Flucytosine là gì? Công dụng, chỉ định và các lưu ý khi sử dụng

Thuốc Flucytosine là một loại thuốc chống nấm toàn thân, thường được sử dụng để điều trị các bệnh nhiễm nấm nghiêm trọng, bao gồm nhiễm nấm Candida và Cryptococcus. Thuốc này hoạt động bằng cách ức chế sự tổng hợp DNA và RNA của nấm, giúp kiểm soát sự phát triển và lây lan của chúng. Flucytosine thường được sử dụng kết hợp với các thuốc chống nấm khác để tăng hiệu quả điều trị.

Tổng quan về Flucytosine

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Flucytosine

Loại thuốc

• Thuốc chống nấm toàn thân.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nang: 250 mg; 500 mg.
• Lọ truyền: 2,5 g/250 ml.

Chỉ định Flucytosine

• Flucytosine được chỉ định phối hợp với amphotericin B đường tiêm tĩnh mạch (IV) để điều trị các bệnh nhiễm nấm sau:
• Các trường hợp nhiễm nấm Candida toàn thân nặng, bao gồm nhiễm nấm ở đường tiết niệu hoặc phổi, viêm nội tâm mạc, viêm màng não và viêm nội nhãn.
• Nhiễm trùng Cryptococcus nghiêm trọng, bao gồm nhiễm trùng phổi, nhiễm trùng huyết và viêm màng não do Cryptococcus neoformans.
• Nhiễm nấm Aspergillus thể xâm lấn, như viêm xương tủy và nhiễm nấm khớp.
• Điều trị nhiễm trùng da gây ra bởi nấm sắc tố (Chromoblastomycosis).

Dược lực học

Dược lực học

• Flucytosine là một tác nhân kháng nấm, có thể biểu hiện tác dụng kìm nấm hoặc diệt nấm đối với các chủng nấm nhạy cảm, tùy thuộc vào nồng độ của thuốc.
• Thuốc được vận chuyển vào bên trong tế bào nấm nhạy cảm nhờ enzym cytosin permease đặc hiệu của nấm.
• Bên trong tế bào nấm, flucytosine trải qua quá trình chuyển hóa thành fluorouracil (5 – FU) dưới tác động của enzym cytosin deaminase. Sau đó, 5 – FU tiếp tục được biến đổi thành 5 – fluorouridin triphosphat (FUTP).
• FUTP sau đó được tích hợp vào RNA của nấm, từ đó cản trở quá trình tổng hợp protein cần thiết cho sự sống của nấm.
• Ngoài ra, flucytosine cũng được chuyển hóa thành 5 – fluorodeoxyuridin monophosphat, một chất có khả năng ức chế không cạnh tranh enzym thymidylat synthetase, làm gián đoạn tổng hợp DNA của nấm.
• Flucytosine đã được chứng minh có hoạt tính cả in vitro và in vivo chống lại một số chủng nấm Candida và Cryptococcus.
• Thuốc cũng thể hiện hoạt tính in vitro đối với một số chủng Sporothrix schenckii, Aspergillus, Cladosporium, Exophiala và Phialophora, tuy nhiên, các nghiên cứu về những chủng này còn hạn chế.

Dược động học

Dược động học

Hấp thu

• Flucytosine có sinh khả dụng từ 78% đến 90%, cho thấy thuốc được hấp thu nhanh chóng và gần như hoàn toàn sau khi uống.
• Ở những người có chức năng thận bình thường, nồng độ tối đa của flucytosine trong huyết thanh thường đạt được trong vòng 2 giờ sau khi dùng một liều đơn 2 g qua đường uống.
• Việc dùng thuốc cùng với thức ăn có thể làm chậm tốc độ hấp thu nhưng không ảnh hưởng đến tổng lượng thuốc được hấp thu.

Phân bố

• Thuốc được phân bố rộng khắp các mô và dịch trong cơ thể.
• Tỷ lệ flucytosine liên kết với protein huyết thanh là tương đối thấp, chỉ khoảng 2,9% đến 4%.
• Thể tích phân bố của thuốc ước tính khoảng 0,68 lít/kg ở người lớn khỏe mạnh và dao động từ 0,4 đến 0,7 lít/kg ở bệnh nhân suy thận.

