Pegaspargase: Thuốc điều trị bệnh bạch cầu và lưu ý y khoa

Pegaspargase là một loại thuốc chống ung thư được sử dụng trong điều trị bệnh bạch cầu cấp nguyên bào lympho. Nó hoạt động bằng cách thủy phân axit amin L-asparagine, ức chế sự sinh trưởng của các tế bào ác tính. Pegaspargase được chỉ định cho người lớn và trẻ em, với liều lượng và cách dùng cụ thể tùy thuộc vào tuổi và tình trạng bệnh.

Tổng quan về Pegaspargase

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Pegaspargase

Loại thuốc

• Thuốc chống ung thư. Pegaspargase bản chất là L-asparaginase được liên hợp với monomethoxypolyethylene glycol (mPEG)

Dạng thuốc và hàm lượng

• Dung dịch tiêm 3,750 đơn vị/5ml (750 đơn vị/ml).
• Bột pha dung dịch tiêm 750 đơn vị/ml.

Chỉ định Pegaspargase

• Pegaspargase được sử dụng trong phác đồ điều trị bệnh bạch cầu cấp nguyên bào lympho, thường kết hợp với các loại thuốc chống ung thư khác.

Dược lực học

• Thuốc Pegaspargase hoạt động bằng cách thủy phân axit amin L-asparagine. Điều này ức chế sự sinh trưởng của các tế bào ác tính, bởi vì chúng không có khả năng tự tổng hợp L-asparagine.

Dược động học

Hấp thu và phân bố

• Khởi phát tác dụng: Sau khi tiêm bắp một liều đơn 2.500 đơn vị/m2, thời gian trung bình để đạt hoạt động tối đa là vào ngày thứ 5.
• Sinh khả dụng: Đối với đường tiêm bắp, sinh khả dụng là 82% khi dùng liều đầu tiên và tăng lên 98% đối với các liều lặp lại.
• Thể tích phân bố: Thể tích phân bố được ghi nhận là 1,86 L/m2 sau khi tiêm bắp một liều đơn 2.500 đơn vị/m2. Khi tiêm tĩnh mạch một liều đơn 2.500 đơn vị/m2, thể tích phân bố xấp xỉ 2 L.

Chuyển hóa và thải trừ

• Chuyển hóa: Thuốc trải qua quá trình thoái hóa ở cấp độ hệ thống.
• Thải trừ: Độ thanh thải của thuốc là 0,17 L/m2/ngày sau một liều tiêm bắp duy nhất 2.500 đơn vị/m2. Đối với một liều tiêm tĩnh mạch duy nhất 2.500 đơn vị/m2, độ thanh thải là 0,2 L/ngày.

Tương tác thuốc Pegaspargase

Tương tác thuốc

• Việc pegaspargase gây giảm lượng protein huyết thanh có thể dẫn đến việc tăng độc tính của những thuốc khác có khả năng gắn kết với protein.
• Hoạt chất này có thể cản trở cơ chế tác dụng của các loại thuốc mà hiệu quả của chúng phụ thuộc vào quá trình phân chia tế bào, chẳng hạn như methotrexate.
• Methotrexate và cytarabine có thể tương tác với pegaspargase theo nhiều cách khác nhau: nếu dùng các thuốc này trước, chúng có thể làm tăng cường hiệu quả hiệp đồng của pegaspargase; ngược lại, nếu dùng sau, tác dụng của pegaspargase có thể bị suy giảm do đối kháng.
• Pegaspargase có khả năng gây ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa và đào thải của các loại thuốc khác.
• Dùng pegaspargase có thể gây ra sự biến động trong các yếu tố đông máu, dẫn đến nguy cơ chảy máu và/hoặc hình thành huyết khối. Vì vậy, cần đặc biệt cẩn trọng khi dùng chung với các thuốc chống đông máu như coumarin, heparin, dipyridamole, axit acetylsalicylic hoặc các thuốc kháng viêm không steroid, cũng như khi kết hợp với phác đồ hóa trị có methotrexate, daunorubicin, và corticosteroid.
• Việc điều trị bằng vincristin ngay trước hoặc cùng lúc với pegaspargase có thể làm tăng độc tính của pegaspargase. Nếu pegaspargase được dùng trước vincristin, độc tính thần kinh của vincristin có thể tăng lên. Để giảm thiểu rủi ro độc tính, vincristin nên được sử dụng ít nhất 12 giờ trước khi dùng pegaspargase.
• Khả năng tương tác gián tiếp giữa pegaspargase và thuốc tránh thai không thể bị loại trừ. Do đó, không khuyến nghị sử dụng đồng thời pegaspargase với các loại thuốc tránh thai. Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản cần cân nhắc sử dụng biện pháp tránh thai khác ngoài đường uống.
• Vì hoạt động ức chế miễn dịch của men pegaspargase, việc tiêm vắc xin sống cùng lúc có thể làm tăng nguy cơ nhiễm trùng nghiêm trọng. Vì vậy, khuyến cáo không nên tiêm vắc xin sống sớm hơn 3 tháng sau khi hoàn thành liệu trình điều trị.

