Pyrazinamide – Dẫn xuất của niacinamid: Công dụng, liều dùng, lưu ý

Pyrazinamide là thuốc chống lao hiệu quả, thường được sử dụng kết hợp với các thuốc khác để điều trị bệnh lao. Thuốc có khả năng ức chế hoặc tiêu diệt vi khuẩn, đặc biệt trong môi trường có độ pH acid nhẹ. Pyrazinamide thường được chỉ định để điều trị bệnh lao mới được chẩn đoán, gây ra bởi chủng M. tuberculosis đã xác định hoặc nghi ngờ nhạy cảm.

Tổng quan về Pyrazinamide

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Pyrazinamide

Loại thuốc

• Thuốc chống lao.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén: 0,5 g.

Chỉ định Pyrazinamide

• Pyrazinamide được chỉ định để điều trị bệnh lao mới được chẩn đoán, gây ra bởi chủng M. tuberculosis đã xác định hoặc nghi ngờ nhạy cảm. Thuốc được dùng kết hợp cùng ít nhất 3 loại thuốc chống lao khác trong 2 tháng đầu của liệu trình điều trị lao ngắn hạn (tổng cộng 6 đến 8 tháng).
• Ngoài ra, thuốc cũng được sử dụng trong các phác đồ điều trị cho bệnh lao kháng thuốc.
• Theo Chương trình chống lao Quốc gia Việt Nam, Pyrazinamide được phối hợp với isoniazid, streptomycin và rifampicin trong giai đoạn điều trị ban đầu.

Dược lực học

• Pyrazinamide là một thuốc chống lao tổng hợp, thuộc nhóm dẫn xuất của niacinamid. Thuốc được sử dụng trong các phác đồ điều trị lao đa thuốc, chủ yếu trong 8 tuần đầu của liệu trình hóa trị liệu ngắn hạn.
• Pyrazinamide có khả năng ức chế hoặc tiêu diệt vi khuẩn, tùy thuộc vào nồng độ thuốc tại vị trí nhiễm khuẩn và độ nhạy cảm của vi khuẩn. Cả trong môi trường phòng thí nghiệm (in vitro) và trong cơ thể sống (in vivo), thuốc chỉ phát huy tác dụng hiệu quả ở môi trường có độ pH acid nhẹ.
• Cơ chế hoạt động chính xác của thuốc vẫn chưa được làm rõ hoàn toàn. Hiệu quả tiêu diệt Mycobacterium của thuốc một phần dựa vào việc nó được chuyển hóa thành acid pyrazinoic (POA). Các chủng M. tuberculosis nhạy cảm có khả năng sản xuất pyrazinamidase, một enzym có tác dụng khử amin pyrazinamide thành POA. POA này sở hữu hoạt tính kháng khuẩn đặc hiệu chống lại M. tuberculosis.
• Thêm vào đó, POA còn làm giảm độ pH của môi trường xuống mức không thuận lợi cho sự phát triển của M. tuberculosis, từ đó tăng cường hoạt tính kháng khuẩn của pyrazinamide. Pyrazinamide thể hiện hoạt tính diệt trực khuẩn lao (Mycobacterium tuberculosis), nhưng không có hiệu quả tương tự đối với các loài Mycobacterium khác hay các loại vi khuẩn khác trong điều kiện in vitro.
• Pyrazinamide được coi là một thuốc chống lao thiết yếu cho mọi thể bệnh lao gây ra bởi Mycobacterium tuberculosis đã được xác định hoặc nghi ngờ nhạy cảm với thuốc. Thuốc đặc biệt có giá trị trong điều trị viêm màng não do lao nhờ khả năng xuyên qua hàng rào máu não tốt.
• Hơn nữa, pyrazinamide là thành phần của nhiều phác đồ đa thuốc được áp dụng cho bệnh nhân thất bại điều trị hoặc mắc bệnh lao phổi kháng thuốc. Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) đối với trực khuẩn lao là dưới 20 microgam/ml ở độ pH 5,6; thuốc gần như không có tác dụng ở độ pH trung tính.
• Pyrazinamide phát huy tác dụng chống lại trực khuẩn lao tồn tại trong môi trường nội bào có tính acid của đại thực bào. Phản ứng viêm khởi phát khi điều trị hóa chất làm tăng số lượng vi khuẩn trong môi trường acid. Tuy nhiên, khi phản ứng viêm giảm dần và độ pH tăng lên, hoạt tính diệt khuẩn của pyrazinamide cũng giảm theo.
• Sự phụ thuộc vào pH này lý giải hiệu quả lâm sàng của thuốc trong giai đoạn 8 tuần đầu của liệu pháp hóa trị liệu ngắn ngày. Trực khuẩn lao có khả năng phát triển kháng thuốc nhanh chóng nếu pyrazinamide được sử dụng đơn trị liệu.

