Dofetilide: Công dụng đối với sức khỏe tim mạch và những lưu ý

Dofetilide là thuốc chống loạn nhịp loại III, được chỉ định để điều trị các trường hợp loạn nhịp nhanh trên thất và duy trì nhịp xoang bình thường. Nó hoạt động bằng cách phong tỏa kênh ion ở tim, kéo dài thời gian điện thế hoạt động và thời gian trơ hiệu quả. Tuy nhiên, cần thận trọng khi sử dụng do khả năng gây ra các rối loạn nhịp tim nghiêm trọng, đặc biệt là xoắn đỉnh.

Tổng quan về Dofetilide

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Dofetilide

Loại thuốc

• Thuốc chống loạn nhịp loại III.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nang 125mcg, 250mcg, 500mcg.

Chỉ định Dofetilide

• Dofetilide được chỉ định để điều trị:
• Các trường hợp loạn nhịp nhanh trên thất.
• Duy trì nhịp xoang bình thường ở những bệnh nhân đã trải qua rung nhĩ hoặc cuồng nhĩ kéo dài ít nhất 1 tuần trước đó. Nên ưu tiên dùng dofetilide cho các bệnh nhân rung nhĩ/cuồng nhĩ có triệu chứng nặng.
• Chuyển đổi rung nhĩ và cuồng nhĩ trở lại nhịp xoang bình thường.

Dược lực học

• Dofetilide thuộc nhóm thuốc chống loạn nhịp tim loại III, thể hiện tính chọn lọc cao hơn so với một số thuốc cùng nhóm khác (như Amiodarone, sotalol).
• Cơ chế tác dụng chính là phong tỏa kênh ion ở tim. Thuốc kéo dài thời gian điện thế hoạt động và thời gian trơ hiệu quả ở cả mô tâm nhĩ và tâm thất, chủ yếu thông qua việc làm chậm quá trình tái cực. Điều này đạt được nhờ ức chế chọn lọc thành phần hoạt hóa nhanh của kênh kali (dòng điện kali IKr chỉnh lưu chậm), vốn có vai trò quan trọng trong tái phân cực tế bào tim.
• Ở liều điều trị, dofetilide không tác động lên kênh natri (liên quan đến thuốc loại I), cũng như không ảnh hưởng đến thụ thể alpha adrenergic hay beta adrenergic.
• Nhiều nghiên cứu trên bệnh nhân có hoặc không có bệnh tim cấu trúc cho thấy dofetilide không ảnh hưởng đến tốc độ dẫn truyền tim và chức năng nút xoang. Điều này phù hợp với việc dofetilide không làm thay đổi khoảng PR và độ rộng QRS ở những bệnh nhân đã có block tim hoặc hội chứng suy nút xoang từ trước.
• Trên bệnh nhân, dofetilide có khả năng chấm dứt các loạn nhịp nhanh tái nhập (như rung/cuồng nhĩ và nhịp nhanh thất) và ngăn chặn sự tái phát của chúng. Thuốc không làm tăng năng lượng điện cần thiết để chuyển đổi rung thất do điện gây ra, và thực tế, nó làm giảm đáng kể ngưỡng khử rung ở bệnh nhân có nhịp nhanh thất và rung thất đang được cấy thiết bị khử rung tim.
• Thuốc có tác động không đáng kể đến nhịp tim hoặc huyết áp.
• Dofetilide có thể cải thiện nhẹ sức co bóp của tim. Ở bệnh nhân nhịp nhanh thất, suy tim sung huyết mức độ nhẹ đến trung bình hoặc đau thắt ngực, với phân suất tống máu thất trái bình thường hoặc thấp, dofetilide không ảnh hưởng đến cung lượng tim, chỉ số tim, chỉ số thể tích đột quỵ hay sức cản mạch hệ thống.
• Không có bằng chứng về tác dụng co bóp âm tính liên quan đến liệu pháp dofetilide ở bệnh nhân rung nhĩ. Cũng không ghi nhận sự gia tăng tình trạng suy tim ở những bệnh nhân có rối loạn chức năng thất trái đáng kể.

Dược động học

Dược động học

Hấp thu

• Dofetilide có sinh khả dụng tuyệt đối vượt quá 90%.
• Nồng độ thuốc cao nhất trong huyết tương thường đạt được trong khoảng 2-3 giờ.
• Trạng thái nồng độ ổn định trong huyết tương được thiết lập sau 2-3 ngày điều trị.
• Mặc dù thức ăn có thể làm chậm quá trình hấp thu, sinh khả dụng toàn phần của thuốc không bị ảnh hưởng.