Chuyển hóa

• Flucytosine chỉ trải qua quá trình chuyển hóa ở mức độ rất nhỏ.
• Thuốc được khử amin, có thể do hoạt động của vi khuẩn đường ruột, tạo thành fluorouracil.

Thải trừ

• Hơn 90% liều flucytosine uống được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng không thay đổi.
• Phần thuốc không được hấp thu sẽ được đào thải qua phân cũng dưới dạng không đổi.
• Thời gian bán thải của flucytosine ở những người có chức năng thận bình thường dao động từ 2,4 đến 4,8 giờ.

Tương tác thuốc Flucytosine

• Thuốc chống ung thư cytosin arabinosid (cytarabin) có khả năng làm mất tác dụng kháng nấm của flucytosin thông qua cơ chế ức chế cạnh tranh.
• Việc sử dụng đồng thời các thuốc ức chế tủy, ví dụ zidovudine, có thể làm tăng nguy cơ nhiễm độc tủy xương.
• Các loại thuốc gây suy giảm chức năng lọc cầu thận có thể kéo dài thời gian bán thải của flucytosin.
• Khi dùng chung, amphotericin B có thể vừa làm tăng nguy cơ ngộ độc flucytosin, vừa tạo ra tác dụng hiệp đồng trong điều trị chống nấm với flucytosin.
• Không được phép bổ sung hoặc trộn lẫn bất kỳ chất nào khác vào dịch truyền flucytosin.
• Mặc dù vậy, dịch truyền flucytosin có thể được dùng đồng thời với các dung dịch truyền tĩnh mạch thông thường như dung dịch muối, glucose hoặc dung dịch glucose/muối.

Chống chỉ định thuốc Flucytosine

• Chống chỉ định sử dụng thuốc này ở những bệnh nhân có tiền sử dị ứng hoặc quá mẫn cảm với flucytosin.

Liều lượng & cách dùng Flucytosine

Người lớn

Liều chung

• Đối với dạng viên nang, liều khuyến cáo là 50 – 150 mg/kg/ngày, được phân chia thành 4 liều và dùng mỗi 6 giờ. Cần điều chỉnh giảm liều nếu có sự tăng nồng độ urê hoặc creatinin trong máu, hoặc khi xuất hiện các dấu hiệu khác của suy thận.
• Khi dùng bằng đường tiêm truyền, liều là 200 mg/kg/ngày, chia thành 4 lần. Đối với bệnh nhân có đáp ứng tốt, liều có thể giảm xuống còn 100 – 150 mg/kg/ngày, cũng chia thành 4 lần. Dung dịch 1% cần được truyền trong khoảng 20 – 40 phút, sử dụng bộ lọc 15 micron trong bộ truyền. Việc truyền có thể thực hiện trực tiếp vào tĩnh mạch, qua cathete tĩnh mạch trung tâm hoặc qua màng bụng. Thông thường, thời gian tiêm truyền không vượt quá 1 tuần; tuy nhiên, trong trường hợp viêm màng não do Cryptococcus, liệu trình phải kéo dài tối thiểu 4 tháng.
• Việc điều chỉnh liều flucytosin là cần thiết để duy trì nồng độ thuốc trong huyết thanh ở mức thấp nhất là 25 – 50 mcg/ml. Điều này đặc biệt quan trọng đối với bệnh nhân bị AIDS do họ có nguy cơ cao bị độc tính tủy xương.

