14 
Gefitinib là thuốc ức chế protein kinase, được chỉ định để điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ ở người lớn. Gefitinib hoạt động bằng cách ức chế chọn lọc tyrosine kinase trên thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì, hiệu quả cho bệnh nhân có khối u mang đột biến hoạt hóa của EGFR. Liều dùng khuyến nghị là 250mg mỗi ngày, và cần theo dõi chặt chẽ các phản ứng phụ trong quá trình điều trị.
Tổng quan về Gefitinib
Tên thuốc gốc (Hoạt chất)
- Gefitinib.
Loại thuốc
- Thuốc chống ung thư, thuốc ức chế protein kinase.
Dạng thuốc và hàm lượng
- Viên nén bao phim: 250 mg.
Chỉ định Gefitinib
- Gefitinib được chỉ định dưới dạng đơn trị liệu để điều trị cho bệnh nhân người lớn mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có tình trạng bệnh tiến triển tại chỗ hoặc di căn, đặc biệt khi có sự hiện diện của các đột biến kích hoạt trên thụ thể tyrosine kinase của yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR-TK).
Dược lực học
- Gefitinib là một hoạt chất phân tử nhỏ, có khả năng ức chế chọn lọc tyrosine kinase trên thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì. Thuốc này mang lại hiệu quả điều trị cho các bệnh nhân có khối u mang đột biến hoạt hóa của EGFR tyrosine kinase, bất kể các liệu pháp điều trị trước đó. Ngược lại, không có tác động lâm sàng đáng kể nào được quan sát thấy ở những bệnh nhân có khối u không mang đột biến EGFR.
- Các đột biến hoạt hóa EGFR phổ biến như mất đoạn trên exon 19 và L858R được hỗ trợ bởi nhiều dữ liệu cho thấy sự nhạy cảm với gefitinib. Đối với các đột biến ít phổ biến hơn, dữ liệu về đáp ứng với gefitinib còn hạn chế; tuy nhiên, các thông tin hiện có chỉ ra rằng G719X, L861Q và S7681 là các đột biến nhạy cảm với thuốc. Trong khi đó, T790M đơn độc hoặc đột biến chèn đoạn exon 20 đơn độc được xem là các cơ chế gây đề kháng thuốc.
Dược động học
Hấp thu
- Gefitinib được hấp thu ở mức độ vừa phải, và nồng độ tối đa trong máu thường đạt được trong khoảng thời gian từ 3 đến 7 giờ sau khi dùng thuốc. Sinh khả dụng tuyệt đối của hoạt chất này trung bình là 59%. Việc dùng thuốc cùng với thức ăn không ảnh hưởng đến quá trình hấp thu.
Phân bố
- Thuốc có thể tích phân bố trung bình là 1400 lít, cho thấy sự phân bố rộng khắp vào các mô của cơ thể. Khoảng 90% gefitinib trong máu liên kết với protein huyết tương, chủ yếu là albumin huyết thanh và alpha 1-acid glycoprotein.
Chuyển hóa
- Các isozyme CYP3A4 và CYP2D6 thuộc hệ thống cytochrome P450 đóng vai trò chủ chốt trong quá trình chuyển hóa oxy hóa của gefitinib. Tổng cộng có 5 chất chuyển hóa đã được định danh đầy đủ trong phân và 8 chất trong huyết tương. Trong số đó, O-desmethyl gefitinib là chất chuyển hóa chính, tuy nhiên, khả năng ức chế tăng trưởng tế bào của nó chỉ bằng 1/14 so với gefitinib.
Thải trừ
- Phần lớn gefitinib được đào thải khỏi cơ thể qua phân dưới dạng các chất chuyển hóa. Lượng thuốc và các chất chuyển hóa được bài tiết qua thận chỉ chiếm dưới 4% tổng liều dùng. Ở bệnh nhân ung thư, thời gian bán thải trung bình ở pha cuối là 41 giờ. Khi đạt trạng thái ổn định, nồng độ thuốc trong huyết tương duy trì ở mức dao động từ 2 đến 3 lần trong khoảng thời gian 24 giờ giữa các liều.
Tương tác thuốc Gefitinib
Tương tác thuốc
- Gefitinib chủ yếu được chuyển hóa thông qua isoenzyme CYP3A4 của cytochrome P450, cùng với sự tham gia của CYP2D6.
Các hoạt chất làm tăng nồng độ gefitinib trong huyết tương
- Các chất ức chế CYP3A4 có khả năng làm giảm độ thanh thải của gefitinib. Khi dùng đồng thời với các chất ức chế mạnh CYP3A4 (ví dụ: ketoconazole, posaconazole, voriconazole, các chất ức chế protease, clarithromycin, telithromycin), nồng độ gefitinib trong huyết tương có thể tăng lên. Bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ các phản ứng có hại của gefitinib khi điều trị đồng thời với các thuốc ức chế mạnh CYP3A4.
