuốc cũng không phát huy tác dụng trong các trường hợp suy tuyến yên và suy buồng trứng nguyên phát.

Dược động học

Dược động học

Hấp thu

• Clomifene được dùng qua đường uống.

Khởi phát tác dụng

• Quá trình rụng trứng thường bắt đầu từ 5 đến 10 ngày sau khi hoàn thành một liệu trình điều trị.

Thời gian tác dụng

• Thuốc có khả năng tích lũy trong cơ thể. Do đó, hiện tượng rụng trứng có thể tiếp tục diễn ra trong chu kỳ kinh nguyệt kế tiếp ngay sau khi kết thúc đợt dùng thuốc cuối cùng.

Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương

• Nồng độ cao nhất của thuốc trong máu đạt được xấp xỉ 6 giờ sau khi uống.

Chuyển hóa và thải trừ

• Thời gian bán thải của thuốc dao động từ 5 đến 7 ngày.
• Thuốc trải qua quá trình chuyển hóa tại gan và được bài tiết chủ yếu qua phân; 42% liều dùng được thải qua phân và 8% qua nước tiểu.
• Trong vòng 5 ngày, khoảng 51% liều dùng đường uống và 37% liều dùng đường tiêm tĩnh mạch được đào thải khỏi cơ thể.
• Clomifene tiếp tục được bài tiết đến 6 tuần sau khi dùng thuốc, bởi vì một phần lượng thuốc còn lại vẫn tái tuần hoàn qua chu trình gan – ruột.
• Clomifene được sử dụng rộng rãi để kích thích rụng trứng ở những phụ nữ không có khả năng phóng noãn tự nhiên.

Tương tác thuốc Clomifene

Tương tác thuốc

Tương tác với các thuốc khác

• Trong một số tình huống cụ thể, clomifene có thể được kết hợp với HMG (gonadotropin mãn kinh ở người) nhằm thúc đẩy sự phát triển của nang noãn, và với HCG (gonadotropin màng đệm ở người) để kích hoạt quá trình rụng trứng.
• Khi sử dụng phối hợp như vậy, các tác dụng không mong muốn của clomifene có thể gia tăng rõ rệt, thậm chí tiềm ẩn nguy cơ tử vong. Các biến chứng bao gồm hội chứng quá kích buồng trứng nghiêm trọng gây đau đớn, khả năng vỡ nang buồng trứng dẫn đến cổ trướng, tràn dịch màng phổi, hình thành huyết khối, giảm protein huyết tương, tình trạng cô đặc máu. Ngoài ra, nguy cơ đa thai cũng tăng lên đáng kể, ảnh hưởng đến hơn 30% số bệnh nhân.

Chống chỉ định thuốc Clomifene

• Phụ nữ đang mang thai:
• Clomiphene không được sử dụng nếu có khả năng mang thai.
• Bệnh nhân cần theo dõi thân nhiệt cơ bản (BBT) một cách thường xuyên trong các chu kỳ điều trị; nếu nghi ngờ có thai, phải ngưng thuốc ngay lập tức.
• Trong trường hợp thân nhiệt hai pha sau khi dùng clomiphene nhưng không xuất hiện kinh nguyệt, việc chẩn đoán cần loại trừ khả năng có thai hoặc/và u nang buồng trứng.
• Không nên bắt đầu đợt điều trị tiếp theo cho đến khi đã có kết luận chẩn đoán rõ ràng.
• Bệnh nhân có bệnh lý gan hiện tại hoặc tiền sử bệnh gan.
• Sự hiện diện của u tuyến yên hoặc tình trạng tăng prolactin trong máu.
• U nang buồng trứng (ngoại trừ trường hợp buồng trứng đa nang).
• Chảy máu tử cung bất thường mà nguyên nhân chưa được xác định.
• Phản ứng quá mẫn với clomiphene, bao gồm triệu chứng như mờ mắt hoặc các biểu hiện dị ứng.

Liều lượng & cách dùng Clomifene

Người lớn:

