Ethionamide: Công dụng, chỉ định, liều dùng và lưu ý khi sử dụng

Ethionamide là một loại thuốc chống lao, được sử dụng trong điều trị bệnh lao kháng thuốc và các nhiễm trùng khác. Thuốc này thường được dùng kết hợp với các loại thuốc chống lao khác để tăng hiệu quả điều trị. Ethionamide có thể gây ra một số tác dụng phụ, bao gồm rối loạn tiêu hóa, ảnh hưởng lên hệ thần kinh và gan. Việc sử dụng ethionamide cần được giám sát chặt chẽ và chỉ định bởi bác sĩ chuyên khoa.

Tổng quan về Ethionamide

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Ethionamide (Ethionamid)

Loại thuốc

• Thuốc chống lao

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén 250 mg ethionamide.

Chỉ định Ethionamide

Chỉ định

Điều trị bệnh lao:

• Ethionamide là một thuốc chống lao thuộc nhóm hàng hai, được dùng trong phác đồ điều trị bệnh lao kháng thuốc. Thuốc này được phối hợp với 2 đến 4 loại thuốc chống lao khác, bao gồm cả các thuốc hàng đầu (như streptomycin, isoniazid, rifampicin, pyrazinamid và ethambutol) và các thuốc hàng hai (như para-aminosalicylic acid (PAS), fluoroquinolon, cycloserin, capreomycin, amikacin hoặc kanamycin).
• Chỉ định ethionamide cho bệnh lao kháng thuốc dựa trên kết quả kháng sinh đồ hoặc khi có dự đoán về sự nhạy cảm của vi khuẩn với thuốc, hoặc trong trường hợp bệnh nhân lao không dung nạp được các thuốc chống lao hàng đầu.

Điều trị nhiễm trùng do phức hợp Mycobacterium avium (M.avium):

• Ethionamide được dùng kết hợp với các thuốc chống lao hoặc các kháng sinh khác để điều trị các bệnh nhiễm trùng gây ra bởi phức hợp M. avium.
• Tuy nhiên, do thuốc có thể gây ra nhiều tác dụng không mong muốn, việc sử dụng ethionamide cần có sự hướng dẫn từ bác sĩ chuyên khoa có kinh nghiệm.

Điều trị bệnh phong:

• Trước đây, ethionamide từng được sử dụng như một lựa chọn thay thế cho clofazimin, kết hợp với các loại thuốc khác trong điều trị bệnh phong.
• Hiện tại, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) không khuyến nghị sử dụng ethionamide trong điều trị phong vì độc tính nghiêm trọng của thuốc đối với gan.
• Bên cạnh đó, các thể phong có nhiều vi khuẩn hoặc kháng rifampicin đã có sẵn những thuốc điều trị khác với độc tính ít hơn.

Dược lực học

• Ethionamide, một dẫn xuất của acid isonicotinic, thuộc nhóm carbothionamid và được dùng để điều trị bệnh lao.
• Trong phác đồ điều trị, Ethionamide được phân loại là một thuốc chống lao đường uống hàng hai và bắt buộc phải phối hợp với các loại thuốc kháng lao khác.
• Việc sử dụng Ethionamide được giới hạn cho các trường hợp vi khuẩn kháng lại hoặc bệnh nhân có chống chỉ định với các thuốc kháng lao thiết yếu.
• Thuốc này thể hiện hoạt tính đặc trưng chống lại các chủng *M. tuberculosis*, *M. bovis*, *M. kansasii*, *M. avium*, *M. intracellular*, và cũng có hiệu quả đối với trực khuẩn phong (*M. leprae*).
• Cơ chế hoạt động chính xác của Ethionamide đối với vi khuẩn *Mycobacterium* vẫn chưa được làm rõ hoàn toàn, tuy nhiên, nó có thể tương tự như isoniazid (INH).
• Cả INH và Ethionamide đều hoạt động bằng cách ngăn chặn quá trình tổng hợp acid mycolic, một loại acid độc đáo và là thành phần chính của thành tế bào vi khuẩn *Mycobacterium*.
• Trong môi trường *in vitro*, cả INH và Ethionamide đều khiến *M. tuberculosis* mất khả năng nhuộm kháng acid, một biến đổi thường được liên kết với lớp vỏ ngoài của trực khuẩn.
• Có giả thuyết cho rằng Ethionamide tác động trực tiếp lên lớp vỏ ngoài cùng của trực khuẩn, dẫn đến sự mất mát acid mycolic; cơ chế này được cho là tương tự như của INH.
• Hiệu quả của Ethionamide có thể là kìm khuẩn hoặc diệt khuẩn, phụ thuộc vào nồng độ thuốc đạt được tại ổ nhiễm trùng và mức độ nhạy cảm của chủng vi khuẩn gây bệnh.
• Trong các thử nghiệm *in vitro*, Ethionamide đã cho thấy khả năng tiêu diệt trực khuẩn lao.
• Ethionamide và protionamid, cả hai đều thuộc nhóm carbothionamid, có cấu trúc hóa học tương đồng với thioacetazon, dẫn đến sự kháng thuốc chéo một phần giữa Ethionamide và thioacetazon. Tuy nhiên, có sự kháng chéo hoàn toàn giữa Ethionamide và protionamid.
• Hiện tại, chưa có tài liệu nào chứng minh sự kháng chéo giữa Ethionamide với cycloserin, aminosylic acid hoặc streptomycin.