Dược động học

Hấp thu

• Pyrazinamide được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa.
• Nồng độ đỉnh trong huyết thanh đạt được sau 2 giờ uống thuốc là khoảng 33 microgam/ml với liều 1,5 g, và 59 microgam/ml với liều 3 g.
• Nồng độ trong huyết tương của acid pyrazinoic, chất chuyển hóa chính của pyrazinamide, thường cao hơn nồng độ của thuốc mẹ và đạt đỉnh trong vòng 48 giờ sau khi uống.

Phân bố

• Thuốc phân bố rộng rãi vào các mô và dịch của cơ thể, bao gồm gan, phổi và dịch não tủy.
• Ở bệnh nhân viêm màng não, nồng độ thuốc trong dịch não tủy tương đương với nồng độ ổn định trong huyết tương.
• Pyrazinamide gắn với protein huyết tương khoảng 50%; thuốc cũng được phân bố vào sữa mẹ.

Chuyển hóa

• Pyrazinamide trải qua quá trình thủy phân ở gan để tạo thành acid pyrazinoic, chất chuyển hóa chính có hoạt tính.
• Chất này sau đó được hydroxyl hóa thành acid 5-hydroxy pyrazinoic, là dạng chủ yếu được đào thải.

Thải trừ

• Thời gian bán thải của thuốc là 9 – 10 giờ, tuy nhiên có thể kéo dài hơn ở bệnh nhân suy thận hoặc suy gan.
• Thuốc được đào thải qua thận, chủ yếu thông qua quá trình lọc ở cầu thận.
• Khoảng 70% liều uống được bài tiết trong vòng 24 giờ, chủ yếu dưới dạng chuyển hóa, và khoảng 4% dưới dạng không chuyển hóa.
• Pyrazinamide có thể được loại bỏ bằng phương pháp thẩm tách.

Tương tác thuốc Pyrazinamide

Tương tác với các thuốc khác

• Các tương tác thuốc có thể ảnh hưởng đến hoạt động của pyrazinamide hoặc gây ra các tác dụng phụ.
• Bệnh nhân nên thông báo cho bác sĩ hoặc dược sĩ về tất cả các loại thuốc và thực phẩm chức năng đang sử dụng.
• Không nên tự ý dùng, tăng hoặc giảm liều lượng của thuốc mà không có sự hướng dẫn của bác sĩ.
• Pyrazinamide làm tăng nồng độ acid uric trong máu và giảm hiệu quả của các thuốc điều trị bệnh gút như alopurinol, colchicin, probenecid, sulfinpyrazon.
• Đã có nghiên cứu về sự tương tác phức tạp xảy ra khi pyrazinamide và probenecid được dùng đồng thời cho người bị bệnh gút.
• Sự bài tiết urat qua nước tiểu phụ thuộc vào liều dùng và thời gian dùng của cả hai loại thuốc này.
• Probenecid ức chế sự bài tiết của pyrazinamide.
• Một nghiên cứu dược động học đã chỉ ra rằng alopurinol làm tăng nồng độ acid pyrazinoic (chất chuyển hóa chính của pyrazinamide), do đó alopurinol không thích hợp để điều trị tình trạng tăng acid uric huyết do pyrazinamide gây ra.
• Pyrazinamide có thể làm giảm nồng độ ciclosporin khi dùng đồng thời, vì vậy cần phải theo dõi nồng độ ciclosporin trong huyết thanh.
• Nồng độ pyrazinamide bị giảm khi sử dụng cùng với các thuốc kháng virus như zidovudin.
• Pyrazinamide có tác dụng hiệp đồng kháng vi khuẩn lao khi kết hợp với clarithromycin.
• Pyrazinamide có khả năng làm giảm hiệu quả ngừa thai của oestrogen.
• Nên tránh dùng pyrazinamide trong khoảng thời gian 3 ngày trước và sau khi tiêm vắc xin thương hàn vì thuốc có thể làm mất hoạt tính của vắc xin.