- Các chất ức chế mạnh enzym CYP2D6 có thể làm tăng nồng độ gefitinib trong huyết tương lên khoảng 2 lần. Nếu bắt đầu điều trị kết hợp với một chất ức chế mạnh CYP2D6, bệnh nhân cần được theo dõi sát sao về các tác dụng không mong muốn.
Các hoạt chất làm giảm nồng độ gefitinib trong huyết tương
- Các chất cảm ứng CYP3A4 có thể làm tăng quá trình chuyển hóa, dẫn đến giảm nồng độ gefitinib trong huyết tương và do đó làm suy giảm hiệu quả của thuốc. Nên tránh dùng đồng thời các sản phẩm thuốc gây cảm ứng CYP3A4 (ví dụ: phenytoin, carbamazepine, rifampicin, barbiturat hoặc chiết xuất St John's wort (Hypericum perforatum)).
- Các tác nhân làm tăng đáng kể và kéo dài độ pH dạ dày có thể làm giảm nồng độ gefitinib trong huyết tương, từ đó làm giảm hiệu quả điều trị của thuốc.
Các hoạt chất bị thay đổi nồng độ trong huyết tương do gefitinib
- Việc sử dụng gefitinib cùng với metoprolol (một chất nền của CYP2D6) đã cho thấy sự gia tăng phơi nhiễm metoprolol lên 35%. Cần cân nhắc điều chỉnh liều lượng đối với các chất nền CYP2D6, đặc biệt là những thuốc có khoảng trị liệu hẹp.
- Gefitinib đã được chứng minh là ức chế protein vận chuyển BCRP trong các nghiên cứu in vitro, tuy nhiên ý nghĩa lâm sàng của phát hiện này hiện chưa được làm rõ.
- Đã có báo cáo về việc tăng INR và/hoặc các biến cố chảy máu ở một số bệnh nhân dùng warfarin đồng thời với gefitinib.
Tương tác với thực phẩm
- Sản phẩm thuốc này có chứa lactose. Bệnh nhân được chẩn đoán là không dung nạp một số loại đường cần tham khảo ý kiến bác sĩ trước khi sử dụng thuốc.
Chống chỉ định thuốc Gefitinib
Chống chỉ định
- Không dùng cho bệnh nhân có tiền sử mẫn cảm hoặc dị ứng với hoạt chất chính hay bất kỳ thành phần tá dược nào của thuốc.
- Chống chỉ định ở phụ nữ đang trong thời kỳ cho con bú.
Liều lượng & cách dùng Gefitinib
Hướng dẫn về liều lượng và cách dùng Gefitinib
Liều dùng Gefitinib
- Người lớn
- Liều khuyến nghị là một viên 250mg, dùng một lần mỗi ngày.
- Việc điều trị nên được duy trì cho đến khi bệnh có dấu hiệu tiến triển hoặc xuất hiện các tác dụng phụ không thể dung nạp.
- Trẻ em
- Thuốc không được phép kê đơn cho bệnh nhi và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi.
- Đối tượng khác
- Người cao tuổi: Không yêu cầu điều chỉnh liều lượng cho đối tượng người cao tuổi.
- Người suy gan: Nồng độ gefitinib trong huyết tương tăng lên ở bệnh nhân xơ gan mắc suy gan từ mức độ trung bình đến nặng (phân loại Child-Pugh B hoặc C). Các bệnh nhân này cần được giám sát cẩn thận về các phản ứng bất lợi. Tuy nhiên, nồng độ thuốc trong huyết tương không tăng ở những người bệnh có chỉ số aspartate transaminase (AST), phosphatase kiềm hoặc bilirubin tăng do di căn.
- Người suy thận: Không yêu cầu thay đổi liều lượng đối với bệnh nhân suy thận có độ thanh thải creatinine lớn hơn 20 ml/phút. Dữ liệu về bệnh nhân có độ thanh thải creatinin nhỏ hơn hoặc bằng 20 ml/phút còn hạn chế, do đó cần hết sức thận trọng khi dùng thuốc cho nhóm đối tượng này.
- Kiểu gen chuyển hóa kém CYP2D6: Mặc dù không có khuyến nghị điều chỉnh liều cụ thể cho bệnh nhân đã biết có kiểu gen chuyển hóa CYP2D6 kém, nhưng cần theo dõi sát sao họ về các tác dụng phụ có thể xảy ra.
