Delavirdine: Công dụng kháng virus HIV và những lưu ý điều trị

Delavirdine là một loại thuốc ức chế enzyme sao chép ngược không có cấu trúc nucleoside (NNRTI) được sử dụng trong điều trị nhiễm HIV-1. Thuốc này hoạt động bằng cách ngăn chặn hoạt động của enzyme sao chép ngược, từ đó ức chế sự nhân lên của virus HIV-1. Delavirdine thường được sử dụng kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác để tăng cường hiệu quả điều trị.

Tổng quan về Delavirdine

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Delavirdine

Loại thuốc

• Thuốc ức chế enzyme sao chép ngược không có cấu trúc nucleoside (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor – NNRTI)

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén: 100 mg, 200 mg.
• Thuốc đã ngừng lưu hành tại Mỹ.

Chỉ định Delavirdine

• Thuốc Delavirdine được chỉ định trong điều trị nhiễm HIV-1, sử dụng kết hợp với tối thiểu 2 thuốc kháng retrovirus (ARV) có hoạt tính khác, khi phác đồ điều trị được đảm bảo là cần thiết.

Dược lực học

• Delavirdine hoạt động như một chất ức chế men sao chép ngược không nucleoside (NNRTI) của HIV-1.
• Thuốc này gắn kết trực tiếp với enzyme sao chép ngược (RT), từ đó ngăn chặn hoạt động của cả DNA polymerase phụ thuộc RNA và phụ thuộc DNA.
• Delavirdine không cạnh tranh với các thành phần khuôn mẫu như mồi hoặc deoxynucleoside triphosphat.
• Enzyme sao chép ngược của HIV-2 và các DNA polymerase α, γ, hoặc δ của tế bào người không bị Delavirdine ức chế.
• Ngoài ra, các chủng HIV-1 nhóm O, một nhóm virus đa dạng phổ biến ở miền Bắc Mỹ, có thể không bị ức chế bởi delavirdine.

Dược động học

Hấp thu

• Sau khi uống, delavirdine được hấp thu nhanh chóng, đạt nồng độ tối đa trong huyết tương sau khoảng 1 giờ.
• Thuốc này có thể dùng kèm hoặc không kèm thức ăn.

Phân bố

• Delavirdine gắn kết mạnh mẽ (khoảng 98%) với protein huyết tương, chủ yếu là albumin.
• Ở trạng thái ổn định, nồng độ delavirdine trong nước bọt và tinh dịch lần lượt đạt khoảng 6% và 2% so với nồng độ trong huyết tương được đo vào cuối khoảng thời gian dùng thuốc.

Chuyển hóa

• Delavirdine trải qua quá trình biến đổi thành các chất chuyển hóa không có hoạt tính.
• Các nghiên cứu thực hiện cả trong ống nghiệm (in vitro) và trên cơ thể sống (in vivo) cho thấy delavirdine làm giảm hoạt động của enzym CYP3A và đồng thời ức chế quá trình chuyển hóa của chính nó.
• Thêm vào đó, các nghiên cứu in vitro cũng chỉ ra rằng delavirdine làm giảm hoạt động của các enzym CYP2C9, CYP2D6 và CYP2C19.
• Khả năng ức chế hoạt động của CYP3A tại gan do delavirdine có thể hồi phục hoàn toàn trong vòng 1 tuần sau khi ngưng sử dụng thuốc.
• Các con đường chuyển hóa chủ yếu của delavirdine bao gồm quá trình N-desalkyl hóa và hydroxyl hóa vòng pyridine.
• Các chất chuyển hóa của delavirdine đã được xác định ở người bao gồm N-Desisopropyl delavirdine và N- [2- [4 – [6-oxo-3- (propan-2-ylamino) -1H-pyridin-2-yl] piperazine-1-carbonyl] – 1H-indol-5-yl] metansulfonamit.

Thải trừ

• Khoảng 44% liều delavirdine được đào thải qua phân dưới dạng các chất chuyển hóa, trong khi khoảng 51% liều được bài tiết qua nước tiểu và chưa đến 5% liều thuốc được tìm thấy trong nước tiểu dưới dạng không đổi.