Tương kỵ thuốc

• Chế phẩm thuốc này không được pha trộn với dung dịch natri clorid 0,9% và glucose 5%.

Chống chỉ định thuốc Pegaspargase

Chống chỉ định

• Pegaspargase không được sử dụng trong các trường hợp sau:
• Quá mẫn cảm với hoạt chất chính hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc.
• Suy giảm chức năng gan nghiêm trọng (với nồng độ bilirubin vượt quá 3 lần giới hạn trên bình thường; hoặc transaminase vượt quá 10 lần giới hạn trên bình thường).
• Bệnh nhân có tiền sử viêm tụy, hoặc đã từng gặp phải các biến cố xuất huyết hoặc huyết khối nghiêm trọng sau khi điều trị bằng L-asparaginase.

Liều lượng & cách dùng Pegaspargase

Người lớn

• Thuốc Pegaspargase có thể được tiêm bắp (nếu thể tích vượt quá 3 ml, cần chia thành nhiều mũi tiêm tại các vị trí khác nhau) hoặc truyền tĩnh mạch.
• Người lớn từ 18 đến 21 tuổi: 2500 đơn vị/m2 mỗi 14 ngày.
• Người lớn từ 22 tuổi trở lên: 2000 đơn vị/m2 mỗi 14 ngày.

Trẻ em

• Trẻ sơ sinh: 82,5 đơn vị/kg mỗi 14 ngày.
• Trẻ em (diện tích bề mặt cơ thể lên đến 0,6 m2): 82,5 đơn vị/kg mỗi 14 ngày.
• Trẻ em (diện tích bề mặt thân từ 0,6 m2 trở lên): 2500 đơn vị/m2 mỗi 14 ngày.

Đối tượng khác

• Bệnh nhân suy gan: Không yêu cầu điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan, tuy nhiên, nên tránh sử dụng cho người bệnh suy gan nặng.
• Bệnh nhân suy thận: Không cần thay đổi liều lượng cho bệnh nhân suy thận.
• Bệnh nhân trên 65 tuổi: Thông tin về đối tượng này còn giới hạn.

Tác dụng phụ của Pegaspargase

Tác dụng phụ

Thường gặp

• Đau bụng, thiếu máu, chán ăn, cổ trướng, rối loạn tủy xương, bất thường đông máu, tiêu chảy, rối loạn chuyển hóa lipid, biến cố thuyên tắc huyết khối, giảm bạch cầu kèm sốt, rối loạn chức năng gan, tăng đường huyết, phản ứng quá mẫn, giảm albumin huyết, hạ kali huyết, tình trạng thiếu oxy, gia tăng nguy cơ nhiễm trùng, buồn nôn, đau nhức đầu chi, viêm tụy (ngừng thuốc nếu nghi ngờ và không tái sử dụng nếu đã xác nhận), bệnh thần kinh ngoại biên, cơn co giật, nhiễm trùng huyết, phản ứng trên da, viêm niêm mạc miệng, ngất, huyết khối (ngừng thuốc), nôn, sụt cân.

Ít gặp và hiếm gặp

• Viêm tụy cấp gây hoại tử, hội chứng bệnh não sau có hồi phục (PRES).
• Tình trạng ứ mật, co thắt ruột, hoại tử tế bào gan và suy gan có thể gây tử vong ở những bệnh nhân dùng pegaspargase.

