Clofarabine: Công dụng, cách dùng và lưu ý khi sử dụng

Clofarabine là thuốc chống ung thư loại chống chuyển hóa, được chỉ định để điều trị bệnh bạch cầu lympho cấp tính tái phát hoặc kháng trị ở bệnh nhi từ 1 đến 21 tuổi. Với cơ chế ức chế DNA polymerase α và ribonucleotide reductase, clofarabine ngăn chặn sự phát triển của tế bào ung thư. Tuy nhiên, thuốc cũng có thể gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng, bao gồm ức chế tủy xương và độc tính trên gan, thận. Cần theo dõi chặt chẽ và điều trị hỗ trợ phù hợp khi sử dụng clofarabine.

Tổng quan về Clofarabine

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Clofarabine

Loại thuốc

• Thuốc chống ung thư loại chống chuyển hóa.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Dung dịch tiêm truyền 1mg/ml.

Chỉ định Clofarabine

• Clofarabine được dùng để điều trị bệnh bạch cầu lympho cấp tính tái phát hoặc kháng trị ở những bệnh nhân đã thất bại với ít nhất hai liệu pháp điều trị trước đó và không còn giải pháp điều trị nào khác được kỳ vọng mang lại hiệu quả lâu dài.
• Phạm vi đối tượng chỉ định là bệnh nhi trong độ tuổi từ 1 đến 21 tuổi.

Dược lực học

• Clofarabine, một chất chống chuyển hóa nucleoside purine, có cơ chế ức chế khối u được cho là thông qua ba con đường chính:
• Ngăn chặn DNA polymerase α, dẫn đến việc ngừng kéo dài chuỗi DNA và/hoặc gián đoạn quá trình tổng hợp/sửa chữa DNA.
• Ức chế Ribonucleotide reductase, làm giảm nồng độ deoxynucleotide triphosphate (dNTP) trong tế bào.
• Phá vỡ tính toàn vẹn của màng ty thể, giải phóng cytochrome C và các yếu tố tiền apoptosis khác, qua đó gây chết tế bào theo chương trình, ngay cả đối với các tế bào lympho không phân chia.
• Thông qua việc can thiệp vào quá trình tổng hợp axit nucleic, clofarabine ngăn cản khả năng tạo DNA và RNA của tế bào, từ đó kiềm hãm sự phát triển của tế bào ung thư.
• Tuy nhiên, vì sự phát triển của các tế bào bình thường trong cơ thể cũng có thể bị ảnh hưởng bởi thuốc, các tác dụng không mong muốn khác có thể xảy ra.

Dược động học

Phân bố

• Trong huyết tương, clofarabine liên kết với protein khoảng 47%, chủ yếu là với albumin.
• Dựa trên các mô phỏng dược động học, thể tích phân bố của thuốc có xu hướng giảm dần theo tuổi tác: ví dụ, 5,8 L/kg ở bệnh nhân 3 tuổi, 3,1 L/kg ở bệnh nhân 30 tuổi và 2,7 L/kg ở bệnh nhân 82 tuổi.

Chuyển hóa

• Quá trình chuyển hóa của clofarabine diễn ra chủ yếu bên trong tế bào, nhờ các enzym deoxycytidine kinase và mono- cũng như diphosphokinase, biến đổi thuốc thành chất chuyển hóa có hoạt tính là clofarabine 5′-triphosphate.
• Mức độ chuyển hóa tại gan là rất hạn chế, chỉ khoảng 0,2%.

Thải trừ

• Clofarabine được loại bỏ khỏi cơ thể thông qua cả hai con đường bài tiết qua thận và ngoài thận.
• Trong vòng 24 giờ sau khi dùng thuốc, khoảng 60% liều đã được đào thải qua nước tiểu.
• Thời gian bán thải của thuốc khác nhau tùy theo nhóm tuổi: ở trẻ em và thanh thiếu niên (từ 2 đến 19 tuổi) là 5,2 giờ; ở người lớn là 7 giờ. Thời gian bán thải này có thể kéo dài hơn ở bệnh nhân cao tuổi và những người có chức năng thận suy giảm.