Tương tác thuốc Delavirdine

Tương tác với các thuốc khác

• Delavirdine có khả năng cản trở quá trình chuyển hóa của nhiều loại thuốc khác (ví dụ: thuốc chống loạn nhịp tim, thuốc chẹn kênh canxi, thuốc an thần gây ngủ và các loại khác). Do đó, việc phối hợp delavirdine với một số thuốc không tương thích có thể dẫn đến các tương tác thuốc nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng.
• Delavirdine hoạt động như một chất ức chế mạnh đồng dạng CYP3A, đồng thời ức chế ở mức độ yếu hơn các đồng dạng CYP khác như CYP2C9, CYP2D6 và CYP2C19. Khi delavirdine được dùng chung với các thuốc chủ yếu được chuyển hóa bởi CYP3A (ví dụ: các chất ức chế HMG-CoA reductase và sildenafil), nồng độ của các thuốc này trong huyết tương có thể tăng lên. Điều này có thể dẫn đến việc tăng cường hoặc kéo dài cả tác dụng điều trị lẫn tác dụng phụ của chúng. Đặc biệt, việc sử dụng đồng thời sildenafil với delavirdine sẽ làm nồng độ sildenafil tăng đáng kể, tiềm ẩn nguy cơ gia tăng các tác dụng phụ của sildenafil, bao gồm các biến cố bất lợi như hạ huyết áp, rối loạn thị giác và chóng mặt.
• Thuốc này có thể gây tăng nồng độ trong huyết tương của các statin được chuyển hóa qua gan bởi CYP3A4 (ví dụ: simvastatin, atorvastatin, lovastatin, cerivastatin). Hậu quả là làm tăng nguy cơ gặp phải các phản ứng bất lợi như bệnh lý về cơ và/hoặc tiêu cơ vân.
• Khi delavirdine và didanosine được sử dụng cùng lúc, nồng độ của cả hai thuốc trong huyết tương sẽ giảm. Vì vậy, khuyến nghị nên dùng hai thuốc này cách nhau tối thiểu 1 giờ.
• Việc phối hợp delavirdine với các thuốc ức chế men sao chép ngược không nucleoside (NNRTI) khác không mang lại lợi ích đã được chứng minh. Do đó, delavirdine không được khuyến nghị sử dụng đồng thời với các NNRTI khác.
• Do delavirdine làm tăng nồng độ của các hoạt chất được dùng đồng thời, cần xem xét điều chỉnh giảm liều phù hợp cho các thuốc sau: Indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, maraviroc, amphetamine, trazodone, bepridil, amiodarone, lidocain, quinidine, flecainide, propafenone, warfarin, clarithromycin, amlodipine, diltiazem, felodipine, isradipine, nifedipine, nicardipine, nimodipine, nisoldipine, verapamil, sildenafil, atorvastatin, cerivastatin, fluvastatin, cyclosporine, tacrolimus, rapamycin, fluticason, methadone, ethinyl estradiol.
• Dexamethasone và rifampin có thể gây giảm nồng độ delavirdine trong huyết tương khi dùng chung, dẫn đến suy giảm hiệu quả điều trị của delavirdine.

Tương tác với thực phẩm

• Việc dùng đồng thời chiết xuất St. John's wort hoặc các sản phẩm chứa St. John's wort với các thuốc ức chế men sao chép ngược không nucleoside (NNRTI), bao gồm delavirdine, sẽ làm giảm đáng kể nồng độ của NNRTI trong máu. Điều này dẫn đến nồng độ delavirdine không đạt mức tối ưu, gây mất khả năng ức chế virus và tăng nguy cơ kháng thuốc đối với delavirdine hoặc các NNRTI khác.