Không xác định tần suất

• Suy thận cấp, trạng thái lú lẫn, nhiễm toan ceton ở bệnh nhân tiểu đường, cảm giác buồn ngủ, sốt, tăng huyết áp (cần theo dõi nếu có triệu chứng), hạ đường huyết, nang giả tụy, tai biến mạch máu não, hoại tử biểu bì nhiễm độc, run rẩy.

Lưu ý khi dùng Pegaspargase

Lưu ý chung

• Phản ứng quá mẫn: Nguy cơ xuất hiện các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng, bao gồm sốc phản vệ có thể gây tử vong, là một khả năng. Do đó, việc sử dụng pegaspargase phải do nhân viên y tế có kinh nghiệm thực hiện, và các trang thiết bị hồi sức phải luôn sẵn sàng. Nếu phản ứng quá mẫn xảy ra, phải ngừng thuốc ngay lập tức và tiến hành các biện pháp điều trị hỗ trợ phù hợp khác.
• Kháng thể Asparaginase: Hoạt tính của asparaginase có thể bị suy giảm do sự hình thành kháng thể kháng asparaginase có khả năng trung hòa thuốc. Trong những tình huống này, cần xem xét việc thay đổi sang một loại chế phẩm asparaginase khác. Để loại trừ khả năng suy giảm nhanh chóng hoạt tính của asparaginase, có thể thực hiện xét nghiệm đo nồng độ hoạt động của asparaginase trong huyết thanh hoặc huyết tương.
• Tác dụng tuyến tụy: Các trường hợp viêm tụy, bao gồm cả dạng xuất huyết hoặc hoại tử có thể gây tử vong, đã được ghi nhận. Nếu có dấu hiệu nghi ngờ viêm tụy, cần dừng thuốc ngay lập tức; nếu chẩn đoán viêm tụy được xác nhận, không được tái sử dụng pegaspargase. Nên định kỳ kiểm tra nồng độ amylase và/hoặc lipase trong huyết thanh để phát hiện sớm các dấu hiệu viêm tụy. Mức đường huyết cũng cần được theo dõi chặt chẽ, đặc biệt khi pegaspargase được dùng đồng thời với prednisone, do nguy cơ rối loạn dung nạp glucose.
• Rối loạn đông máu: Bệnh nhân sử dụng pegaspargase có thể gặp các sự kiện huyết khối nghiêm trọng, bao gồm huyết khối xoang tĩnh mạch dọc. Nếu xảy ra các biến cố huyết khối nghiêm trọng, cần ngưng điều trị bằng thuốc này. Pegaspargase có thể gây kéo dài thời gian prothrombin (PT), tăng thời gian thromboplastin một phần (PTT) và giảm nồng độ fibrinogen. Việc theo dõi các chỉ số đông máu là cần thiết khi bắt đầu điều trị, định kỳ trong suốt quá trình và sau khi kết thúc, đặc biệt khi thuốc được dùng cùng với các tác nhân chống đông máu khác (như axit acetylsalicylic và thuốc chống viêm không steroid) hoặc trong các phác đồ hóa trị có methotrexate, daunorubicin và corticosteroid. Trong trường hợp thiếu hụt fibrinogen hoặc giảm đáng kể antithrombin III (ATIII), cần cân nhắc liệu pháp thay thế thích hợp.
• Tác dụng trên gan: Việc kết hợp pegaspargase với các thuốc khác gây độc gan có thể dẫn đến tổn thương gan nghiêm trọng. Cần thận trọng đặc biệt khi phối hợp pegaspargase với các thuốc gây độc cho gan, nhất là ở bệnh nhân đã có tiền sử suy gan. Bệnh nhân cần được theo dõi định kỳ các chỉ số chức năng gan. Nguy cơ độc tính gan có thể tăng lên ở bệnh nhân có nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính đang điều trị bằng thuốc ức chế tyrosine kinase (ví dụ: imatinib) cùng với pegaspargase. Do nguy cơ tăng bilirubin huyết, cần theo dõi nồng độ bilirubin trước khi bắt đầu điều trị và trước mỗi lần dùng thuốc.
• Hệ thần kinh trung ương: Phối hợp điều trị với pegaspargase có khả năng gây độc cho hệ thần kinh trung ương. Đã có báo cáo về các trường hợp bệnh não, bao gồm hội chứng bệnh lý não sau có hồi phục (PRES). Pegaspargase có thể gây ra các biểu hiện thần kinh trung ương như buồn ngủ, tình trạng lú lẫn và co giật. Bệnh nhân cần được theo dõi sát sao các triệu chứng này, đặc biệt khi pegaspargase được dùng chung với các thuốc gây độc thần kinh khác (ví dụ: vincristin và methotrexate).
• Suy tủy: Pegaspargase có thể gây ức chế tủy xương, cả trực tiếp lẫn gián tiếp (qua việc thay đổi tác dụng ức chế tủy của các tác nhân khác như methotrexate hoặc 6-mercaptopurine). Điều này làm tăng nguy cơ nhiễm trùng khi sử dụng pegaspargase. Thường thấy sự giảm đáng kể số lượng nguyên bào lympho, cùng với số lượng bạch cầu có thể bình thường hoặc quá thấp trong những ngày đầu điều trị. Tình trạng này có thể đi kèm với sự tăng cao nồng độ axit uric trong huyết thanh, tiềm ẩn nguy cơ phát triển bệnh thận do axit uric. Để đánh giá hiệu quả điều trị, cần theo dõi cẩn thận công thức máu ngoại vi và xét nghiệm tủy xương của bệnh nhân.
• Tăng amoniac huyết thanh: Các biểu hiện của tăng amoniac huyết thanh thường là tạm thời, bao gồm buồn nôn, nôn, đau đầu, chóng mặt và phát ban. Trong các trường hợp nghiêm trọng, có thể phát triển bệnh não, có hoặc không kèm theo suy gan, đặc biệt ở người lớn tuổi, với khả năng đe dọa tính mạng hoặc gây tử vong. Khi xuất hiện các triệu chứng của tăng amoniac huyết, cần theo dõi sát sao nồng độ amoniac.
• Cả nam giới và nữ giới trong độ tuổi sinh sản cần sử dụng các phương pháp tránh thai hiệu quả trong suốt quá trình điều trị và ít nhất 6 tháng sau khi ngưng pegaspargase. Thuốc này có thể làm giảm hiệu quả của các biện pháp tránh thai nội tiết, do đó cần bổ sung thêm các phương pháp phòng ngừa khác (ví dụ: bao cao su).