Tương tác thuốc Clofarabine

• Vì clofarabine không trải qua quá trình chuyển hóa qua hệ thống enzym cytochrom P450 (CYP), nên thuốc không có khả năng tương tác với các hoạt chất có tác dụng ức chế hoặc cảm ứng enzym cytochrom P450.
• Do clofarabine chủ yếu được đào thải qua thận, cần đặc biệt tránh sử dụng đồng thời các thuốc có liên quan đến độc tính trên thận và những thuốc được bài tiết qua ống thận. Các thuốc này bao gồm: NSAIDs, amphotericin B, methotrexate, aminosides, organoplatines, foscarnet, pentamidine, ciclosporin, tacrolimus, acyclovir và valganciclovir. Việc tránh dùng chung áp dụng trong suốt 5 ngày điều trị bằng clofarabine.
• Nếu có thể, hãy tránh phối hợp với các thuốc được biết là có độc tính trên gan.
• Những bệnh nhân đang sử dụng các thuốc có ảnh hưởng đến huyết áp hoặc chức năng tim cần được giám sát cẩn thận trong suốt quá trình điều trị bằng clofarabine.

Tương tác với thực phẩm

• Clofarabine có khả năng gây ra các vấn đề về gan; việc tiêu thụ thực phẩm hoặc đồ uống chứa ethanol có thể làm tăng nguy cơ này. Do đó, bệnh nhân nên tránh hoặc hạn chế sử dụng rượu trong khi điều trị bằng clofarabine.

Tương kỵ thuốc

• Không được trộn lẫn hoặc truyền đồng thời clofarabine trong cùng một dây truyền tĩnh mạch với bất kỳ thuốc nào khác.

Chống chỉ định thuốc Clofarabine

• Người bệnh có tiền sử quá mẫn với hoạt chất clofarabine hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc.
• Bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận hoặc gan ở mức độ nặng.
• Chống chỉ định cho phụ nữ đang trong thời kỳ cho con bú.

Liều lượng & cách dùng Clofarabine

Liều dùng Clofarabine

Người lớn

• Đối với bệnh nhân từ 18 tuổi đến dưới 22 tuổi: Liều khuyến cáo là 52 mg/m2, được truyền qua đường tĩnh mạch trong khoảng 1 đến 2 giờ mỗi ngày, duy trì trong 5 ngày liên tục của một chu kỳ 28 ngày. Các chu kỳ này sẽ được lặp lại sau mỗi 2 đến 6 tuần.
• Tính an toàn và hiệu quả của thuốc chưa được xác định ở những người trưởng thành trên 21 tuổi.

Trẻ em

• Trẻ em ≥ 1 tuổi và thanh thiếu niên:
• Liều khuyến nghị cho đơn trị liệu là 52 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể, truyền tĩnh mạch trong 2 giờ mỗi ngày trong 5 ngày liên tục của một chu kỳ 28 ngày. Các chu kỳ này được lặp lại sau mỗi 2 đến 6 tuần.
• Diện tích bề mặt cơ thể của bệnh nhân cần được tính toán dựa trên chiều cao và cân nặng thực tế trước khi bắt đầu mỗi chu kỳ điều trị.
• Các chu kỳ điều trị tiếp theo nên được thực hiện sau mỗi 2 đến 6 tuần (tính từ ngày bắt đầu chu kỳ trước), với điều kiện khả năng tạo máu đã phục hồi về mức bình thường (cụ thể là số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối ≥ 0,75 × 109/L) và chức năng các cơ quan đã trở lại trạng thái ban đầu.
• Có thể xem xét giảm 25% liều cho những bệnh nhân gặp phải độc tính đáng kể.
• Hầu hết các bệnh nhân đáp ứng với clofarabine thường đạt được kết quả sau 1 hoặc 2 chu kỳ điều trị. Do đó, bác sĩ điều trị cần đánh giá kỹ lưỡng lợi ích và rủi ro tiềm ẩn của việc tiếp tục điều trị đối với những bệnh nhân không có sự cải thiện về mặt huyết học và/hoặc lâm sàng sau 2 chu kỳ.
• Trẻ em cân nặng < 20 kg:
• Thời gian truyền thuốc nên được cân nhắc kéo dài hơn 2 giờ để giúp giảm thiểu các triệu chứng lo lắng và cáu kỉnh, đồng thời tránh nồng độ clofarabine tối đa trong máu quá cao.
• Trẻ em < 1 tuổi:
• Hiện chưa có dữ liệu về dược động học, tính an toàn hoặc hiệu quả của clofarabine ở trẻ sơ sinh. Vì vậy, các khuyến cáo về liều lượng an toàn và hiệu quả cho bệnh nhân dưới 1 tuổi vẫn chưa được thiết lập.