Phân bố

• Thể tích phân bố biểu kiến của thuốc là 3 L/kg.
• Các nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra tác động tiêu cực đến sự phát triển và khả năng sống sót trong tử cung.
• Hiện chưa có thông tin về việc dofetilide có được bài tiết vào sữa mẹ hay không.
• Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương của thuốc dao động từ 60–70%.

Chuyển hóa

• Dofetilide được chuyển hóa bởi isoenzym CYP3A4, tuy nhiên, thuốc thể hiện ái lực thấp với isoenzym này.

Thải trừ

• Thuốc được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu (80%).
• Trong lượng thuốc thải trừ qua nước tiểu, 80% là dạng thuốc không đổi và 20% là các chất chuyển hóa không hoạt động hoặc có hoạt tính rất thấp.
• Quá trình thải trừ diễn ra thông qua cả lọc cầu thận và bài tiết chủ động ở ống thận.
• Thời gian bán thải cuối cùng của dofetilide khoảng 10 giờ.

Tương tác thuốc Dofetilide

Tương tác thuốc

Tương tác với các thuốc khác

• Dofetilide được thải trừ qua thận thông qua cơ chế bài tiết cation.
• Các thuốc ức chế vận chuyển cation ở ống thận sẽ làm giảm quá trình thải trừ dofetilide, từ đó có thể tăng nguy cơ xuất hiện xoắn đỉnh. Vì vậy, các thuốc ức chế bài tiết cation ở thận bị chống chỉ định khi dùng cùng dofetilide.
• Ngoài ra, cần thận trọng khi dùng đồng thời dofetilide với các thuốc khác cũng được bài tiết đáng kể qua vận chuyển cation ở ống thận (ví dụ: Triamterene, metformin và amiloride), vì chúng có thể làm giảm đào thải dofetilide và tăng nồng độ dofetilide trong huyết tương.
• Dofetilide được chuyển hóa một phần bởi isoenzym CYP3A4 của hệ thống cytochrome P450.
• Các chất ức chế isoenzym CYP3A4 (như kháng sinh macrolide, thuốc chống nấm azole, chất ức chế protease, chất ức chế tái hấp thu serotonin, amiodarone, cannabinoids, diltiazem, nước ép bưởi, nefazadone, norfloxacin, quinine, zafirlukast) có thể làm tăng nồng độ dofetilide, do đó cần thận trọng khi sử dụng đồng thời.
• Dofetilide không phải là chất ức chế CYP3A4 hay bất kỳ isoenzym cytochrome P450 nào khác (ví dụ: CYP2C9, CYP2D6), và cũng không làm tăng mức độ chuyển hóa thuốc qua CYP3A4.
• Không nên dùng dofetilide cùng với các thuốc có khả năng kéo dài khoảng QT, vì điều này làm tăng nguy cơ loạn nhịp thất.

Tương tác với thực phẩm

• Nước ép bưởi có thể làm giảm quá trình chuyển hóa dofetilide, dẫn đến tăng phơi nhiễm toàn thân với thuốc và gia tăng nguy cơ xoắn đỉnh. Cần thận trọng khi sử dụng đồng thời.

Chống chỉ định thuốc Dofetilide

Chống chỉ định sử dụng Dofetilide trong các tình huống sau:

• Bệnh nhân mắc hội chứng QT kéo dài, dù là bẩm sinh hay mắc phải; hoặc những người có khoảng QT cơ bản hay khoảng QTc vượt quá 440 msec (hoặc 500 msec đối với bệnh nhân có bất thường dẫn truyền tâm thất).
• Người bệnh bị suy giảm chức năng thận nghiêm trọng, với độ thanh thải creatinin (Cl cr) dưới 20 mL/phút.
• Không được dùng chung với verapamil hoặc các thuốc có khả năng ức chế hệ thống vận chuyển cation (ví dụ như Cimetidine, ketoconazole, megestrol, prochlorperazine, hoặc trimethoprim [dùng đơn độc hoặc kết hợp với sulfamethoxazole]).
• Dùng đồng thời hydrochlorothiazide (dù là đơn trị liệu hay phối hợp với triamterene).
• Bệnh nhân có tiền sử mẫn cảm với dofetilide.

Liều lượng & cách dùng Dofetilide

Liều dùng Dofetilide

Người lớn

• Việc xác định liều dofetilide cần được điều chỉnh riêng biệt cho từng bệnh nhân, dựa trên độ thanh thải creatinin đã tính toán và khoảng QTc.
• Liều thông thường được khuyến nghị là 500 mcg, dùng hai lần mỗi ngày, không phụ thuộc vào việc ăn uống.