- Điều chỉnh liều do độc tính: Trong trường hợp bệnh nhân gặp tiêu chảy không dung nạp hoặc phản ứng da bất lợi, có thể xử lý bằng cách tạm ngưng điều trị trong tối đa 14 ngày, sau đó tiếp tục với liều 250 mg. Nếu bệnh nhân vẫn không dung nạp được thuốc sau giai đoạn ngưng điều trị, cần ngừng hẳn gefitinib và tìm kiếm một liệu pháp thay thế phù hợp.
Cách dùng
- Việc điều trị bằng gefitinib phải được khởi đầu và theo dõi bởi một bác sĩ có kinh nghiệm trong lĩnh vực điều trị ung thư.
- Thuốc được dùng qua đường uống. Bệnh nhân nên uống thuốc vào cùng một thời điểm mỗi ngày, không phụ thuộc vào bữa ăn.
- Tránh dùng các loại thuốc kháng acid trong khoảng thời gian 2 giờ trước khi uống gefitinib và 1 giờ sau khi uống thuốc.
- Nếu bệnh nhân gặp khó khăn khi nuốt nguyên viên thuốc, có thể hòa tan viên thuốc trong nửa ly nước lọc (không dùng nước có ga).
- Không được sử dụng bất kỳ loại chất lỏng nào khác để hòa tan.
- Không được nghiền nát viên thuốc.
- Khuấy kỹ dung dịch cho đến khi viên thuốc tan hoàn toàn, quá trình này mất khoảng 20 phút.
- Sau khi hòa tan, phải uống ngay lập tức.
- Để đảm bảo đã uống hết liều, sau đó nên tráng cốc với thêm nửa ly nước và uống nốt phần còn lại.
Tác dụng phụ của Gefitinib
Tác dụng phụ
Thường gặp
- Giảm cảm giác thèm ăn ở mức độ nhẹ đến trung bình; tiêu chảy (chủ yếu nhẹ hoặc trung bình), nôn mửa, cảm giác buồn nôn, viêm niêm mạc miệng.
- Viêm kết mạc, viêm bờ mi, và khô mắt, hầu hết ở mức độ nhẹ.
- Các biểu hiện xuất huyết, bao gồm chảy máu cam và đi tiểu ra máu.
- Viêm phổi kẽ.
- Mất nước, thường là hậu quả của tiêu chảy và buồn nôn.
- Tăng nồng độ alanin aminotransferase và bilirubin toàn phần.
- Phát ban dạng mụn mủ mức độ nhẹ đến trung bình, cảm giác ngứa kèm theo da khô, và ban đỏ.
- Viêm bàng quang, xuất hiện protein trong nước tiểu.
Ít gặp
- Chưa ghi nhận dữ liệu lâm sàng.
Hiếm gặp
- Viêm tuyến tụy, thủng ống tiêu hóa, và viêm gan.
- Hoại tử biểu bì nhiễm độc, hội chứng Stevens-Johnson, và hồng ban đa dạng.
- Viêm bàng quang có xuất huyết.
Không xác định tần suất
- Viêm giác mạc, bào mòn giác mạc, và sự phát triển bất thường của lông mi.
Lưu ý khi dùng Gefitinib
Lưu ý chung
- Khi xem xét sử dụng gefitinib để điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển tại chỗ hoặc di căn, điều quan trọng là phải cố gắng đánh giá đột biến EGFR trong mô khối u cho tất cả bệnh nhân.
- Bệnh viêm phổi mô kẽ (ILD) có thể xuất hiện cấp tính. Nếu bệnh nhân có các dấu hiệu hô hấp trở nặng như khó thở, ho và sốt, cần ngưng gefitinib ngay lập tức và tiến hành kiểm tra y tế kịp thời.
- Đã ghi nhận các bất thường trong xét nghiệm chức năng gan (bao gồm tăng alanin aminotransferase, aspartate aminotransferase, bilirubin), mặc dù viêm gan là tình trạng ít gặp. Khuyến nghị kiểm tra chức năng gan định kỳ. Nên thận trọng khi dùng gefitinib ở bệnh nhân có thay đổi chức năng gan từ nhẹ đến trung bình. Cần cân nhắc ngừng thuốc nếu có những thay đổi nghiêm trọng.
- Đối với bệnh nhân bị rối loạn mắt nghiêm trọng hoặc diễn biến xấu đi, kể cả viêm giác mạc, nên tạm ngưng điều trị trong tối đa 14 ngày. Nếu viêm loét giác mạc kéo dài, cần ngừng gefitinib vĩnh viễn.
