Midazolam: Cơ chế, liều dùng và các lưu ý khi sử dụng

Midazolam là một loại thuốc an thần nhóm benzodiazepin, được sử dụng để an thần có ý thức, gây mê và điều trị các tình trạng động kinh. Thuốc hoạt động bằng cách tăng cường tác dụng của chất dẫn truyền thần kinh ức chế chính của não, thường được dùng trong các thủ thuật chẩn đoán hoặc điều trị, cũng như trong gây mê và chăm sóc tại đơn vị hồi sức tích cực.

Tổng quan về Midazolam

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Midazolam

Loại thuốc

• Thuốc an thần nhóm benzodiazepin.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén: 15 mg.
• Thuốc tiêm: Ống 5 mg/1 ml; 5 mg/5 ml; 50 mg/10 ml.
• Dung dịch dùng tại niêm mạc miệng: 10 mg/2 ml; 2.5 mg/0.5 ml; 5 mg/1 ml; 7.5 mg/1.5 ml.
• Thuốc dùng dưới dạng midazolam hydroclorid. Hàm lượng và liều lượng tính theo midazolam.

Chỉ định Midazolam

• Midazolam được chỉ định sử dụng trong các tình huống sau:
• An thần có ý thức trước và trong khi thực hiện các thủ thuật chẩn đoán hoặc điều trị, có thể kèm theo hoặc không kèm theo gây tê cục bộ.
• Trong gây mê: Dùng làm thuốc tiền mê khi gây mê qua đường hô hấp hoặc như một tác nhân gây ngủ trong phác đồ gây mê phối hợp.
• Để duy trì trạng thái mê.
• An thần cho bệnh nhân đang được chăm sóc tại đơn vị hồi sức tích cực.
• Điều trị các tình trạng động kinh.
• Đặc biệt đối với các cơn động kinh cấp tính lặp đi lặp lại hoặc động kinh cục bộ.
• Kiểm soát tình trạng kích động.

Dược lực học

• Midazolam là một loại benzodiazepin có thời gian tác dụng ngắn.
• Thuốc hoạt động bằng cách gắn kết với các thụ thể GABA (acid gamma-aminobutyric) và thụ thể benzodiazepin trong hệ thần kinh trung ương, từ đó tăng cường tác dụng của GABA – chất dẫn truyền thần kinh ức chế chính của não.
• Midazolam được sử dụng như một thuốc gây ngủ tác dụng ngắn, dùng trong tiền mê và để giảm khó chịu trong một số can thiệp y tế yêu cầu bệnh nhân tỉnh táo và hợp tác (ví dụ: nội soi ruột non, soi phế quản).
• Nhờ độc tính tương đối thấp, thuốc có nhiều ứng dụng trong điều trị.
• Ngoài ra, Midazolam còn được chỉ định để điều trị tình trạng mất ngủ nghiêm trọng.
• Midazolam hydroclorid được bào chế dưới dạng tiêm hoặc đặt trực tràng, trong khi midazolam maleat được dùng theo đường uống.
• Hiệu quả của thuốc khi tiêm tĩnh mạch phụ thuộc vào liều lượng, có thể dao động từ an thần nhẹ đến gây mê hoàn toàn.
• Sử dụng thuốc thường xuyên có nguy cơ dẫn đến phụ thuộc thuốc và xuất hiện hội chứng cai thuốc khi ngừng sử dụng.
• Midazolam có tác dụng an thần và gây ngủ nhanh, mạnh mẽ nhưng ngắn do thuốc được chuyển hóa nhanh chóng và mất hoạt tính.
• Thuốc cũng có khả năng chống co giật, giảm lo âu và giãn cơ.
• Sau khi dùng Midazolam, người bệnh có thể trải qua một khoảng thời gian quên ngắn hạn, không thể nhớ lại các sự kiện xảy ra trong giai đoạn thuốc có tác dụng mạnh nhất.

Dược động học

Hấp thu

• Sau khi tiêm bắp, thuốc được hấp thu nhanh chóng và toàn bộ, với sinh khả dụng vượt quá 90%.
• Hiệu lực của thuốc bắt đầu trong khoảng 5 – 15 phút sau tiêm bắp và duy trì trong khoảng 2 giờ.
• Nồng độ tối đa trong máu được ghi nhận 45 phút sau khi dùng đường uống.
• Khi dùng đường uống, midazolam có tốc độ hấp thu rất nhanh, đạt sinh khả dụng khoảng 40 – 50%; tác dụng xuất hiện sau 10 – 20 phút và nồng độ đỉnh đạt được trong 1 – 2 giờ.
• Thuốc cũng được hấp thu nhanh chóng qua đường trực tràng, với sinh khả dụng xấp xỉ 50% và nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được sau 30 phút.
• Khi tiêm tĩnh mạch với liều lượng phù hợp để gây an thần và giảm lo âu, thuốc khởi phát tác dụng rất nhanh chóng, khoảng 1 – 5 phút, và kéo dài trong khoảng 2 giờ.