Liều dùng Flucytosine trong một số chỉ định

• Nhiễm Candida ở hệ thần kinh trung ương
• Liều là 25 mg/kg, dùng 4 lần mỗi ngày, kết hợp với amphotericin B IV trong vài tuần, sau đó chuyển sang fluconazol đường uống đơn trị. Liệu pháp kháng nấm cần được duy trì cho đến khi các biểu hiện lâm sàng và hình ảnh X-quang bất thường của hệ thần kinh trung ương hoàn toàn biến mất.
• Viêm đường tiết niệu do Candida
• Khi điều trị viêm bàng quang có triệu chứng do Candida đã kháng fluconazol, liều là 25 mg/kg, dùng 4 lần mỗi ngày, trong 7 – 10 ngày.
• Đối với viêm thận – bể thận do Candida kháng fluconazol, có thể dùng 25 mg/kg, 4 lần mỗi ngày trong 2 tuần, hoặc 25 mg/kg, 4 lần mỗi ngày kết hợp với amphotericin B IV trong 7 ngày.
• Viêm nội nhãn do Candida nặng
• Liều là 25 mg/kg, 4 lần mỗi ngày, kết hợp với amphotericin B IV. Liệu trình điều trị tối thiểu là 4 – 6 tuần, và cần tiến hành kiểm tra nhiều lần để đảm bảo tổn thương đã được loại bỏ hoàn toàn.
• Viêm nội tâm mạc do Candida
• Liều khuyến nghị là 25 mg/kg, 4 lần mỗi ngày, kết hợp với amphotericin B IV. Nếu bệnh viêm nội tâm mạc do Candida nhạy cảm với fluconazol, có thể chuyển sang điều trị duy trì chỉ với fluconazol sau khi bệnh nhân ổn định và không còn dấu hiệu lâm sàng của Candida trong máu.
• Nhiễm Cryptococcus
• Trong trường hợp nhiễm trùng nặng do Cryptococcus, liều là 100 – 150 mg/kg/ngày, kết hợp với một thuốc kháng nấm khác.
• Đối với viêm màng não do Cryptococcus ở bệnh nhân nhiễm HIV, liệu pháp cảm ứng bao gồm uống 100 mg/kg/ngày, chia đều 4 lần, kết hợp với amphotericin B IV trong tối thiểu 2 tuần, cho đến khi có bằng chứng cải thiện lâm sàng rõ rệt và kết quả cấy nước não tủy âm tính với nấm. Sau đó, liệu pháp củng cố được thực hiện bằng fluconazol đường uống đơn độc trong ít nhất 8 tuần.
• Trong trường hợp viêm màng não do Cryptococcus ở bệnh nhân nhiễm HIV nhưng không dung nạp amphotericin B IV, liệu pháp cảm ứng bao gồm uống 100 mg/kg/ngày, chia đều 4 lần, phối hợp với fluconazol đường uống, dùng trong 4 – 6 tuần, sau đó củng cố bằng fluconazol đơn trị trong ít nhất 8 tuần.

Trẻ em

• Đối với trẻ nhỏ và trẻ em nhiễm HIV mắc nhiễm Candida toàn thân (bao gồm viêm não và viêm màng não), liều là 100 – 150 mg/kg/ngày, chia thành 4 liều bằng nhau, kết hợp với amphotericin B IV. Liệu trình điều trị cần được duy trì trong 2 – 3 tuần sau khi xác định không còn Candida trong máu, các triệu chứng nấm đã chấm dứt và không còn tình trạng giảm bạch cầu trung tính.
• Cryptococcosis
• Trong trường hợp viêm màng não do Cryptococcus ở thiếu niên và trẻ em nhiễm HIV, liều lượng áp dụng tương tự như đối với người lớn.
• Đối với viêm màng não do Cryptococcus ở thiếu niên nhiễm HIV nhưng không dung nạp được amphotericin B tĩnh mạch, liều lượng cũng tương đương với liều dùng cho người lớn.
• Khi trẻ em bị nhiễm Cryptococcus lan tỏa tại hệ thần kinh trung ương, liều cảm ứng là 100 mg/kg/ngày, uống chia 4 lần, kết hợp với amphotericin B IV trong tối thiểu 2 tuần; sau đó tiếp tục củng cố bằng fluconazol đường uống đơn độc trong ít nhất 8 tuần. Đối với trẻ em không nhiễm HIV và không trải qua ghép cơ quan, liệu pháp cảm ứng cần kéo dài ít nhất 4 tuần (hoặc 6 tuần nếu có biến chứng thần kinh) trước khi chuyển sang liệu pháp củng cố.
• Đối với trẻ nhỏ và trẻ em nhiễm HIV bị nhiễm Cryptococcus lan tỏa (không ảnh hưởng đến hệ thần kinh trung ương) hoặc nhiễm phổi nặng, liều là 100 mg/kg/ngày, chia 4 lần, kết hợp với amphotericin B IV. Thời gian điều trị sẽ được xác định dựa trên đáp ứng của bệnh nhân, vị trí nhiễm trùng và mức độ nghiêm trọng của bệnh.

