Fenfluramine: Công dụng, liều dùng và lưu ý khi sử dụng

Fenfluramine là một loại thuốc chống động kinh được sử dụng để kiểm soát các cơn co giật liên quan đến hội chứng Dravet. Thuốc hoạt động bằng cách giải phóng serotonin và tác động lên các thụ thể serotonin trong não. Fenfluramine được chỉ định cho bệnh nhân từ 2 tuổi trở lên và có thể gây ra các tác dụng phụ như giảm cảm giác thèm ăn, tiêu chảy, mệt mỏi. Việc sử dụng fenfluramine cần được theo dõi chặt chẽ và điều chỉnh liều lượng phù hợp để đảm bảo hiệu quả và an toàn cho bệnh nhân.

Tổng quan về Fenfluramine

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Fenfluramine

Loại thuốc

• Thuốc chống động kinh

Dạng thuốc và hàm lượng

• Dung dịch uống 2,2 mg/mL fenfluramine (dưới dạng fenfluramine hydrochloride).

Chỉ định Fenfluramine

• Fenfluramine được chỉ định để kiểm soát các cơn co giật liên quan đến hội chứng Dravet, được sử dụng như một liệu pháp bổ sung cùng với các thuốc chống động kinh khác cho bệnh nhân từ 2 tuổi trở lên.

Dược lực học

• Fenfluramine hoạt động như một chất giải phóng serotonin, từ đó kích thích nhiều phân nhóm thụ thể 5-HT thông qua cơ chế giải phóng serotonin.
• Thuốc có khả năng giảm các cơn co giật nhờ tác động như một chất chủ vận tại một số thụ thể serotonin đặc hiệu trong não, bao gồm 5-HT1D, 5-HT2A và 5-HT2C, đồng thời cũng thông qua việc tác động lên thụ thể sigma-1.
• Tuy nhiên, cơ chế tác dụng chính xác của fenfluramine trong điều trị hội chứng Dravet hiện vẫn chưa được làm rõ.

Dược động học

Hấp thu

• Sinh khả dụng tuyệt đối của fenfluramine dao động từ 75% đến 83%.
• Việc dùng cùng thức ăn không gây ảnh hưởng đến đặc tính dược động học của fenfluramine hay norfenfluramine.

Phân bố

• Fenfluramine liên kết 50% với protein huyết tương người trong điều kiện in vivo, và sự gắn kết này độc lập với nồng độ của fenfluramine.
• Sau khi uống fenfluramine ở người khỏe mạnh, thể tích phân bố biểu kiến (Vz/F) của thuốc là 11,9 L/kg.

Chuyển hóa

• Trước khi được đào thải, hơn 75% lượng fenfluramine được chuyển hóa thành norfenfluramine, chủ yếu qua các enzym CYP1A2, CYP2B6 và CYP2D6.
• Norfenfluramine sau đó trải qua quá trình khử amin và oxy hóa để hình thành các chất chuyển hóa không hoạt tính.
• Hiện tại, mức độ hiện diện của các chất chuyển hóa không hoạt động này trong huyết tương và nước tiểu vẫn chưa được xác định rõ.
• Vai trò của các enzym không phải CYP (ví dụ UGT) trong quá trình chuyển hóa norfenfluramine vẫn chưa được biết rõ, tuy nhiên, các tài liệu y học cho thấy norfenfluramine có thể trải qua quá trình glucuronid hóa ở mức độ đáng kể.

Thải trừ

• Phần lớn liều fenfluramine dùng đường uống (hơn 90%) được đào thải chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng các chất chuyển hóa; chỉ ít hơn 5% được tìm thấy trong phân.
• Ở người khỏe mạnh, độ thanh thải trung bình của fenfluramine là 6,9 L/h, với thời gian bán thải là 20 giờ sau khi uống.
• Thời gian bán thải của norfenfluramine xấp xỉ 30 giờ.

Tương tác thuốc Fenfluramine

Tương tác thuốc Fenfluramine với các thuốc khác

• Việc kết hợp fenfluramine với các loại thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương khác, bao gồm các thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRI), thuốc ức chế tái hấp thu serotonin và norepinephrine (SNRI), thuốc chống trầm cảm ba vòng, triptan, thuốc ức chế monoamine oxidase (MAOIs) và thuốc chống loạn thần, làm tăng nguy cơ trầm trọng thêm tình trạng ức chế thần kinh trung ương.
• Cyproheptadine, một chất đối kháng mạnh tại thụ thể serotonin, có thể làm giảm hiệu quả điều trị của fenfluramine.
• Khi bổ sung cyproheptadine cho bệnh nhân đang được điều trị bằng fenfluramine, cần theo dõi bệnh nhân về nguy cơ kiểm soát triệu chứng co giật xấu đi.
• Ngược lại, nếu fenfluramine được khởi trị ở bệnh nhân đang dùng cyproheptadine, hiệu quả của fenfluramine có thể bị suy giảm.