Chống chỉ định thuốc Delavirdine

• Chống chỉ định cho những bệnh nhân có tiền sử quá mẫn hoặc dị ứng với bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Delavirdine không được dùng đồng thời với các loại thuốc mà quá trình thanh thải của chúng phụ thuộc vào CYP3A, đặc biệt khi sự gia tăng nồng độ trong huyết tương có thể dẫn đến các phản ứng bất lợi nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng. Các thuốc này được liệt kê chi tiết trong bảng sau:

Bảng 3.1. Thuốc chống chỉ định với Delavirdine

• Thuốc kháng histamine: Astemizole, terfenadine
• Các dẫn xuất Ergot: Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine
• Thuốc tăng vận động đường tiêu hóa (GI): Cisapride
• Thuốc an thần: Pimozide
• Thuốc an thần/Thuốc ngủ: Alprazolam, midazolam, triazolam

Liều lượng & cách dùng Delavirdine

Người lớn

• Liều khuyến cáo là 400 mg (tương đương bốn viên nén 100 mg, hoặc hai viên nén 200 mg ở dạng viên nén nguyên vẹn) uống ba lần mỗi ngày, có thể dùng cùng hoặc không cùng thức ăn.
• Bệnh nhân đang dùng cả delavirdine và thuốc kháng axit cần được hướng dẫn dùng hai loại thuốc này cách nhau tối thiểu 1 giờ.

Trẻ em

• Delavirdine không được chỉ định cho trẻ em dưới 16 tuổi.
• Nếu bệnh nhân từ 16 tuổi trở lên, liều dùng sẽ tương đương với liều dành cho người lớn.

Tác dụng phụ của Delavirdine

Thường gặp

• Phản ứng phụ phổ biến nhất là phát ban trên da, có thể từ mức độ trung bình đến nặng.
• Phát ban chủ yếu xuất hiện ở phần trên cơ thể và cánh tay, đôi khi lan đến vùng cổ và mặt.
• Đặc điểm của phát ban là các vùng da đỏ, có thể kèm theo sưng nhẹ và cảm giác ngứa.

Ít gặp

• Các tác dụng phụ khác bao gồm đau đầu, buồn nôn, tiêu chảy và mệt mỏi; trong số đó, buồn nôn là triệu chứng phổ biến nhất.
• Có thể xảy ra những thay đổi về lượng mỡ trong cơ thể, bao gồm sự tích tụ mỡ ở vùng lưng trên và cổ ("bướu trâu"), ngực và xung quanh thân. Ngược lại, tình trạng mất chất béo có thể quan sát thấy ở chân, tay và mặt.

Hiếm gặp

• Suy gan, thiếu máu tan máu, tiêu cơ vân, suy thận cấp tính.

Lưu ý khi dùng Delavirdine

Lưu ý chung

• Cần thận trọng khi sử dụng viên nén delavirdine ở bệnh nhân suy giảm chức năng gan, bởi vì thuốc được chuyển hóa chủ yếu tại gan.
• Hội chứng phục hồi miễn dịch (IRIS) đã được ghi nhận ở những bệnh nhân điều trị bằng liệu pháp kháng retrovirus kết hợp, bao gồm cả delavirdine. Các rối loạn tự miễn dịch (như bệnh Graves, viêm đa cơ và hội chứng Guillain-Barré) cũng được báo cáo xảy ra trong quá trình phục hồi miễn dịch; tuy nhiên, thời điểm khởi phát thường không đồng nhất và có thể xuất hiện nhiều tháng sau khi bắt đầu điều trị.
• Các thuốc ức chế men sao chép ngược không nucleosid (NNRTI), dù được dùng đơn độc hay phối hợp, có thể gây ra hiện tượng đề kháng chéo với các NNRTI khác.
• Sự tái phân bố hoặc tích tụ mỡ trong cơ thể, bao gồm béo phì vùng bụng, phì đại mỡ ở cổ (bướu trâu), teo mỡ ở chi và mặt, phát triển ngực, và biểu hiện giống hội chứng Cushing, đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân đang điều trị kháng retrovirus.
• Các trường hợp phát ban nghiêm trọng, bao gồm ban đỏ đa dạng và Hội chứng Stevens-Johnson (dù hiếm gặp), đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng delavirdine. Phần lớn các trường hợp phát ban liên quan đến delavirdine xuất hiện trong vòng 1 đến 3 tuần đầu tiên sau khi bắt đầu điều trị. Phát ban thường tự khỏi trong khoảng 3 đến 14 ngày và có thể được điều trị triệu chứng trong khi vẫn tiếp tục dùng delavirdine. Tuy nhiên, bất kỳ bệnh nhân nào xuất hiện phát ban hoặc phát ban dữ dội kèm theo các triệu chứng như sốt, phồng rộp da, tổn thương niêm mạc miệng, viêm kết mạc, sưng phù, hoặc đau cơ/khớp cần ngưng thuốc ngay lập tức và tham khảo ý kiến bác sĩ.
• Bệnh nhân cần được thông báo rằng delavirdine không phải là phương pháp chữa khỏi hoàn toàn nhiễm HIV-1 và họ vẫn có thể mắc các bệnh liên quan đến nhiễm HIV-1, bao gồm các bệnh nhiễm trùng cơ hội. Bệnh nhân được khuyến nghị duy trì điều trị dưới sự giám sát y tế.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Việc sử dụng delavirdine trong thời kỳ mang thai chỉ nên được cân nhắc khi lợi ích tiềm năng đối với người mẹ vượt trội rõ rệt so với rủi ro tiềm ẩn cho thai nhi.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Các bà mẹ nhiễm HIV-1 không nên cho con bú để tránh nguy cơ lây truyền virus HIV-1 sang trẻ qua sữa mẹ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Hiện chưa có báo cáo về ảnh hưởng của thuốc đối với khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều và độc tính