Phân bố

• Midazolam được phân bố nhanh chóng và rộng rãi khắp các mô cơ thể sau khi tiêm tĩnh mạch.
• Do tính chất tan trong lipid ở pH sinh lý, midazolam có khả năng đi qua nhau thai, vào nước ối và sữa mẹ.
• Tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương của thuốc là 95%.
• Ở người trưởng thành khỏe mạnh, thể tích phân bố ước tính dao động từ 0,8 – 2,5 lít/kg.
• Thể tích phân bố này tăng cao hơn, cụ thể là gấp 1,5 – 2 lần ở người lớn mắc suy thận mạn tính và gấp 2 – 3 lần ở bệnh nhân suy tim sung huyết.
• Đối với trẻ em trong độ tuổi từ 6 tháng đến 16 tuổi, thể tích phân bố nằm trong khoảng 1,24 – 2,02 lít/kg.

Chuyển hóa

• Midazolam trải qua quá trình chuyển hóa tại gan thông qua hệ enzym cytochrom P450, đặc biệt là isoenzym 3A4, tạo thành chất chuyển hóa 1-hydroxymidazolam (a-hydroxymidazolam) vẫn giữ hoạt tính dược lý.
• Chất chuyển hóa này sau đó được bất hoạt bằng cách liên hợp với glucuronic, và khoảng 60 – 70% liều được bài tiết qua thận.

Thải trừ

• Sau khi tiêm tĩnh mạch, nồng độ midazolam trong huyết tương giảm theo hai giai đoạn.
• Ở những cá thể khỏe mạnh, thời gian bán thải pha đầu (t1/2α) là 6 – 20 phút và thời gian bán thải pha cuối (t1/2β) là 1 – 4 giờ.
• Thuốc được bài tiết hoàn toàn qua thận dưới dạng các chất chuyển hóa, với chưa đến 1% được tìm thấy trong nước tiểu dưới dạng không đổi.
• Độ thanh thải huyết tương của midazolam khi tiêm tĩnh mạch là 2,5 – 12,8 ml/phút/kg.
• Thời gian bán thải của thuốc dao động từ 1,5 đến 2,5 giờ, nhưng có thể kéo dài hơn ở trẻ sơ sinh, người béo phì, người cao tuổi, cũng như bệnh nhân suy giảm chức năng gan và suy tim.
• Đối với trẻ em từ 6 tháng đến 16 tuổi, thời gian bán thải sau khi uống là 2,2 – 6,8 giờ, và sau khi tiêm tĩnh mạch là 2,9 – 4,5 giờ.
• Ở trẻ sơ sinh bị bệnh nặng, thời gian bán thải pha cuối có thể kéo dài đáng kể, từ 6,5 đến 12 giờ.

Tương tác thuốc Midazolam

Tương tác với dược phẩm khác

• Các loại thuốc ức chế enzym CYP3A4, bao gồm thuốc kháng nấm azol, thuốc ức chế protease HIV, một số thuốc chẹn kênh calci và kháng sinh macrolid, có thể dẫn đến việc tăng nồng độ midazolam trong huyết tương, từ đó làm tăng cường và kéo dài tác dụng an thần của thuốc.
• Ngược lại, những thuốc cảm ứng enzym CYP3A4 như rifampicin, carbamazepin và phenytoin, có thể gây giảm nồng độ midazolam trong huyết tương sau vài ngày dùng đồng thời, bởi vì quá trình cảm ứng isoenzym CYP3A4 thường diễn ra từ từ.
• Midazolam làm tăng cường hiệu quả của các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương, bao gồm các chất chủ vận opiat, thuốc giảm đau, barbiturat, thuốc an thần, thuốc gây mê và rượu, điều này có thể dẫn đến suy hô hấp.
• Khi midazolam được dùng đường uống cùng với nước bưởi ép, sinh khả dụng của thuốc sẽ tăng lên; tuy nhiên, nước bưởi ép không tác động đến midazolam dạng tiêm tĩnh mạch. Nhà sản xuất khuyến cáo rằng không nên uống midazolam với nước bưởi ép.
• Midazolam có khả năng làm giảm nhẹ tác dụng của lidocain.
• Fentanyl, đặc biệt khi kết hợp với midazolam (thường được dùng cùng fentanyl hoặc opioid liều thấp), có thể dẫn đến hạ huyết áp nghiêm trọng, đặc biệt ở trẻ sơ sinh. Do đó, bệnh nhân cần được theo dõi bởi nhân viên y tế có kinh nghiệm.
• Diltiazem hoặc verapamil có thể làm tăng đáng kể diện tích dưới đường cong (AUC) của midazolam lên 275% và kéo dài thời gian bán thải của thuốc từ 5 đến 7 giờ. Tuy nhiên, việc kết hợp midazolam đường uống với nitrendipin hoặc nifedipin không gây thay đổi dược động học của midazolam.