Tương tác với thực phẩm

• Sử dụng đồng thời fenfluramine với rượu có khả năng tăng cường tác dụng ức chế thần kinh trung ương.

Chống chỉ định thuốc Fenfluramine

Chống chỉ định

• Fenfluramine chống chỉ định cho người bệnh có tình trạng quá mẫn với hoạt chất hoặc bất kỳ tá dược nào được liệt kê trong thành phần của thuốc.
• Không được sử dụng cho bệnh nhân mắc bệnh van tim động mạch chủ hoặc van hai lá.
• Chống chỉ định ở những người bị tăng huyết áp động mạch phổi.
• Không dùng fenfluramine trong vòng 14 ngày sau khi ngừng sử dụng thuốc ức chế monoamine oxidase (MAOI) do nguy cơ gia tăng hội chứng serotonin.

Liều lượng & cách dùng Fenfluramine

• Thuốc fenfluramine được sử dụng qua đường uống, có thể dùng kèm hoặc không kèm thức ăn.

Người lớn

Với bệnh nhân không dùng stiripentol:

• Liều ban đầu là 0,1 mg/kg, dùng 2 lần mỗi ngày (tổng cộng 0,2 mg/kg/ngày).
• Sau 7 ngày, nếu bệnh nhân dung nạp tốt fenfluramine và vẫn cần kiểm soát cơn co giật, liều có thể tăng lên 0,2 mg/kg, dùng 2 lần mỗi ngày (tức 0,4 mg/kg/ngày).
• Sau thêm 7 ngày, nếu bệnh nhân vẫn dung nạp thuốc và cần kiểm soát thêm cơn co giật, liều có thể tăng đến mức tối đa 0,35 mg/kg, dùng 2 lần mỗi ngày (0,7 mg/kg/ngày), đây là liều duy trì được khuyến nghị.
• Trường hợp bệnh nhân yêu cầu tăng liều nhanh hơn, việc điều chỉnh liều có thể thực hiện sau mỗi 4 ngày.
• Liều tối đa hàng ngày không được vượt quá 26 mg (tương đương 13 mg, 2 lần/ngày hoặc 6,0 mL, 2 lần/ngày).

Với bệnh nhân không dùng stiripentol:

• Liều khởi đầu là 0,1 mg/kg, dùng 2 lần/ngày (tổng 0,2 mg/kg/ngày).
• Sau 7 ngày, nếu bệnh nhân dung nạp fenfluramine và vẫn cần kiểm soát cơn co giật, liều có thể tăng lên 0,2 mg/kg, dùng 2 lần/ngày (tức 0,4 mg/kg/ngày).
• Đối với bệnh nhân cần tăng liều nhanh chóng hơn, việc điều chỉnh liều có thể được thực hiện sau mỗi 4 ngày.
• Liều tối đa hàng ngày không được vượt quá 17 mg (tương đương 8,6 mg, 2 lần/ngày hoặc 4,0 mL, 2 lần/ngày).

Trẻ em

• Đối với trẻ em từ 2 tuổi trở lên, liều lượng áp dụng tương đương với liều dành cho người lớn.
• Tính an toàn và hiệu quả của fenfluramine cho trẻ em dưới 2 tuổi vẫn chưa được thiết lập.

• Khi quyết định ngưng điều trị bằng fenfluramine, cần giảm liều dần dần, tương tự như với các thuốc chống động kinh khác, nhằm tránh việc ngừng thuốc đột ngột có thể làm tăng nguy cơ co giật và trạng thái động kinh.

Tác dụng phụ của Fenfluramine

Thường gặp

• Giảm cảm giác thèm ăn
• Tiêu chảy
• Táo bón
• Sốt
• Mệt mỏi
• Nhiễm trùng đường hô hấp trên
• Hôn mê
• Buồn ngủ
• Viêm phế quản
• Trạng thái động kinh
• Hạ đường huyết
• Giảm cân
• Siêu âm tim bất thường
• Nhiễm trùng tai
• Cáu gắt

