Mercaptopurine là thuốc gì? Công dụng, chỉ định và lưu ý

Mercaptopurine là thuốc chống ung thư và ức chế miễn dịch được chỉ định điều trị bệnh bạch cầu, u lympho và các tình trạng khác. Nó hoạt động bằng cách ức chế quá trình sinh tổng hợp acid nucleic, gây ức chế RNA và DNA. Tuy nhiên, thuốc có thể gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng, bao gồm suy giảm tủy xương và độc tính gan. Sử dụng thuốc cần được giám sát chặt chẽ và điều chỉnh liều lượng phù hợp.

Tổng quan về Mercaptopurine

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Mercaptopurine

Loại thuốc

• Thuốc chống ung thư và ức chế miễn dịch, thuốc chống chuyển hóa purin.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén: 50 mg.
• Hỗn dịch uống: 20 mg/ml.

Chỉ định Mercaptopurine

Chỉ định

• Mercaptopurine được chỉ định trong điều trị các tình trạng sau:
• Bệnh bạch cầu lympho cấp tính.
• Bệnh bạch cầu tủy cấp tính: Có thể sử dụng riêng lẻ hoặc phối hợp với các tác nhân hóa trị liệu khác; tuy nhiên, các phác đồ điều trị khác thường cho thấy hiệu quả vượt trội hơn.
• U lympho không Hodgkin: Được dùng kết hợp với các thuốc khác trong giai đoạn điều trị duy trì.
• Bệnh Crohn: Để kiểm soát bệnh Crohn mức độ trung bình đến nặng hoặc mạn tính, nhằm duy trì hiệu quả điều trị ở những bệnh nhân phụ thuộc corticosteroid, và để cải thiện tình trạng ở người bệnh Crohn có lỗ dò.
• Điều trị viêm loét đại tràng.

Dược lực học

Dược lực học

• Mercaptopurine, một trong các chất tương tự purin, hoạt động bằng cách ức chế quá trình sinh tổng hợp acid nucleic.
• Thuốc này cạnh tranh với hypoxanthin và guanin để gắn vào enzym hypoxanthin-guanin-phosphoribosyltransferase (HGPRTase). Sau đó, mercaptopurine được chuyển hóa trong tế bào thành một ribonucleotid đóng vai trò chất đối kháng purin.
• Kết quả là, quá trình tổng hợp RNA và DNA bị ức chế.
• Ngoài ra, mercaptopurine còn là một tác nhân ức chế miễn dịch mạnh mẽ, có khả năng ức chế mạnh mẽ đáp ứng miễn dịch sơ cấp. Thuốc ức chế chọn lọc miễn dịch qua trung gian kháng thể và thể hiện một mức độ ức chế nhẹ đối với miễn dịch qua trung gian tế bào.

Dược động học

Dược động học

Hấp thu

• Sự hấp thu mercaptopurine qua đường tiêu hóa diễn ra không đồng đều và không hoàn toàn.
• Sinh khả dụng tuyệt đối của mercaptopurine khi dùng đường uống thấp và biến thiên đáng kể.
• Nồng độ thuốc tối đa trong huyết thanh đạt được trong vòng 2 giờ sau khi uống một liều duy nhất, và thuốc không còn được phát hiện trong huyết thanh sau 8 giờ.

Phân bố

• Mercaptopurine cùng các chất chuyển hóa của nó được phân bố rộng khắp trong tổng lượng nước của cơ thể.
• Thể tích phân bố của mercaptopurine thường lớn hơn tổng lượng nước trong cơ thể.
• Mặc dù thuốc có khả năng vượt qua hàng rào máu não, nồng độ của nó trong dịch não tủy không đủ để điều trị bệnh bạch cầu màng não.