Dược động học

Hấp thu

• Sau khi uống, thuốc được hấp thu nhanh chóng và gần như toàn bộ qua đường tiêu hóa.

Phân bố

• Thuốc có thể tích phân bố là 93,5 lít. Ethionamide phân bố nhanh chóng và rộng khắp các mô và dịch cơ thể, với nồng độ trong huyết tương và các cơ quan tương đương nhau.
• Khoảng 30% lượng thuốc trong máu liên kết với protein huyết tương.
• Ở những bệnh nhân có hoặc không có viêm màng não, nồng độ ethionamide trong dịch não tủy đạt mức tương đương với nồng độ trong huyết tương tại cùng thời điểm.
• Khi trẻ em mắc lao màng não dùng liều 15-20 mg/kg ethionamide, nồng độ đỉnh trong dịch não tủy thường đạt được sau 1,5-2,5 giờ, mặc dù có sự biến thiên đáng kể giữa các cá thể.
• Tuy nhiên, với liều 20 mg/kg, nồng độ trong dịch não tủy thường vượt quá 2,5 microgam/ml, mức này được coi là cần thiết cho hiệu quả điều trị.
• Thuốc dễ dàng đi qua hàng rào nhau thai, nhưng thông tin về việc ethionamide có bài tiết vào sữa mẹ hay không hiện vẫn chưa được xác định.

Chuyển hóa

• Gan là nơi chuyển hóa chính của ethionamide, tạo ra cả các chất chuyển hóa có và không có hoạt tính.
• Trong số đó, sulfoxyd là chất chuyển hóa hoạt tính chính, mang lại hiệu quả kháng khuẩn chống lại trực khuẩn lao.

Thải trừ

• Thuốc có thời gian bán thải khoảng 2-3 giờ (đối với dạng bao phim 250 mg là 1,92 giờ).
• Trong vòng 24 giờ sau khi uống, chỉ 1-5% liều được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng thuốc nguyên vẹn và các chất chuyển hóa có hoạt tính, trong khi phần còn lại được thải trừ dưới dạng các chất chuyển hóa không hoạt tính.

Tương tác thuốc Ethionamide

• Việc sử dụng ethionamide đồng thời với cycloserin hoặc isoniazid có thể làm tăng nguy cơ xảy ra các tác dụng phụ liên quan đến hệ thần kinh trung ương. Do đó, cần thận trọng khi kê đơn ethionamide cho bệnh nhân đang dùng một trong hai loại thuốc này.
• Nồng độ isoniazid trong huyết tương có thể tăng lên khi ethionamide được sử dụng cùng lúc.
• Khi ethionamide được phối hợp với PAS (acid para-aminosalicylic), nguy cơ gây độc cho gan tăng lên. Vì vậy, cần theo dõi chặt chẽ nồng độ AST và ALT trong quá trình điều trị kết hợp này.
• Bệnh nhân đang điều trị bằng ethionamide cần tránh uống nhiều rượu, vì điều này có thể làm trầm trọng thêm các rối loạn tâm thần.

Chống chỉ định thuốc Ethionamide

• Chống chỉ định sử dụng ethionamide cho những bệnh nhân bị suy gan nặng hoặc có tiền sử quá mẫn cảm với hoạt chất này.