Đối tượng khác

Bệnh nhân suy thận

• Đối với bệnh nhân suy thận, việc điều chỉnh liều dofetilide là cần thiết và được thực hiện theo bảng dưới đây:

Bảng 1. Liều dùng ban đầu ở người lớn dựa trên chức năng thận

• Cl Cr ước tính (mL / phút): > 60; Liều lượng: 500 mcg hai lần mỗi ngày
• Cl Cr ước tính (mL / phút): 40–60; Liều lượng: 250 mcg hai lần mỗi ngày
• Cl Cr ước ước tính (mL / phút): 20 đến <40; Liều lượng: 125 mcg hai lần mỗi ngày
• Cl Cr ước tính (mL / phút): <20; Liều lượng: Dofetilide được chống chỉ định
• Khoảng QTc cần được xác định trong vòng 2-3 giờ sau khi dùng liều khởi đầu (đặc biệt nếu nhịp tim dưới 60 nhịp/phút).
• Trường hợp khoảng QTc kéo dài hơn 15% so với ban đầu hoặc vượt quá 500 msec (hoặc 550 msec đối với bệnh nhân có bất thường dẫn truyền tâm thất), liều tiếp theo cần được điều chỉnh theo hướng dẫn sau:

Bảng 2. Thay đổi liều lượng để kéo dài QTc

• Liều dùng ban đầu (Dựa trên Cl Cr): 500 mcg hai lần mỗi ngày; Liều điều chỉnh (để kéo dài QTc): 250 mcg hai lần mỗi ngày
• Liều dùng ban đầu (Dựa trên Cl Cr): 250 mcg hai lần mỗi ngày; Liều điều chỉnh (để kéo dài QTc): 125 mcg hai lần mỗi ngày
• Liều dùng ban đầu (Dựa trên Cl Cr): 125 mcg hai lần mỗi ngày; Liều điều chỉnh (để kéo dài QTc): 125 mcg một lần mỗi ngày
• Khoảng 2 đến 3 giờ sau mỗi liều dofetilide kế tiếp (áp dụng cho các liều nhập viện từ 2 đến 5), cần đo lại QTc hoặc QT (nếu nhịp tim dưới 60 nhịp mỗi phút).
• Việc điều chỉnh liều dofetilide tiếp theo không nên dựa vào kết quả QTc hoặc QT.
• Cần lưu ý rằng, nếu bất cứ lúc nào sau liều dofetilide thứ hai mà QTc hoặc QT vượt quá 500 msec (hoặc 550 msec ở bệnh nhân có bất thường dẫn truyền tâm thất), việc sử dụng dofetilide phải được ngưng lại.
• Cần thực hiện theo dõi điện tâm đồ liên tục trong ít nhất 3 ngày, hoặc ít nhất 12 giờ sau khi bệnh nhân chuyển đổi sang nhịp xoang bình thường bằng phương pháp điện hoặc dược lý, tùy theo thời gian nào dài hơn.
• Khoảng QTc nên được đánh giá lại mỗi 3 tháng, hoặc thường xuyên hơn nếu tình trạng lâm sàng yêu cầu.
• Trong trường hợp QTc vượt quá 500 msec (hoặc 550 msec ở bệnh nhân có bất thường dẫn truyền tâm thất), cần ngừng thuốc và theo dõi sát sao bệnh nhân cho đến khi QTc trở lại mức ban đầu.

Bệnh nhân suy gan

• Bệnh nhân suy gan mức độ nhẹ đến trung bình không cần hiệu chỉnh liều.
• Cần hết sức thận trọng khi chỉ định thuốc cho những bệnh nhân bị suy gan nặng.

Cách dùng thuốc Dofetilide

• Dofetilide được sử dụng qua đường uống.

Tác dụng phụ của Dofetilide

Thường gặp

• Đau đầu, đau tức ngực, cảm giác chóng mặt, khó thở.
• Buồn nôn, đau vùng bụng, tiêu chảy.
• Nhiễm trùng tại đường hô hấp, các triệu chứng giống cúm.
• Khó ngủ, đau ở lưng.

Ít gặp

• Cơn đau thắt ngực, nhịp tim nhanh trên thất, rung nhĩ, huyết áp cao.
• Cảm giác lo âu, đánh trống ngực, đau các khớp, tình trạng suy nhược, phù ở các chi, ra mồ hôi nhiều.
• Nhiễm khuẩn đường tiết niệu, nổi ban.