Lưu ý khi dùng Fenfluramine

Lưu ý chung khi dùng Fenfluramine

• Trước khi bắt đầu điều trị bằng fenfluramine, bệnh nhân cần được siêu âm tim để đánh giá và loại trừ các bệnh lý van tim hoặc tăng áp phổi đã tồn tại. Việc này là cần thiết do đã có báo cáo về các vấn đề van tim và tăng áp phổi có thể do fenfluramine gây ra khi thuốc được sử dụng ở liều cao hơn để điều trị béo phì ở người lớn.
• Siêu âm tim định kỳ nên được thực hiện mỗi 6 tháng trong hai năm đầu và sau đó là hàng năm.
• Nếu siêu âm tim phát hiện bất kỳ bất thường bệnh lý nào, cần đánh giá lại lợi ích và rủi ro của việc tiếp tục điều trị bằng fenfluramine cùng với bác sĩ điều trị, người chăm sóc bệnh nhân và bác sĩ chuyên khoa tim mạch.
• Fenfluramine có khả năng làm giảm cảm giác thèm ăn và gây sụt cân.
• Tác dụng phụ giảm thèm ăn này có thể xảy ra khi fenfluramine được kết hợp với các loại thuốc chống động kinh khác, ví dụ như stiripentol.
• Mức độ sụt cân dường như có liên quan đến liều lượng thuốc.
• Tuy nhiên, phần lớn bệnh nhân có thể khôi phục lại cân nặng trong quá trình điều trị liên tục.
• Do đó, việc theo dõi cân nặng của bệnh nhân là cần thiết.
• Cần đánh giá kỹ lưỡng lợi ích và nguy cơ trước khi khởi trị fenfluramine ở những bệnh nhân có tiền sử chứng chán ăn tâm thần hoặc cuồng ăn vô độ.
• Thuốc có thể gia tăng nguy cơ về các hành vi và ý định tự sát.
• Bệnh nhân và người chăm sóc cần tham vấn y tế ngay lập tức nếu xuất hiện bất kỳ dấu hiệu nào của hành vi hoặc ý định tự sát.
• Hội chứng serotonin có thể xảy ra trong quá trình điều trị bằng fenfluramine, đặc biệt khi dùng đồng thời với các thuốc gây tăng serotonin khác (như SSRI, SNRI, thuốc chống trầm cảm ba vòng, triptan hoặc thuốc ức chế MAOI).
• Các triệu chứng của hội chứng serotonin có thể bao gồm: rối loạn tri giác (ví dụ: kích động, ảo giác, hôn mê), rối loạn hệ thần kinh thực vật (ví dụ: nhịp tim nhanh, huyết áp không ổn định, tăng thân nhiệt), bất thường dẫn truyền thần kinh cơ (ví dụ: tăng phản xạ, mất phối hợp động tác) và/hoặc các triệu chứng đường tiêu hóa (ví dụ: buồn nôn, nôn, tiêu chảy).
• Sự gia tăng tần suất co giật có liên quan về mặt lâm sàng có thể xảy ra khi điều trị bằng fenfluramine, có thể yêu cầu điều chỉnh liều fenfluramine hoặc thuốc chống động kinh dùng đồng thời, hoặc ngừng fenfluramine nếu lợi ích không còn vượt trội so với rủi ro.
• Fenfluramine có thể gây giãn đồng tử và làm tăng nhãn áp góc đóng.
• Nên ngừng điều trị ở những bệnh nhân bị giảm thị lực cấp tính.
• Cần xem xét ngừng thuốc nếu bệnh nhân có biểu hiện đau mắt mà không tìm được nguyên nhân khác.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Dữ liệu về việc sử dụng fenfluramine ở phụ nữ mang thai hiện còn hạn chế.
• Để thận trọng, khuyến nghị tốt nhất là tránh dùng fenfluramine trong suốt thai kỳ.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Các dữ liệu dược động học từ nghiên cứu trên động vật cho thấy fenfluramine và các chất chuyển hóa của nó có thể bài tiết vào sữa.
• Quyết định ngừng cho con bú hoặc ngừng điều trị fenfluramine cần dựa trên việc cân nhắc giữa lợi ích của việc nuôi con bằng sữa mẹ và lợi ích điều trị của thuốc đối với người mẹ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Fenfluramine có thể ảnh hưởng vừa phải đến khả năng lái xe và vận hành máy móc do có thể gây buồn ngủ và mệt mỏi.
• Bệnh nhân cần được khuyến cáo không nên lái xe hoặc điều khiển máy móc cho đến khi họ có đủ kinh nghiệm để tự đánh giá mức độ ảnh hưởng của thuốc đến khả năng của mình.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều và độc tính

• Khi dùng fenfluramine với liều lượng cao hơn đáng kể so với mức sử dụng trong các nghiên cứu lâm sàng, đã có báo cáo về các triệu chứng như kích động, buồn ngủ, lú lẫn, đỏ bừng mặt, run rẩy (hoặc rùng mình), sốt, đổ mồ hôi, đau bụng, thở nhanh và giãn đồng tử không phản ứng.

Xử trí khi quá liều Fenfluramine

• Đối với trường hợp nhiễm độc fenfluramine, phương pháp điều trị được biết đến bao gồm rửa dạ dày.
• Các dấu hiệu sinh tồn cần được theo dõi chặt chẽ, và liệu pháp hỗ trợ nên được áp dụng nếu bệnh nhân gặp phải co giật, rối loạn nhịp tim hoặc khó thở.

Quên liều và xử trí

• Nếu một liều thuốc bị quên, hãy uống ngay khi nhớ ra.
• Tuy nhiên, nếu thời điểm nhớ ra đã gần với liều kế tiếp, người bệnh nên bỏ qua liều đã quên và tiếp tục dùng liều tiếp theo theo đúng lịch trình đã định.
• Tuyệt đối không được uống gấp đôi liều đã quy định để bù cho liều đã quên.

Nguồn tham khảo

Drugbank online: https://go.drugbank.com/drugs/DB00574

Drugs.com: https://www.drugs.com/ppa/fenfluramine.html

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/11998