Chống chỉ định thuốc Pyrazinamide

Chống chỉ định

• Pyrazinamide không được phép sử dụng trong các tình huống sau:
• Bệnh nhân có tổn thương gan nghiêm trọng, gút cấp tính, nồng độ urê huyết cao, rối loạn chuyển hóa porphyrin, hoặc quá mẫn với pyrazinamide hay bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Phụ nữ đang nuôi con bằng sữa mẹ.

Liều lượng & cách dùng Pyrazinamide

Liều dùng Pyrazinamide

Người lớn

• Đối với liều dùng hàng ngày: 15 – 30 mg/kg (tối đa 3 g), sử dụng 1 lần/ngày.
• Đối với liều dùng cách quãng: 50 – 70 mg/kg, sử dụng 2 lần/tuần.

Trẻ em

• Đối với liều dùng hàng ngày: 15 – 30 mg/kg (tối đa 2 g/ngày), sử dụng 1 lần/ngày.
• Đối với liều dùng cách quãng: 50 mg/kg (tối đa 2 g/lần), sử dụng 2 lần/tuần.
• Đối với liều điều trị nhiễm/phơi nhiễm HIV: 20 – 40 mg/kg/liều, sử dụng 1 lần/ngày (tối đa 2 g/ngày).
• Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) khuyến nghị liều cho cả người lớn và trẻ em là: 25 mg/kg/ngày, dùng 1 lần/ngày khi điều trị hàng ngày; hoặc 35 mg/kg/ngày khi điều trị cách quãng, 3 lần/tuần.

Đối tượng khác

• Cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận: Người lớn có Clcr < 30 ml/phút hoặc đang chạy thận: 25 – 35 mg/kg/lần, dùng 3 lần/tuần sau khi chạy thận.

Lưu ý

• Những liều lượng nêu trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể sẽ phụ thuộc vào thể trạng của bệnh nhân và mức độ tiến triển của bệnh. Để xác định liều lượng phù hợp, người bệnh cần tham khảo ý kiến của bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

Cách dùng

• Để ngăn chặn sự phát triển của vi khuẩn lao kháng thuốc, pyrazinamide không bao giờ được dùng đơn độc (đơn trị liệu) mà phải luôn được phối hợp với các thuốc chống lao khác, đặc biệt trong giai đoạn điều trị tấn công ban đầu.

Tác dụng phụ của Pyrazinamide

Thường gặp

• Viêm gan.
• Nồng độ acid uric máu tăng cao, có thể gây ra các cơn gút cấp.
• Đau ở các khớp lớn và nhỏ, đau cơ.

Ít gặp

• Viêm khớp.
• Sốt.
• Thiếu máu nguyên hồng cầu, giảm tiểu cầu, gan to, lách to, vàng da.

Hiếm gặp

• Buồn nôn, nôn, ăn không ngon miệng.
• Rối loạn chuyển hóa porphyrin.
• Khó tiểu tiện, viêm thận kẽ.
• Nhạy cảm với ánh sáng, ngứa, phát ban da.

Lưu ý khi dùng Pyrazinamide

Bệnh nhân cần đọc kỹ tờ hướng dẫn sử dụng và tham khảo thông tin chi tiết dưới đây trước khi bắt đầu điều trị.