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Nhà sản xuất khuyến cáo phụ nữ mang thai không nên sử dụng thuốc này, trừ khi có chỉ định thật sự cần thiết.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Phụ nữ đang cho con bú được khuyến nghị không nên sử dụng thuốc này theo khuyến cáo của nhà sản xuất.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Do thuốc có khả năng gây ra tình trạng lú lẫn và buồn ngủ, nó có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe và thực hiện các công việc đòi hỏi sự tập trung và kỹ năng.

Quá liều và cách xử lý

Xử trí khi dùng quá liều hoặc quên liều

Quá liều và các biểu hiện độc tính

• Các trường hợp quá liều Pegaspargase đã ghi nhận sự tăng cao nồng độ men gan, xuất hiện ban da và tăng bilirubin máu.

Biện pháp xử lý khi dùng Pegaspargase quá liều

• Hiện tại, không có phương pháp điều trị đặc hiệu nào dành cho tình trạng quá liều Pegaspargase.
• Khi xảy ra quá liều, bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu và triệu chứng của phản ứng có hại, đồng thời áp dụng các biện pháp điều trị triệu chứng và điều trị hỗ trợ cần thiết.

Xử trí khi quên liều

• Do đây là một loại thuốc cần chỉ định của bác sĩ, bệnh nhân nên tham vấn nhân viên y tế ngay lập tức nếu nghi ngờ đã bỏ lỡ một liều.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Pegaspargase

Drugs.com: https://www.drugs.com/ppa/pegaspargase.html#pharmacology

Uptodate: https://www.uptodate.com/contents/pegaspargase-drug-information?search=Pegaspargase&source=panel_search_result&selectedTitle=1~27&usage_type=panel&kp_tab=drug_general&display_rank=1#F206762

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/10824

BNF for Children 2019 – 2020

BNF80

Ngày cập nhật: 19/07/2021