Chuyển hóa

• Mercaptopurine trải qua quá trình oxy hóa mạnh mẽ và nhanh chóng ở gan, tạo thành acid 6-thiouric dưới tác động của enzym xanthin oxydase.
• Nhóm sulfhydryl của mercaptopurine có thể được methyl hóa, sau đó tiếp tục bị oxy hóa.
• Quá trình khử thiol cũng có thể xảy ra, với phần lớn lưu huỳnh được thải trừ dưới dạng sulfat vô cơ.

Thải trừ

• Thời gian bán thải của mercaptopurine sau khi tiêm tĩnh mạch là 21 phút đối với trẻ em và 47 phút đối với người lớn.
• Thuốc được bài tiết qua nước tiểu dưới cả dạng không đổi và các chất chuyển hóa.
• Khoảng 50% liều uống được thải trừ trong vòng 24 giờ.

Tương tác thuốc Mercaptopurine

Tương tác thuốc

• Alopurinol: Khi dùng alopurinol ở liều hàng ngày từ 300 đến 600 mg, nguy cơ độc tính của mercaptopurin, đặc biệt là suy tủy xương, sẽ gia tăng.
• Các thuốc gây độc gan: Việc sử dụng đồng thời có thể làm tăng nguy cơ tổn thương gan.
• Doxorubicin: Tỷ lệ nhiễm độc gan đã được quan sát là cao ở những bệnh nhân được điều trị bằng cả mercaptopurin và doxorubicin.
• 5-aminosalicylat (bao gồm olsalazin, mesalamin, sulfasalazin): Khi kết hợp với mercaptopurin, các thuốc này làm tăng độc tính trên tủy xương.
• Các thuốc ức chế tủy xương (ví dụ trimethoprim, sulfamethoxazol): Sự kết hợp của chúng với mercaptopurin có thể dẫn đến tình trạng ức chế tủy xương nghiêm trọng.
• Warfarin: Mercaptopurin làm giảm hiệu quả chống đông máu của warfarin.
• Không nên sử dụng mercaptopurin cùng lúc với natalizumab, trastuzumab hoặc các loại vắc xin sống.

Chống chỉ định thuốc Mercaptopurine

Chống chỉ định

• Mercaptopurin không nên được sử dụng trừ khi có xác nhận chẩn đoán bệnh bạch cầu cấp dòng lympho hoặc bệnh bạch cầu mạn dòng tủy đã kháng busulfan.
• Bệnh nhân có tiền sử mẫn cảm với mercaptopurin hay bất kỳ thành phần nào khác có trong công thức thuốc.
• Những bệnh nhân từng có biểu hiện kháng thuốc với mercaptopurin hoặc thioguanin trong quá khứ.
• Các trường hợp bệnh gan nặng hoặc suy tủy xương nghiêm trọng.

Liều lượng & cách dùng Mercaptopurine

Người lớn

• Mercaptopurin được chỉ định dùng bằng đường uống.
• Nên dùng thuốc 1 đến 2 giờ trước hoặc sau bữa ăn.
• Đối với việc điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng tủy, uống thuốc vào buổi chiều tối có thể góp phần làm giảm nguy cơ tái phát.

Điều trị bệnh bạch cầu cấp

Điều trị cảm ứng:

• Việc xác định liều lượng mercaptopurin cho mỗi bệnh nhân cần dựa trên đáp ứng lâm sàng, tình trạng huyết học và khả năng dung nạp thuốc, nhằm đạt được hiệu quả điều trị tối ưu với các tác dụng phụ ở mức thấp nhất.
• Liều cảm ứng thông thường là 2,5 mg/kg hoặc 80 – 100 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể, dùng 1 lần mỗi ngày.
• Nếu sau 4 tuần không có sự cải thiện lâm sàng hoặc bằng chứng rõ ràng về thuyên giảm huyết học, và nếu không có dấu hiệu độc tính, có thể cân nhắc tăng liều lên đến 5 mg/kg mỗi ngày một cách thận trọng.

Điều trị duy trì:

• Liều duy trì thường dùng là 1,5 – 2,5 mg/kg, 1 lần mỗi ngày.