Lưu ý chung

• Cần thận trọng khi dùng thuốc cho bệnh nhân có tiền sử đái tháo đường (có thể làm khó kiểm soát đường huyết), viêm khớp, hoặc bệnh gút (nên tránh sử dụng trong các đợt gút cấp). Đối với người suy thận, có thể cần điều chỉnh liều lượng nếu chức năng thận bị tổn thương.
• Bệnh nhân có rối loạn chức năng gan cần được theo dõi cẩn thận; việc kiểm tra chức năng gan nên được thực hiện trước khi bắt đầu và định kỳ trong suốt quá trình điều trị.
• Theo khuyến nghị của Hội Lồng ngực Anh, việc ngừng tạm thời pyrazinamide được chỉ định nếu nồng độ enzyme aminotransferase trong huyết tương vượt quá 5 lần giới hạn trên của mức bình thường, hoặc nếu nồng độ bilirubin tăng cao, cho đến khi chức năng gan hồi phục.
• Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) khuyến cáo không tái sử dụng pyrazinamide nếu bệnh viêm gan tiến triển đến tình trạng vàng da rõ rệt. Đối với bệnh nhi, nên ngưng dùng pyrazinamide nếu xuất hiện các triệu chứng như buồn nôn dai dẳng, nôn mửa, khó chịu hoặc vàng da ngày càng nặng.
• Vì nguy cơ về rối loạn chức năng gan đã có từ trước, cần hết sức thận trọng khi kê đơn cho bệnh nhân có tiền sử nghiện rượu, ngay cả khi họ đã ngừng tiêu thụ ethanol trong suốt thời gian điều trị.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Phân loại thai kỳ: Mang thai loại C (nguy cơ gây quái thai).
• Hiện chưa có thông tin rõ ràng về việc pyrazinamide có thể gây hại cho thai nhi hoặc ảnh hưởng đến khả năng sinh sản khi sử dụng ở phụ nữ mang thai. Do đó, thuốc chỉ nên được dùng cho thai phụ trong những trường hợp thực sự cần thiết.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Pyrazinamide được bài tiết vào sữa mẹ với nồng độ thấp, do đó chống chỉ định cho phụ nữ đang nuôi con bằng sữa mẹ. Trong trường hợp cần thiết phải dùng thuốc, người mẹ nên ngừng cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Chưa có dữ liệu lâm sàng nào chỉ ra rằng pyrazinamide gây ảnh hưởng đến khả năng điều khiển phương tiện giao thông hoặc vận hành máy móc.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

• Việc dùng thuốc quá liều có thể dẫn đến tổn thương gan và tăng nồng độ acid uric trong máu.
• Các chỉ số xét nghiệm chức năng gan, ví dụ như AST và ALT, có thể tăng lên một cách bất thường.
• Sự tăng các chỉ số này sẽ tự động trở về mức bình thường sau khi ngưng sử dụng thuốc.

Cách xử lý khi quá liều

• Các biện pháp can thiệp bao gồm rửa dạ dày và duy trì điều trị hỗ trợ.
• Để loại bỏ pyrazinamide khỏi cơ thể, có thể cân nhắc thực hiện thẩm phân phúc mạc hoặc lọc máu.
• Hiện tại, không có thuốc đối kháng đặc hiệu cho pyrazinamide.
• Do đó, cần áp dụng các phương pháp điều trị hỗ trợ tổng quát.
• Việc theo dõi sát sao chức năng gan là rất cần thiết, đồng thời bệnh nhân nên tuân thủ chế độ ăn giàu carbohydrate và hạn chế chất béo.
• Điều quan trọng là phải ngăn ngừa bệnh nhân tiếp xúc với bất kỳ yếu tố nào khác có khả năng gây độc cho gan, bao gồm cả đồ uống có cồn.
• Nếu có dấu hiệu kích thích hệ thần kinh trung ương, có thể chỉ định dùng benzodiazepine.
• Để kiểm soát tình trạng tăng acid uric máu, probenecid có thể được sử dụng.

Quên liều và xử trí

• Khi một liều thuốc bị bỏ lỡ, người bệnh nên uống ngay lập tức khi phát hiện ra.
• Tuy nhiên, nếu thời điểm đó đã gần với liều tiếp theo theo lịch trình, hãy bỏ qua liều đã quên và tiếp tục uống liều kế tiếp đúng như dự kiến.
• Tuyệt đối không được uống gấp đôi liều quy định để bù lại liều đã quên.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Pyrazinamide

Go.drugbank: https://go.drugbank.com/drugs/DB00339

Drugs.com: https://www.drugs.com/pro/pyrazinamide.html

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/5273/smpc

Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015

Ngày cập nhật: 29/7/2021