• Clomiphene chỉ nên được kê đơn và quản lý bởi các bác sĩ chuyên khoa phụ sản hoặc nội tiết có kinh nghiệm.
• Việc lựa chọn bệnh nhân điều trị bằng clomiphene cần được thực hiện kỹ lưỡng sau khi thăm khám và đảm bảo các tiêu chí sau:
• Chức năng gan của bệnh nhân phải trong giới hạn bình thường.
• Mức estrogen nội sinh cần phải bình thường, được đánh giá thông qua các phương pháp như phiến đồ âm đạo, sinh thiết nội mạc tử cung, định lượng estrogen trong nước tiểu và huyết thanh, cũng như phản ứng xuất huyết sau progesteron.
• Mặc dù nồng độ estrogen thấp không lý tưởng, nhưng vẫn có thể đạt được hiệu quả điều trị tích cực.
• Bệnh nhân không được mắc các rối loạn chức năng tuyến yên hoặc buồng trứng nguyên phát (vì clomiphene không hiệu quả trong các trường hợp này), cũng như không có các bệnh lý gây rối loạn chức năng buồng trứng khác như bệnh tuyến giáp hoặc tuyến thượng thận (clomiphene không thay thế được các phương pháp điều trị đặc hiệu cho những bệnh lý này).
• Liều khởi đầu của clomiphene là 50 mg mỗi ngày, dùng liên tục trong 5 ngày.
• Đối với bệnh nhân không có chu kỳ kinh nguyệt gần đây, việc điều trị có thể bắt đầu vào bất kỳ thời điểm nào. Tuy nhiên, nếu bệnh nhân có kinh nguyệt do progestin hoặc có chu kỳ kinh nguyệt tự nhiên trước điều trị, phác đồ 50 mg mỗi ngày trong 5 ngày nên được khởi động vào khoảng ngày thứ năm của chu kỳ kinh nguyệt.
• Việc theo dõi giai đoạn hoàng thể là cần thiết để xác định sự hiện diện của quá trình phóng noãn.
• Trong trường hợp không có phóng noãn sau đợt điều trị đầu tiên, đợt điều trị thứ hai có thể được bắt đầu với liều 100 mg mỗi ngày, dùng trong 5 ngày.
• Giữa các đợt điều trị cần có khoảng cách là 1 tháng. Việc tăng liều clomiphene chỉ áp dụng cho những bệnh nhân không đáp ứng với đợt điều trị đầu tiên. Tuy nhiên, không được vượt quá liều 100 mg mỗi ngày hoặc kéo dài thời gian điều trị quá 5 ngày.
• Không nên tiến hành quá 3 đợt điều trị; nếu bệnh nhân không đáp ứng, cần tiến hành chẩn đoán lại. Nếu tổng cộng 6 đợt điều trị mà vẫn không đạt được hiệu quả, nên ngừng sử dụng thuốc.

Tác dụng phụ của Clomifene

Thường gặp

• Đau đầu
• Cảm giác nóng bừng
• Đau bụng khó chịu (chướng bụng, đầy hơi)
• Buồn nôn, nôn
• Dễ bị kích động
• Khó ngủ
• Căng tức ngực
• Phì đại buồng trứng
• Tóc khô xơ
• Mờ mắt
• Chóng mặt, choáng váng
• Rong kinh

Ít gặp

• Tăng trọng lượng cơ thể
• Mệt mỏi
• Nổi mề đay, phát ban, viêm da dị ứng
• Xuất huyết tử cung bất thường
• Tăng tần suất đi tiểu

Hiếm gặp

• Mang đa thai
• Rụng tóc (có khả năng phục hồi)

Không xác định tần suất

• Lo lắng
• Trầm cảm
• Co giật
• Sự hình thành khối u
• Tăng nồng độ triglycerid trong máu
• Tim đập nhanh, cảm giác hồi hộp
• Viêm tuyến tụy