Đối tượng khác

• Bệnh nhân suy thận:
• Clofarabine chống chỉ định ở bệnh nhân suy thận nặng và cần thận trọng khi dùng cho bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình.
• Bệnh nhân suy thận trung bình (độ thanh thải creatinin 30 – < 60 ml/phút) phải được giảm 50% liều dùng.
• Bệnh nhân suy gan:
• Chưa có báo cáo lâm sàng về việc sử dụng thuốc ở bệnh nhân suy gan (với bilirubin huyết thanh > 1,5 lần giới hạn trên và AST, ALT > 5 lần giới hạn trên). Do gan là cơ quan đích tích lũy độc chất, clofarabine chống chỉ định ở bệnh nhân suy gan nặng và nên dùng thận trọng cho bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình.

Cách dùng thuốc Clofarabine

• Liệu pháp điều trị phải được khởi đầu và theo dõi chặt chẽ bởi bác sĩ chuyên khoa có kinh nghiệm trong việc điều trị bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu cấp tính.
• Liều khuyến cáo nên được truyền qua đường tĩnh mạch.
• Tuyệt đối không được trộn lẫn hoặc sử dụng đồng thời clofarabine trong cùng một đường truyền tĩnh mạch với bất kỳ sản phẩm thuốc nào khác.

Tác dụng phụ của Clofarabine

Thường gặp

• Nhịp tim nhanh, huyết áp thấp, đỏ bừng mặt, tăng huyết áp, phù nề, đau đầu, ớn lạnh, cảm giác mệt mỏi, lo lắng, đau nhức, ngứa, phát ban da, ban đỏ ở lòng bàn tay và ban đỏ toàn thân.
• Nôn, buồn nôn, tiêu chảy, đau bụng, chán ăn, chảy máu lợi, viêm niêm mạc, nhiễm nấm Candida ở miệng, tiểu ra máu.
• Giảm bạch cầu, thiếu máu, giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính, sốt kèm giảm bạch cầu, đốm xuất huyết.
• Tăng ALT huyết thanh, tăng AST huyết thanh, tăng bilirubin, nhiễm trùng (do vi khuẩn, nấm và virus), nhiễm trùng huyết (bao gồm sốc nhiễm trùng), nhiễm trùng ống thông.
• Đau ở chi, đau cơ, tăng creatinin huyết thanh, chảy máu cam, khó thở, tràn dịch màng phổi, sốt.

Ít gặp

• Tràn dịch màng ngoài tim, hội chứng rò rỉ mao mạch, buồn ngủ, cáu kỉnh, hôn mê, kích động, thay đổi trạng thái tâm thần, viêm mô tế bào, phát ban ngứa, đau trực tràng, đau bụng trên, viêm đại tràng giả mạc, viêm miệng, viêm tụy, viêm da phát ban kèm sốt.
• Hội chứng ly giải khối u, chấm xuất huyết niêm mạc miệng, vàng da, tăng bilirubin máu, hội chứng tắc nghẽn xoang gan, phản ứng quá mẫn.
• Nhiễm Herpes, nhiễm khuẩn huyết, nhiễm nấm Candida, nhiễm trùng huyết do tụ cầu, cúm, hội chứng nhiễm trùng huyết.
• Đau lưng, đau xương, suy nhược cơ thể, đau khớp, suy thận cấp, viêm phổi, suy hô hấp, thở nhanh, nhiễm trùng đường hô hấp trên, phù phổi, viêm xoang.

Hiếm gặp

• Viêm ruột (thường xảy ra trong vòng 30 ngày đầu điều trị và khi kết hợp hóa trị), viêm da tróc vảy, xuất huyết tiêu hóa, ảo giác, suy gan, viêm gan, gan to, hạ kali máu, hạ natri máu, giảm phosphat máu, tăng áp lực thất phải, rối loạn chức năng tâm thu thất trái, xuất huyết nặng (bao gồm não và phổi; đa số liên quan đến giảm tiểu cầu), hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc.