Đối tượng khác

• Suy chức năng thận
• Liều dùng phụ thuộc vào độ thanh thải creatinin:
• Khi độ thanh thải creatinin từ 20 – 40 ml/phút: dùng 50 mg/kg, mỗi 12 giờ một lần.
• Khi độ thanh thải creatinin từ 10 – 20 ml/phút: dùng 50 mg/kg, mỗi 24 giờ một lần.
• Khi độ thanh thải creatinin dưới 10 ml/phút: liều khởi đầu duy nhất là 50 mg/kg.
• Các liều tiếp theo cần được điều chỉnh dựa trên kết quả theo dõi nồng độ thuốc trong huyết thanh định kỳ; không được vượt quá 80 mcg/ml. Nồng độ thuốc trong huyết thanh thường đạt hiệu quả điều trị là 25 – 50 mcg/ml. Thời gian điều trị cần được cá thể hóa.
• Đối với bệnh nhân chạy thận nhân tạo mỗi 48 – 72 giờ, có thể dùng 1 liều 20 – 50 mg/kg sau mỗi buổi lọc máu. Trong trường hợp viêm màng não do Cryptococcus, liệu trình điều trị cần được kéo dài tối thiểu 4 tháng.
• Người cao tuổi
• Liều lượng cho người cao tuổi tương tự như người lớn; tuy nhiên, cần đặc biệt lưu ý đến chức năng thận của họ.

Tác dụng phụ của Flucytosine

Thường gặp

• Các triệu chứng thường thấy bao gồm tiêu chảy, cảm giác buồn nôn và nôn mửa, phát ban trên da, cùng với tình trạng đường huyết thấp và nồng độ kali trong máu giảm.

Ít gặp

• Một số tác dụng phụ ít phổ biến hơn có thể kể đến là đau đầu, cảm giác chóng mặt, trạng thái lơ mơ, các cơn co giật, lú lẫn và ảo giác.

Hiếm gặp

• Các tác dụng phụ hiếm gặp bao gồm: ngừng tim, nhiễm độc cơ tim, rối loạn tâm thất, ngừng hô hấp, đau ngực, khó thở.
• Trên da và phản ứng dị ứng: ngứa, phát ban, nhạy cảm với ánh sáng, dị ứng, hội chứng Lyell.
• Hệ tiêu hóa có thể gặp: nôn, trớ, đau bụng, chán ăn, khô miệng, loét hành tá tràng, xuất huyết đường tiêu hóa, viêm đại tràng thể loét.
• Gan: tổn thương gan cấp tính (có khả năng gây tử vong ở bệnh nhân suy nhược hoặc có rối loạn chức năng gan), vàng da, tăng bilirubin.
• Thận và tiết niệu: tăng nitơ huyết, tăng creatinin, tiểu ra tinh thể, suy thận.
• Hệ tạo máu: thiếu máu, mất bạch cầu hạt, thiếu máu bất sản, tăng bạch cầu ái toan, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, giảm cả ba dòng tế bào máu.
• Hệ thần kinh và các triệu chứng khác: mất điều hòa, giảm sức nghe, dị cảm, liệt rung, viêm dây thần kinh ngoại vi, sốt, loạn tâm thần, mệt mỏi, yếu.