Bệnh Crohn

• Liều khởi đầu là 1 – 1,5 mg/kg mỗi ngày (với liều tối đa là 125 mg mỗi ngày).

Điều trị viêm loét ruột

• Liều dùng thông thường là 1 – 1,5 mg/kg/ngày.

Trẻ em

Điều trị bệnh bạch cầu cấp

Điều trị cảm ứng:

• Liều cảm ứng thường được dùng là 2,5 mg/kg hoặc 70 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể, 1 lần mỗi ngày.
• Nếu sau 4 tuần điều trị không có cải thiện lâm sàng hoặc bằng chứng rõ ràng về thuyên giảm huyết học, và nếu không có sự phát triển của độc tính, có thể thận trọng tăng liều lên tới 5 mg/kg mỗi ngày.

Điều trị duy trì:

• Liều duy trì thường là 1,5 – 2,5 mg/kg, 1 lần mỗi ngày.
• Cần lưu ý rằng ở bệnh nhi mắc bệnh bạch cầu cấp dòng lympho đang trong giai đoạn thuyên giảm, hiệu quả điều trị cao có thể đạt được khi phối hợp mercaptopurin với các thuốc khác (đặc biệt là methotrexat) để duy trì kết quả.

Bệnh Crohn

• Liều dùng là 1 – 1,5 mg/kg mỗi ngày (với liều tối đa là 75 mg mỗi ngày).

Đối tượng khác

Suy thận

• Nên dùng liều thấp hơn để ngăn ngừa sự tích lũy thuốc.

Suy gan

• Cần cân nhắc việc giảm liều lượng.

Người cao tuổi

• Nên bắt đầu điều trị với liều thấp.

Tác dụng phụ của Mercaptopurine

Thường gặp

• Suy giảm tủy xương, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu.
• Ứ mật trong gan và hoại tử cục bộ ở trung tâm tiểu thùy (biểu hiện bởi tăng bilirubin huyết, tăng phosphatase kiềm và tăng AST), vàng da, cổ trướng, bệnh lý não.
• Sốt do thuốc, độc tính trên thận, tăng sắc tố mô, phát ban da, tăng acid uric huyết.
• Buồn nôn, nôn, tiêu chảy, viêm miệng, chán ăn, đau dạ dày và viêm niêm mạc.

Ít gặp

• Da khô, sẫm màu, phát ban tróc vảy, rụng tóc, viêm lưỡi, phân hắc ín, giảm tinh trùng.

Hiếm gặp

• Đau khớp, loét miệng, viêm tụy, hoại tử gan.

Không xác định tần suất

• Hạ đường huyết, cảm quang.