- Trong trường hợp bệnh nhân xuất hiện các tình trạng da nghiêm trọng như nổi mụn nước, phồng rộp hoặc tróc da, cần tạm ngừng điều trị tối đa 14 ngày hoặc ngừng hẳn thuốc.
- Nếu bệnh nhân bị tiêu chảy nặng (độ 3 trở lên) hoặc kéo dài (lên đến 14 ngày), nên tạm thời ngừng điều trị trong tối đa 14 ngày.
- Gefitinib phải được ngừng vĩnh viễn ở những bệnh nhân có thủng đường tiêu hóa.
- Các chất cảm ứng CYP3A4 có thể thúc đẩy quá trình chuyển hóa và làm giảm nồng độ gefitinib trong huyết tương. Do đó, việc dùng đồng thời các chất cảm ứng CYP3A4 (ví dụ: Phenytoin, carbamazepine, rifampicin, barbiturat hoặc các chế phẩm thảo dược chứa St John's wort/Hypericum perforatum) có thể làm giảm hiệu quả điều trị, nên tránh dùng chung.
- Ở những bệnh nhân có kiểu gen chuyển hóa kém qua CYP2D6, việc điều trị bằng thuốc ức chế CYP3A4 mạnh có thể dẫn đến tăng nồng độ gefitinib trong huyết tương. Khi bắt đầu dùng thuốc ức chế CYP3A4, bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ về các tác dụng không mong muốn của gefitinib.
- Bệnh nhân đang dùng đồng thời warfarin và gefitinib cần được kiểm tra định kỳ các thay đổi về thời gian prothrombin (PT) hoặc INR.
- Các loại thuốc làm tăng đáng kể pH dạ dày, như thuốc ức chế bơm proton và thuốc đối kháng H2, có thể làm giảm sinh khả dụng và nồng độ gefitinib trong huyết tương, từ đó có thể làm giảm hiệu quả.
- Gefitinib có khả năng làm tăng mức độ giảm bạch cầu do vinorelbine gây ra.
Lưu ý với phụ nữ có thai
- Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản cần được khuyến cáo tránh mang thai trong suốt thời gian điều trị.
- Hiện không có dữ liệu về việc sử dụng gefitinib ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra độc tính sinh sản, tuy nhiên những rủi ro tiềm ẩn đối với con người vẫn chưa được xác định. Không nên dùng gefitinib trong thai kỳ trừ khi thực sự cần thiết.
Lưu ý với phụ nữ cho con bú
- Sự phân bố của gefitinib trong sữa mẹ hiện chưa rõ. Vì gefitinib được chống chỉ định trong thời kỳ cho con bú, bệnh nhân phải ngừng cho con bú khi đang điều trị bằng thuốc này.
Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc
- Đã có báo cáo về tình trạng suy nhược trong quá trình điều trị bằng gefitinib. Do đó, bệnh nhân gặp phải triệu chứng này cần thận trọng khi điều khiển phương tiện giao thông hoặc vận hành máy móc.
Quá liều và cách xử lý
Dấu hiệu và Độc tính khi quá liều
- Khi dùng quá liều, người bệnh có thể gặp phải các tác dụng phụ với tần suất và mức độ nghiêm trọng tăng lên, đặc biệt là tiêu chảy và phát ban ngoài da.
- Những phản ứng không mong muốn này thường ở mức độ nhẹ đến trung bình, nhất quán với hồ sơ an toàn đã được xác định của gefitinib.
Xử lý quá liều
- Hiện tại, không có liệu pháp giải độc đặc hiệu nào được khuyến nghị cho trường hợp quá liều gefitinib.
- Việc xử trí các tác dụng phụ phát sinh do quá liều cần được thực hiện dựa trên triệu chứng; đặc biệt, tình trạng tiêu chảy nghiêm trọng phải được quản lý theo hướng dẫn lâm sàng.
Quên liều và Cách xử trí
- Trong trường hợp quên dùng một liều, bệnh nhân nên uống ngay lập tức khi phát hiện ra.
- Tuy nhiên, nếu thời điểm liều tiếp theo còn chưa đến 12 giờ, thì không nên dùng liều đã bỏ lỡ.
- Người bệnh tuyệt đối không được dùng gấp đôi liều (tức là hai liều cùng lúc) nhằm bù lại liều đã quên.
Nguồn tham khảo
Tên thuốc: Gefitinib
Drugbank.vn: https://drugbank.vn/thuoc/Iressa&VN-20652-17
Drugbank: https://go.drugbank.com/drugs/DB00317
Drugs.com: https://www.drugs.com/monograph/gefitinib.html
EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/10456/smpc
Ngày cập nhật: 18/07/2021
Bài viết này có hữu ích không?
Có0Không0