Lưu ý khi dùng Clomifene

Lưu ý chung

• Việc thăm khám bằng siêu âm và định lượng nồng độ hormone là cực kỳ quan trọng, thậm chí là yêu cầu bắt buộc, trước khi bắt đầu và trong suốt quá trình điều trị.
• Liệu pháp clomiphene, đặc biệt khi dùng kết hợp với gonadotropin, chỉ nên được thực hiện tại các cơ sở y tế chuyên khoa.
• Cần giám sát chặt chẽ quá trình điều trị, và việc khởi đầu liệu trình chỉ nên diễn ra vào ngày thứ 5 của chu kỳ kinh nguyệt (tự nhiên hoặc được kích thích).
• Để đạt được hiệu quả tối ưu, việc xác định thời điểm giao hợp chính xác là điều cần thiết.
• Nhằm đảm bảo chu kỳ phóng noãn đáp ứng một cách đều đặn, mỗi đợt điều trị clomiphene nên được khởi động vào khoảng ngày thứ 5 của chu kỳ kinh nguyệt, sau khi quá trình phóng noãn đã được xác định.
• Liệu pháp clomiphene tuân theo nguyên tắc hiệu quả giảm dần: khả năng thụ thai giảm đi khi số lần điều trị tăng lên.
• Nếu bệnh nhân đã có 3 chu kỳ phóng noãn đáp ứng với clomiphene nhưng vẫn chưa mang thai, không nên tiếp tục điều trị bằng thuốc này.
• Việc gia tăng liều lượng sẽ dẫn đến sự kích thích buồng trứng mạnh hơn và đồng thời làm tăng nguy cơ xuất hiện các tác dụng phụ.
• Ngay cả khi nồng độ estrogen thấp, dù điều kiện lâm sàng có vẻ kém thuận lợi hơn, vẫn không loại trừ khả năng điều trị thành công.
• Tuy nhiên, clomifene không mang lại hiệu quả cho những bệnh nhân bị suy tuyến yên nguyên phát hoặc suy buồng trứng nguyên phát.
• Liệu pháp clomifene không được dùng để thay thế cho việc điều trị các nguyên nhân khác dẫn đến suy buồng trứng, chẳng hạn như rối loạn chức năng tuyến giáp hoặc tuyến thượng thận.
• Đối với tình trạng tăng prolactin máu, có những phương pháp điều trị chuyên biệt và được ưu tiên hơn.
• Hội chứng quá kích buồng trứng (OHSS) đã được ghi nhận ở những bệnh nhân đang dùng clomifene để kích thích rụng trứng.
• Vì vậy, khuyến nghị sử dụng liều lượng thấp nhất có thể nhưng vẫn đảm bảo hiệu quả điều trị mong muốn.
• Cần hướng dẫn bệnh nhân thông báo ngay cho bác sĩ nếu họ gặp bất kỳ triệu chứng nào như đau bụng hoặc vùng chậu, tăng cân, cảm giác khó chịu hoặc căng tức sau khi dùng clomifene.
• Bệnh nhân cần được cảnh báo rằng họ có thể thỉnh thoảng gặp phải tình trạng nhìn mờ hoặc các rối loạn thị giác khác, ví dụ như đốm hoặc nhấp nháy (scotomata), trong hoặc ngay sau khi hoàn thành liệu trình điều trị bằng clomifene.
• Mặc dù các rối loạn thị giác này thường có khả năng hồi phục, đã có báo cáo về những trường hợp kéo dài ngay cả sau khi ngưng sử dụng clomifene.
• Đặc biệt, khi liều lượng hoặc thời gian điều trị tăng lên, nguy cơ rối loạn thị giác trở nên không hồi phục có thể gia tăng.
• Khi thụ thai xảy ra sau điều trị clomifene, khả năng mang đa thai sẽ tăng lên.
• Cần phải thảo luận rõ ràng với bệnh nhân về các biến chứng và rủi ro tiềm tàng liên quan đến đa thai.
• Nguy cơ mang thai ngoài tử cung (bao gồm cả thai ở vòi trứng và buồng trứng) gia tăng ở những phụ nữ thụ thai sau khi dùng clomifene.
• Các trường hợp đa thai, bao gồm cả việc mang thai đồng thời trong tử cung và ngoài tử cung, cũng đã được ghi nhận.
• Cần hết sức thận trọng khi kê đơn clomifene cho bệnh nhân có u xơ tử cung, bởi vì thuốc có thể làm khối u xơ phát triển lớn hơn.
• Mặc dù hiếm gặp, đã có các báo cáo về ung thư buồng trứng liên quan đến việc sử dụng thuốc hỗ trợ sinh sản, trong đó tình trạng vô sinh tự nó đã là một yếu tố nguy cơ chính.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Dù chưa có dữ liệu chứng minh mối liên hệ giữa thuốc và các dị tật bẩm sinh, nhưng để đảm bảo an toàn, mỗi đợt điều trị clomiphene chỉ nên được khởi đầu khi đã xác định chắc chắn rằng bệnh nhân không mang thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Chống chỉ định sử dụng clomiphene cho phụ nữ đang trong thời kỳ cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Bệnh nhân phải được cảnh báo về nguy cơ các triệu chứng thị giác có thể làm giảm khả năng thực hiện các hoạt động đòi hỏi sự tập trung như lái xe hoặc vận hành máy móc, đặc biệt khi có sự thay đổi về điều kiện ánh sáng.

Quá liều và cách xử lý

Quên liều và xử lý

• Nếu người bệnh bỏ lỡ một liều thuốc, cần uống ngay khi phát hiện việc quên liều.
• Tuy nhiên, trong trường hợp thời điểm dùng liều kế tiếp đã cận kề, bệnh nhân nên bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch trình dùng thuốc như thường lệ.
• Tuyệt đối không dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã quên.

Quá liều và xử lý

Quá liều và độc tính

• Mặc dù số lượng trường hợp quá liều cấp tính clomifen được ghi nhận còn ít, nhưng chưa có báo cáo nào về các tác dụng độc cụ thể của tình trạng này.

Cách xử lý khi quá liều

• Khi xảy ra tình trạng quá liều, cần áp dụng các biện pháp điều trị hỗ trợ phù hợp.

Nguồn tham khảo

Drug.com: https://www.drugs.com/monograph/clomiphene.html

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/961

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/961

Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015

Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015