Lưu ý khi dùng Clofarabine

Lưu ý chung khi dùng Clofarabine

• Clofarabine, dưới dạng dung dịch tiêm truyền, là một tác nhân chống ung thư mạnh mẽ có thể gây ra các phản ứng bất lợi, bao gồm cả những tác động liên quan đến huyết học và không liên quan đến huyết học.
• Ở những bệnh nhân đang điều trị bằng Clofarabine, cần theo dõi chặt chẽ các thông số sau:
• Nên thực hiện xét nghiệm công thức máu toàn bộ và đếm số lượng tiểu cầu một cách đều đặn và thường xuyên hơn đối với những người có tình trạng giảm tế bào máu.
• Chức năng thận và gan cần được kiểm tra trước, trong và sau liệu pháp điều trị tích cực. Phải ngừng dùng clofarabine ngay lập tức nếu phát hiện sự gia tăng đáng kể nồng độ creatinin, men gan và/hoặc bilirubin.
• Tình trạng hô hấp, huyết áp, cân bằng dịch và cân nặng cần được theo dõi xuyên suốt 5 ngày dùng clofarabine và ngay sau đó.
• Các trường hợp mắc Hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN), bao gồm cả những trường hợp tử vong, đã được báo cáo. Cần ngừng sử dụng clofarabine ngay lập tức nếu bệnh nhân phát ban tróc vảy hoặc bóng nước, hoặc khi có nghi ngờ về SJS hoặc TEN.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Hiện chưa có báo cáo nào về việc sử dụng clofarabine ở phụ nữ đang mang thai.
• Clofarabine có khả năng gây ra các dị tật bẩm sinh nghiêm trọng nếu được sử dụng trong thai kỳ.
• Do đó, không nên dùng clofarabine dạng tiêm truyền trong thời kỳ mang thai, đặc biệt là trong ba tháng đầu, trừ khi lợi ích cho người mẹ được đánh giá là vượt trội hơn hẳn so với nguy cơ tiềm ẩn đối với thai nhi.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Chưa có nghiên cứu nào xác định liệu clofarabine hay các chất chuyển hóa của nó có bài tiết vào sữa mẹ hay không.
• Tuy nhiên, vì nguy cơ tiềm tàng gây ra các phản ứng bất lợi nghiêm trọng ở trẻ bú mẹ, nên ngừng cho con bú trước, trong và sau khi điều trị bằng clofarabine.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Hiện không có nghiên cứu nào đánh giá ảnh hưởng của clofarabine đối với khả năng lái xe và sử dụng máy móc.
• Mặc dù vậy, bệnh nhân cần được cảnh báo rằng họ có thể gặp phải các tác dụng phụ như chóng mặt, choáng váng hoặc ngất xỉu trong quá trình điều trị, và do đó không nên lái xe hoặc vận hành máy móc.

Quá liều và cách xử lý

Quên liều và xử trí

• Vì thuốc được quản lý bởi chuyên gia y tế, việc bỏ lỡ liều là rất khó xảy ra.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

• Chưa có báo cáo cụ thể về các trường hợp dùng thuốc quá liều.
• Mặc dù vậy, các dấu hiệu của quá liều có thể bao gồm buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy, cùng với tình trạng ức chế tủy xương nghiêm trọng.
• Liều cao nhất từng được dùng cho bệnh nhân là 70 mg/m2 mỗi ngày trong 5 ngày liên tục (tương đương gấp đôi liều khuyến cáo cho trẻ em bị bệnh bạch cầu nguyên bào lympho cấp tính).
• Những tác dụng phụ độc hại được ghi nhận ở nhóm bệnh nhân này bao gồm nôn mửa, tăng mức bilirubin máu, tăng nồng độ transaminase, và nổi ban dạng sẩn.

Cách xử lý khi quá liều Clofarabine

• Hiện tại, không có thuốc giải độc chuyên biệt cho tình trạng quá liều.
• Cần ngưng dùng thuốc ngay lập tức, tiến hành theo dõi sát sao và áp dụng các biện pháp điều trị hỗ trợ phù hợp.

Nguồn tham khảo

Uptodate: https://www.uptodate.com/contents/clofarabine-drug-informationsearch=clofarabine&source=panel_search_result&selectedTitle=1~20&usage_type=panel&kp_tab=drug_general&display_rank=1#F152982

Drugbank Online: https://go.drugbank.com/drugs/DB00631

Drugs.com: https://www.drugs.com/pro/clofarabine-injection.html

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/11348/smpc