Liều lượng & cách dùng Ethionamide

Ethionamide không được sử dụng riêng lẻ mà phải kết hợp với 3 – 4 loại thuốc chống lao khác trong phác đồ điều trị bệnh lao kháng thuốc. Thời gian sử dụng ethionamide trong các liệu trình điều trị hiện hành tối thiểu là 6 tháng.

Người lớn

• Liều dùng trung bình là 15 – 20 mg/kg/ngày, thường dao động từ 500 – 750 mg/ngày, có thể uống một lần duy nhất hoặc chia thành 2 liều (liều tối đa là 1 g/ngày). Cần lưu ý rằng khoảng 50% bệnh nhân không thể dung nạp liều 1 g/ngày. Nếu bệnh nhân dung nạp tốt, có thể dùng 1 liều duy nhất mỗi ngày.
• Trong trường hợp gặp phải các rối loạn tiêu hóa, có thể chia tổng liều thành nhiều lần uống sau bữa ăn: mỗi lần 250 mg, cách nhau 8 – 12 giờ. Liều khởi đầu thường là 250 mg/ngày, sau đó tăng dần đến mức liều tối ưu dựa trên khả năng dung nạp của từng bệnh nhân.

Trẻ em

• Trẻ em dưới 15 tuổi hoặc có cân nặng dưới 40 kg: Liều dùng là 15 – 20 mg/kg/ngày (tối đa 1 g/ngày), chia thành 2 hoặc 3 lần. Mặc dù liều tối ưu chưa được xác định rõ, các khuyến nghị hiện tại bao gồm liều 10 – 20 mg/kg/ngày chia 2 hoặc 3 lần, hoặc 15 mg/kg/ngày dùng một liều duy nhất.
• Thanh thiếu niên từ 15 tuổi trở lên: Liều lượng là 15 – 20 mg/kg/ngày (tối đa 1 g/ngày). Liều phổ biến thường là 500 – 750 mg/ngày, có thể dùng một lần hoặc chia 2 lần.

Đối tượng khác

• Bệnh nhân suy thận: Bệnh nhân suy thận có thể không cần điều chỉnh liều; tuy nhiên, nếu độ thanh thải creatinin của bệnh nhân dưới 30 ml/phút hoặc đang được lọc máu ngoài thận, liều cần được giảm xuống còn 250 – 500 mg/ngày.
• Suy gan: Cần thận trọng khi dùng thuốc cho người bệnh có vấn đề về gan; chống chỉ định hoàn toàn đối với bệnh nhân suy gan nặng.

Tác dụng phụ của Ethionamide

Các rối loạn tiêu hóa là tác dụng phụ phổ biến nhất của ethionamide và có mối liên hệ với liều lượng sử dụng. Ngoài ra, các tác dụng phụ thường gặp khác bao gồm ảnh hưởng lên hệ thần kinh và gan.

Thường gặp

• Chán ăn, buồn nôn, nôn, tăng tiết nước bọt, cảm giác vị kim loại trong miệng, tiêu chảy. Tình trạng buồn nôn và nôn có thể nghiêm trọng đến mức cần phải ngưng điều trị.
• Hạ huyết áp tư thế đứng.
• Các rối loạn tâm thần, trầm cảm, tình trạng buồn ngủ lơ mơ, cảm giác bồn chồn.
• Viêm gan, vàng da, nồng độ ALT, AST và bilirubin huyết thanh tăng cao.
• Cơ thể yếu ớt.

Ít gặp

• Cảm giác chóng mặt, đau đầu.
• Tóc rụng.
• Hạ đường huyết, chứng to vú ở nam giới.
• Đau vùng bụng.
• Viêm dây thần kinh thị giác, thị lực bị mờ.
• Rối loạn cảm giác mùi.

Hiếm gặp

• Viêm dây thần kinh ngoại biên, cảm giác dị thường, co giật, run rẩy.
• Phát ban, tăng nhạy cảm với ánh sáng.
• Suy giảm chức năng tuyến giáp hoặc bướu cổ.
• Tình trạng viêm niêm mạc miệng.
• Giảm số lượng tiểu cầu, xuất huyết dưới da.