Hiếm gặp

• Phù mạch, tình trạng ngừng tim, nhịp tim chậm, thiếu máu cục bộ tại não, đột quỵ, đau nửa đầu, nhồi máu cơ tim, tử vong đột ngột và ngất xỉu.
• Phù nề, liệt dây thần kinh mặt, tê liệt cơ thể, ho nhiều hơn, tổn thương chức năng gan, cảm giác dị cảm.

Lưu ý khi dùng Dofetilide

Lưu ý chung

• Dofetilide có khả năng gây ra các rối loạn nhịp tim.
• Thuốc này có thể dẫn đến các rối loạn nhịp thất nghiêm trọng, đặc biệt là xoắn đỉnh (nhịp nhanh thất đa hình liên quan đến kéo dài khoảng QT). Các biến cố này thường xuất hiện trong 3 ngày đầu tiên sau khi khởi trị. Phụ nữ có nguy cơ gặp phải tình trạng này cao gấp 3 lần nam giới.
• Để giảm thiểu rủi ro xoắn đỉnh, cần theo dõi chặt chẽ nồng độ thuốc trong huyết tương (ví dụ, điều chỉnh liều khởi đầu dựa trên độ thanh thải creatinin (Cl cr) và tránh các tương tác thuốc cụ thể), đồng thời thực hiện điện tâm đồ định kỳ để phát hiện kịp thời tình trạng kéo dài khoảng QT quá mức.
• Việc sử dụng dofetilide có thể làm tăng nguy cơ tử vong.
• Tình trạng nồng độ kali hoặc magie trong máu thấp có thể làm tăng khả năng xảy ra xoắn đỉnh.
• Bệnh nhân cần được giám sát cẩn thận nếu có các triệu chứng như tiêu chảy kéo dài hoặc nghiêm trọng, đổ mồ hôi nhiều, nôn mửa, biếng ăn hoặc cảm giác khát nước liên tục.
• Cần theo dõi sát sao những bệnh nhân đang dùng đồng thời các thuốc có thể gây rối loạn điện giải (ví dụ, thuốc lợi tiểu). Trước khi bắt đầu điều trị bằng dofetilide, nồng độ kali huyết phải nằm trong mức bình thường và cần được duy trì ổn định trong suốt quá trình sử dụng thuốc.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Chưa có các nghiên cứu đầy đủ về mức độ an toàn của dofetilide khi dùng cho phụ nữ mang thai. Vì vậy, thuốc chỉ nên được cân nhắc sử dụng trong thai kỳ khi lợi ích lâm sàng cho người mẹ được đánh giá là vượt trội đáng kể so với những rủi ro có thể xảy ra cho thai nhi.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Hiện chưa có thông tin xác định liệu dofetilide có được bài tiết qua sữa mẹ hay không. Vì lý do an toàn, không khuyến cáo sử dụng thuốc này cho phụ nữ đang trong giai đoạn cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Do dofetilide có thể gây ra các tác dụng phụ như đau đầu và chóng mặt, người bệnh cần hết sức cẩn trọng khi tham gia giao thông hoặc điều khiển máy móc.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

• Khi dùng quá liều dofetilide, dấu hiệu lâm sàng phổ biến nhất là sự kéo dài đáng kể khoảng QT.

Cách xử lý khi quá liều

• Hiện tại, không tồn tại một loại thuốc giải độc chuyên biệt nào cho dofetilide.
• Vì vậy, việc điều trị cần tập trung vào các triệu chứng và áp dụng các biện pháp hỗ trợ tổng quát.
• Nên dùng than hoạt tính ngay lập tức hoặc trong vòng 15 phút sau khi bệnh nhân uống dofetilide.
• Để xử lý tình trạng xoắn đỉnh hoặc quá liều dofetilide, có thể xem xét truyền isoproterenol hoặc tiêm tĩnh mạch magie sulfat.
• Bệnh nhân cần được theo dõi và giám sát y tế liên tục và sát sao cho đến khi khoảng QT trở về ngưỡng bình thường.

Quên liều Dofetilide và xử trí

• Nếu một liều dofetilide bị bỏ lỡ, bệnh nhân nên bỏ qua liều đó và tiếp tục uống liều kế tiếp theo đúng lịch trình đã định.
• Tuyệt đối không được uống thêm thuốc để bù cho liều đã quên.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Dofetilide

3) Medlineplus: https://medlineplus.gov/druginfo/meds/a601235.html

2) Dailymed: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=4c1a5a6d-bd69-473c-8caa-d0d242b7708d

1) Drugs.com: https://www.drugs.com/monograph/dofetilide.html

Ngày cập nhật: 21/6/2021