Lưu ý khi dùng Mercaptopurine

Lưu ý chung

• Mercaptopurine có khả năng gia tăng nguy cơ mắc các bệnh ung thư; việc giám sát chặt chẽ sự phát triển của các khối u ác tính là cần thiết.
• Với độc tính cao và chỉ số điều trị hẹp, mercaptopurine yêu cầu phải được sử dụng dưới sự giám sát liên tục của các bác sĩ có kinh nghiệm trong việc quản lý các liệu pháp gây độc tế bào.
• Bệnh nhân có thể gặp phải tình trạng tăng nguy cơ nhiễm khuẩn và các biến chứng xuất huyết. Do những biến chứng này có thể đe dọa tính mạng, cần chỉ dẫn bệnh nhân thông báo ngay cho bác sĩ nếu xuất hiện sốt, đau họng, chảy máu không bình thường hoặc vết bầm tím. Việc theo dõi cẩn thận tình trạng huyết học của bệnh nhân là bắt buộc, bao gồm xét nghiệm hemoglobin hoặc hematocrit, số lượng bạch cầu, công thức bạch cầu và số lượng tiểu cầu, thực hiện tối thiểu một lần mỗi tuần.
• Do thuốc có thể gây ra ảnh hưởng chậm trễ lên hệ tạo máu, với số lượng tế bào máu ngoại vi có thể tiếp tục giảm trong nhiều ngày sau khi ngưng thuốc, cần tạm thời dừng điều trị ngay khi có dấu hiệu đầu tiên của sự giảm bạch cầu hạt đáng kể hoặc nhanh chóng, hoặc bất kỳ dấu hiệu suy tủy xương bất thường nào. Nếu số lượng bạch cầu hoặc tiểu cầu duy trì ổn định trong khoảng 2–3 ngày hoặc có xu hướng tăng, việc điều trị bằng mercaptopurine có thể được nối lại.
• Thực hiện tủy đồ (bao gồm chọc hút và/hoặc sinh thiết) có thể hữu ích trong việc phân biệt giữa sự tiến triển của bệnh bạch cầu, tình trạng kháng thuốc, và suy tủy xương do mercaptopurine gây ra. Trong bối cảnh điều trị bệnh bạch cầu cấp, mercaptopurine vẫn có thể được sử dụng ngay cả khi bệnh nhân có giảm tiểu cầu và xuất huyết; thực tế, trong một số trường hợp, xuất huyết đã ngừng và số lượng tiểu cầu đã tăng lên trong quá trình điều trị với mercaptopurine. Quyết định điều chỉnh liều (tăng hoặc giảm) hoặc tiếp tục/ngừng sử dụng mercaptopurine phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm loại bệnh đang được điều trị, tình trạng huyết học của bệnh nhân, tốc độ phản ứng huyết học của thuốc, và các biện pháp hỗ trợ y tế sẵn có.
• Trong trường hợp suy tủy nghiêm trọng, phác đồ điều trị có thể bao gồm liệu pháp hỗ trợ, sử dụng kháng sinh để ngăn ngừa các biến chứng nhiễm khuẩn, và truyền máu hoặc các thành phần máu. Tương tự như các thuốc ức chế tủy xương khác, cần hết sức thận trọng khi chỉ định mercaptopurine cho bệnh nhân gần đây đã sử dụng các thuốc ức chế tủy khác, đã trải qua liệu pháp xạ trị, hoặc những người có số lượng bạch cầu trung tính và/hoặc tiểu cầu thấp.
• Nồng độ transaminase, phosphatase kiềm, và bilirubin huyết thanh cần được kiểm tra hàng tuần khi bắt đầu liệu trình mercaptopurine, và sau đó là hàng tháng. Đối với bệnh nhân có tiền sử bệnh gan hoặc đang sử dụng các loại thuốc khác gây độc cho gan, tần suất xét nghiệm nên được tăng cường; đồng thời, cần hết sức cẩn trọng khi dùng mercaptopurine cùng lúc với các thuốc có khả năng gây độc gan. Nếu các kết quả xét nghiệm cho thấy chức năng gan suy giảm, hoặc bệnh nhân xuất hiện vàng da, gan to, chán ăn kèm đau tức vùng hạ sườn phải, hay bất kỳ dấu hiệu viêm gan nhiễm độc hoặc ứ mật nào khác, phải ngưng thuốc ngay lập tức cho đến khi nguyên nhân được xác định.
• Khi sử dụng đồng thời allopurinol và mercaptopurine, liều mercaptopurine cần được điều chỉnh giảm xuống còn 25–33% so với liều thông thường. Tuy nhiên, khuyến cáo nên tránh phối hợp hai loại thuốc này, bởi vì việc điều chỉnh liều mercaptopurine khi có allopurinol là rất phức tạp; thay vào đó, nên cân nhắc sử dụng thioguanine thay thế mercaptopurine.
• Bệnh nhân điều trị bằng mercaptopurine có thể trải qua sự suy giảm miễn dịch tế bào và khả năng đào thải mảnh ghép đồng loài cũng bị giảm. Phản ứng miễn dịch đối với các tác nhân gây nhiễm khuẩn hoặc vắc xin sẽ bị suy yếu ở những đối tượng này. Cần lưu ý đến những tác động này liên quan đến nguy cơ nhiễm trùng cơ hội và khả năng phát triển ung thư trong tương lai.
• Mercaptopurine có tiềm năng gây ung thư ở người, tuy nhiên mức độ rủi ro này chưa được xác định rõ ràng. Cần điều chỉnh liều lượng cho bệnh nhân suy thận hoặc suy gan, và phải sử dụng thuốc một cách thận trọng ở người lớn tuổi, do độc tính của các thuốc ức chế miễn dịch có xu hướng tăng ở nhóm đối tượng này. Đặc biệt cần giảm liều ở những bệnh nhân có chức năng thận hoặc gan suy giảm.
• Ở bệnh nhân ung thư máu, quá trình dị hóa purin tăng cường cùng với sự phá hủy tế bào nhanh chóng có thể dẫn đến tăng nồng độ acid uric trong máu và/hoặc trong nước tiểu.
• Bệnh nhân sử dụng mercaptopurine để điều trị bệnh Crohn hoặc viêm loét đại tràng có nguy cơ mắc viêm tụy. Trong trường hợp xuất hiện các dấu hiệu viêm tụy như đau vùng thượng vị, đau lưng, sốt, buồn nôn, và nồng độ amylase huyết thanh tăng cao, cần ngưng điều trị vĩnh viễn với thuốc này.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Mercaptopurine có khả năng gây hại cho thai nhi nếu được sử dụng trong thời kỳ mang thai. Việc dùng thuốc này cho phụ nữ có thai chỉ nên được cân nhắc khi lợi ích điều trị vượt trội hoàn toàn so với các rủi ro tiềm ẩn đối với thai nhi, và cần hết sức thận trọng khi sử dụng trong ba tháng đầu của thai kỳ. Nếu mercaptopurine được sử dụng trong thai kỳ hoặc nếu bệnh nhân mang thai trong khi đang điều trị, cần thông báo cho họ về những nguy cơ tiềm tàng đối với thai nhi. Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản cần được hướng dẫn áp dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Hiện chưa có thông tin xác định mercaptopurine có bài tiết vào sữa mẹ hay không. Quyết định ngừng cho con bú hoặc ngừng sử dụng thuốc cần được cân nhắc kỹ lưỡng, dựa trên mức độ cần thiết của thuốc đối với sức khỏe của người mẹ.