Lưu ý khi dùng Ethionamide

Lưu ý chung

• Do nguy cơ độc tính trên gan, cần đo nồng độ AST và ALT trong huyết thanh trước khi bắt đầu điều trị và định kỳ 2–4 tuần một lần trong suốt quá trình sử dụng ethionamide.
• Nếu transaminase huyết thanh tăng trong khi điều trị, phải tạm ngừng ethionamide và các thuốc chống lao phối hợp cho đến khi các chỉ số xét nghiệm trở lại bình thường. Sau đó, có thể tái sử dụng từng thuốc một cách tuần tự để xác định tác nhân gây độc gan.
• Bệnh nhân đái tháo đường sử dụng ethionamide cần được theo dõi sát sao, vì việc kiểm soát đường huyết có thể trở nên phức tạp hơn. Cần đo đường huyết trước và trong quá trình điều trị, đồng thời lưu ý khả năng xảy ra các cơn hạ đường huyết.
• Cần thận trọng khi chỉ định ethionamide cho những người đang mắc trầm cảm hoặc các rối loạn tâm thần khác.
• Việc khám mắt là bắt buộc trước khi điều trị và định kỳ trong suốt quá trình dùng ethionamide. Bệnh nhân cần được hướng dẫn báo ngay cho bác sĩ điều trị nếu xuất hiện tình trạng nhìn mờ hoặc giảm thị lực.
• Xét nghiệm chức năng tuyến giáp cần được thực hiện trước và định kỳ trong quá trình điều trị, do ethionamide có thể gây suy giáp (kèm hoặc không kèm bướu giáp).
• Ethionamide không an toàn cho bệnh nhân có rối loạn chuyển hóa porphyrin; các nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra rằng thuốc này gây ra porphyrin niệu.
• Ở bệnh nhân lao đồng nhiễm HIV, có thể xảy ra tình trạng giảm hấp thu thuốc dù bệnh nhân tuân thủ điều trị đầy đủ nhưng đáp ứng lâm sàng kém. Trong những trường hợp này, việc giám sát nồng độ thuốc trong máu là cần thiết để điều chỉnh liều.
• Thuốc có thể gây ra các phản ứng da nghiêm trọng như hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc, phản ứng thuốc kèm tăng bạch cầu ái toan và các triệu chứng toàn thân (DRESS). Nếu phát ban xuất hiện, bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ, và nếu nghi ngờ do thuốc, cần ngừng sử dụng ngay nếu tổn thương tiến triển.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Phân loại thai kỳ: C.
• Ethionamide có khả năng đi qua nhau thai. Do nguy cơ gây quái thai, không nên sử dụng ethionamide trong suốt thời kỳ mang thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Vì chưa có thông tin về việc ethionamide có bài tiết vào sữa mẹ hay không, chỉ nên điều trị ethionamide cho phụ nữ đang cho con bú khi lợi ích điều trị được cân nhắc là vượt trội so với nguy cơ tiềm ẩn đối với trẻ.
• Trong quá trình người mẹ điều trị bằng ethionamide, không nên cho trẻ bú sữa mẹ. Nếu tiếp tục cho bú, cần theo dõi sát các tác dụng không mong muốn ở trẻ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Thuốc có thể gây ra các tác dụng phụ trên hệ thần kinh trung ương như chóng mặt, nhức đầu. Do đó, cần cảnh báo bệnh nhân phải thận trọng khi tham gia giao thông hoặc vận hành máy móc.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều và độc tính của Ethionamide

• Các triệu chứng thường gặp khi quá liều bao gồm bệnh viêm dây thần kinh ngoại biên, tình trạng chán ăn và đau khớp.

Biện pháp xử trí khi quá liều

• Sau khi loại bỏ dược chất khỏi hệ tiêu hóa (thông qua gây nôn hoặc rửa dạ dày), cần thực hiện các biện pháp điều trị hỗ trợ.
• Có thể xem xét sử dụng pyridoxin để phòng ngừa viêm dây thần kinh ngoại biên.
• Lọc máu ngoài thận chỉ có khả năng loại bỏ một lượng nhỏ ethionamide ra khỏi cơ thể.

Xử trí khi quên liều

• Bệnh nhân nên uống liều đã quên ngay khi nhớ ra; tuy nhiên, nếu thời điểm đó gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên.
• Tuyệt đối không được dùng hai liều cùng một lúc để bù cho liều đã quên.

Nguồn tham khảo

Dailymed: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=04a413fe-95f4-47a7-42ac-283a9e78297d

Drugs.com: https://www.drugs.com/monograph/ethionamide.html#uses

Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015