• Dữ liệu về các trường hợp quá liều cấp tính delavirdine ở người hiện còn rất hạn chế.
• Biểu hiện độc tính nổi bật nhất của delavirdine là phát ban da; cần thông báo ngay cho bác sĩ nếu triệu chứng này xuất hiện.
• Mặc dù độc tính trên gan của delavirdine chưa được xác nhận rõ ràng, thuốc này vẫn bị nghi ngờ là một nguyên nhân tiềm tàng gây tổn thương gan có biểu hiện lâm sàng.
• Khả năng tổn thương gan có thể xuất phát từ phản ứng dị ứng miễn dịch, tương tự như những gì đã quan sát thấy với nevirapine và efavirenz.
• Đối với viêm gan dị ứng miễn dịch gây ra bởi các thuốc ức chế men sao chép ngược không phải nucleoside, tổn thương thường biểu hiện trong khoảng thời gian từ 1 đến 8 tuần sau khi bắt đầu liệu pháp.
• Các triệu chứng quá mẫn phổ biến bao gồm phát ban, sốt, tăng số lượng bạch cầu ái toan, và đôi khi có thể kèm theo phù mặt, nổi hạch bạch huyết và tăng tế bào lympho.
• Các chỉ số enzym gan trong huyết thanh có thể cho thấy hình thái ứ mật, tổn thương tế bào gan hoặc kết hợp cả hai.
• Tình trạng này thường cải thiện nhanh chóng sau khi ngừng sử dụng thuốc.

Cách xử lý khi quá liều

• Việc xử trí quá liều delavirdine yêu cầu áp dụng các biện pháp hỗ trợ tổng hợp, bao gồm việc theo dõi sát sao các dấu hiệu sinh tồn và tình trạng lâm sàng của người bệnh.
• Hiện tại không tồn tại một loại thuốc giải độc đặc hiệu nào cho trường hợp quá liều delavirdine.
• Trong trường hợp cần thiết, có thể tiến hành loại bỏ lượng thuốc chưa hấp thu thông qua việc gây nôn hoặc rửa dạ dày.
• Do delavirdine trải qua quá trình chuyển hóa mạnh mẽ tại gan và có tỷ lệ liên kết protein cao, phương pháp thẩm tách máu không hiệu quả trong việc loại bỏ đáng kể thuốc ra khỏi cơ thể.

Quên liều và xử trí

• Trong trường hợp bỏ lỡ một liều delavirdine, bệnh nhân nên uống ngay khi nhớ ra.
• Tuyệt đối không được dùng gấp đôi liều tiếp theo nếu đã bỏ lỡ hoàn toàn liều trước đó.
• Nếu bệnh nhân quên uống nhiều liều, cần liên hệ ngay với bác sĩ để được tư vấn về cách tiếp tục liệu trình điều trị.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Delavirdine

NCBI: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Delavirdine

https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm

FDA: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/020705s018lbl.pdf

Ngày cập nhật: 18/07/2021