Lưu ý khi dùng Flucytosine

Lưu ý chung khi dùng Flucytosine

• Khuyến nghị theo dõi nồng độ flucytosine trong huyết thanh và điều chỉnh liều để giữ nồng độ dưới 100 mcg/ml.
• Cần đặc biệt thận trọng khi chỉ định flucytosine cho bệnh nhân suy giảm chức năng thận, do thuốc được đào thải chủ yếu qua thận, và suy thận có thể gây tích lũy thuốc.
• Việc điều chỉnh liều là cần thiết đối với những người bệnh có chức năng thận suy giảm.
• Không nên sử dụng flucytosine cho bệnh nhân suy thận nếu không có khả năng kiểm soát nồng độ thuốc trong máu.
• Các tác dụng phụ về huyết học đã được ghi nhận bao gồm thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, tăng bạch cầu ái toan, mất bạch cầu hạt và thiếu máu bất sản.
• Việc sử dụng thuốc cần hết sức cẩn trọng ở những bệnh nhân có chức năng tủy xương suy yếu.
• Nguy cơ suy tủy có thể tăng cao ở những người mắc bệnh về máu, đang trải qua xạ trị hoặc dùng thuốc ức chế tủy xương, hoặc có tiền sử tiếp xúc với các phương pháp điều trị này.
• Trước khi bắt đầu và trong suốt thời gian điều trị, cần thực hiện xét nghiệm công thức máu, kiểm tra chức năng gan và thận, cùng với nồng độ chất điện giải (do nguy cơ hạ kali huyết).
• Đối với bệnh nhân suy thận, việc kiểm tra chức năng gan, thận và công thức máu cần được thực hiện hàng tuần.
• Khi xác định lượng dịch và chất điện giải cho các bệnh nhân suy thận, suy tim hoặc có rối loạn điện giải, cần tính đến thể tích và hàm lượng natri có trong dịch truyền flucytosine để điều chỉnh.
• Các phản ứng ngoài da như phát ban, ngứa, mày đay, hoại tử biểu bì nhiễm độc (hội chứng Lyell) và tăng nhạy cảm với ánh sáng cũng có thể xảy ra.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Trên chuột nhắt và chuột cống, flucytosine đã được chứng minh có khả năng gây quái thai ở liều bằng 0,27 lần liều tối đa khuyến cáo cho người.
• Hiện chưa có các nghiên cứu đầy đủ và kiểm soát chặt chẽ về việc sử dụng flucytosine ở phụ nữ mang thai.
• Chỉ nên cân nhắc dùng thuốc trong thai kỳ khi lợi ích điều trị dự kiến lớn hơn đáng kể so với rủi ro tiềm ẩn đối với thai nhi.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Hiện tại, thông tin về việc sử dụng flucytosine trong giai đoạn cho con bú và lượng thuốc bài tiết vào sữa mẹ còn hạn chế.
• Do tiềm ẩn nguy cơ gây ra các tác dụng phụ không mong muốn cho trẻ bú mẹ, khuyến cáo không nên cho con bú trong suốt thời gian điều trị bằng flucytosine.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Chưa ghi nhận dữ liệu lâm sàng về ảnh hưởng của thuốc.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều và độc tính của Flucytosine

• Việc sử dụng Flucytosine vượt quá liều khuyến cáo có thể gây ra các phản ứng bất lợi biểu hiện trên lâm sàng.
• Nếu nồng độ thuốc trong máu vượt ngưỡng 100 mcg/ml và duy trì trong thời gian dài, nguy cơ độc tính sẽ gia tăng đáng kể, đặc biệt ảnh hưởng đến đường tiêu hóa (gây tiêu chảy, buồn nôn và nôn), hệ tạo máu (dẫn đến giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu) và gan (có thể gây viêm gan).

Hướng dẫn xử trí khi quá liều Flucytosine

• Khi xảy ra tình trạng quá liều, cần thực hiện rửa dạ dày ngay lập tức hoặc dùng thuốc gây nôn.
• Duy trì cung cấp đủ dịch cho bệnh nhân, có thể truyền dịch tĩnh mạch nếu cần thiết.
• Cần theo dõi cẩn thận và thường xuyên các chỉ số huyết học, cùng với chức năng gan và thận.
• Mọi bất thường phát sinh ở những người bệnh này đều phải được xử lý bằng các biện pháp điều trị thích hợp.
• Đối với bệnh nhân vô niệu, thẩm phân máu là phương pháp hiệu quả để làm giảm nồng độ Flucytosine trong máu.

Xử lý khi quên liều

• Nếu bệnh nhân quên dùng một liều Flucytosine, hãy uống liều đó ngay khi nhớ ra.
• Tuy nhiên, nếu thời điểm nhớ ra đã gần với thời gian dự kiến dùng liều tiếp theo, bệnh nhân nên bỏ qua liều đã quên.
• Không được uống thêm thuốc để bù cho liều đã bỏ lỡ.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Flucytosine

BNF 80.

BNF 80.

Drugs.com: https://www.drugs.com/monograph/flucytosine.html

Drugs.com: https://www.drugs.com/monograph/flucytosine.html

Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015.

Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015.

Ngày cập nhật: 01/10/2021