Lưu ý khi lái xe & vận hành máy móc

• Hiện tại, chưa có dữ liệu nào báo cáo về ảnh hưởng của mercaptopurine đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều và độc tính

• Các biểu hiện của quá liều Mercaptopurine bao gồm: tình trạng biếng ăn, cảm giác buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy, cùng với suy giảm chức năng tủy xương, rối loạn hoạt động gan và viêm nhiễm đường tiêu hóa.

Cách xử lý khi quá liều Mercaptopurine

• Trong trường hợp quá liều, cần ngưng sử dụng Mercaptopurine ngay lập tức. Các biện pháp xử lý có thể bao gồm kích thích nôn khẩn cấp, tiến hành điều trị hỗ trợ theo triệu chứng, và xem xét truyền máu nếu tình trạng lâm sàng yêu cầu.
• Hiện không tồn tại một loại thuốc giải độc chuyên biệt nào cho Mercaptopurine.
• Phương pháp thẩm tách máu không có khả năng loại bỏ Mercaptopurine khỏi hệ tuần hoàn.

Quên liều và xử trí

• Nếu bệnh nhân quên uống một liều Mercaptopurine, cần liên hệ ngay với nhân viên y tế hoặc bác sĩ để nhận được lời khuyên và hướng dẫn cụ thể.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Mercaptopurine.

3. Drugs.com: https://www.drugs.com/monograph/mercaptopurine.html

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/10387/smpc

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/10387/smpc

Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015.

Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015.

Ngày cập nhật: 01/10/2021.