Tương kỵ dược lý

• Midazolam không được pha loãng với dung dịch dextran glucose 6%.
• Không nên trộn lẫn Midazolam với các dung dịch có tính kiềm, vì thuốc sẽ kết tủa khi tiếp xúc với natri bicacbonat.
• Midazolam không được phép trộn chung với bất kỳ sản phẩm thuốc nào khác, ngoại trừ các dung dịch sau: natri clorid 0,9%, dextrose 5%/10%, Ringer, Levulose 5% và Hartman.
• Các dung dịch pha loãng của midazolam đã được chứng minh duy trì sự ổn định về mặt hóa học và vật lý trong 24 giờ ở nhiệt độ phòng và trong 3 ngày khi bảo quản ở 5°C.
• Trước khi sử dụng, dung dịch tiêm phải được kiểm tra trực quan. Chỉ được phép dùng các dung dịch không chứa bất kỳ hạt lơ lửng nào có thể nhìn thấy.

Chống chỉ định thuốc Midazolam

• Các dẫn chất benzodiazepin không được khuyến cáo sử dụng trong các tình huống sau:
• Bệnh nhân có tiền sử mẫn cảm với benzodiazepin.
• Tình trạng sốc, hôn mê hoặc ngộ độc rượu cấp tính có kèm theo các triệu chứng nghiêm trọng đe dọa tính mạng.
• Bệnh glôcôm góc đóng cấp tính.
• Tình trạng suy hô hấp ở mức độ nặng.
• Không được phép tiêm vào khoang màng não – tủy hoặc tiêm ngoài màng cứng (trong ống sống).

Liều lượng & cách dùng Midazolam

Liều lượng Midazolam hydroclorid được quy đổi và tính toán dựa trên hàm lượng midazolam hoạt chất.

Người lớn

An thần vẫn thức tỉnh:

• Đối với bệnh nhân dưới 60 tuổi: Bắt đầu bằng cách tiêm tĩnh mạch chậm 2 – 2,5 mg trong vòng 30 giây. Nếu hiệu quả mong muốn chưa đạt được, có thể tiêm bổ sung 0,5 – 1 mg mỗi 2 phút. Tổng liều thông thường dao động từ 2,5 đến 7,5 mg (tương đương 70 microgam/kg).
• Bệnh nhân từ 60 tuổi trở lên, hoặc những người có thể trạng yếu, hoặc mắc bệnh mạn tính: Nên bắt đầu với liều tiêm tĩnh mạch 0,5 – 1 mg. Tổng liều dùng không được vượt quá 3,5 mg.

Tiền mê:

• Đối với người trưởng thành dưới 60 tuổi: Có thể tiêm tĩnh mạch 1 – 2 mg và lặp lại nếu cần. Hoặc tiêm bắp 0,07 – 0,1 mg/kg từ 30 đến 60 phút trước phẫu thuật; liều phổ biến là 5 mg.
• Người bệnh từ 60 tuổi trở lên, hoặc có thể trạng suy yếu, hoặc có bệnh lý mạn tính: Nên tiêm tĩnh mạch 0,5 mg và điều chỉnh liều từ từ nếu cần. Hoặc tiêm bắp 0,025 – 0,05 mg/kg từ 30 đến 60 phút trước phẫu thuật; liều thường được sử dụng là 2,5 mg.

Khởi mê:

• Thực hiện tiêm tĩnh mạch chậm với liều 0,2 – 0,3 mg/kg. Đối với người lớn từ 60 tuổi trở lên, liều khuyến cáo là 0,1 – 0,2 mg/kg.

Midazolam kết hợp với các thuốc gây mê hoặc giảm đau khác:

• Đối với bệnh nhân dưới 60 tuổi: Có thể sử dụng midazolam bằng cách tiêm tĩnh mạch liều ngắt quãng 0,03 – 0,1 mg/kg, hoặc truyền tĩnh mạch liên tục với tốc độ 0,03 – 0,1 mg/kg/giờ.
• Người bệnh từ 60 tuổi trở lên, hoặc có thể trạng suy yếu, hoặc mắc bệnh mạn tính: Nên dùng liều tiêm tĩnh mạch thấp hơn so với liều khuyến cáo cho người lớn dưới 60 tuổi.

An thần cho người bệnh đang được chăm sóc tăng cường:

• Truyền tĩnh mạch 0,03 – 0,3 mg/kg trong 5 phút, sau đó duy trì truyền với tốc độ 0,03 – 0,2 mg/kg/giờ.
• Cần giảm liều (hoặc bỏ qua liều ban đầu) nếu bệnh nhân có tình trạng giảm thể tích tuần hoàn, co mạch hoặc hạ thân nhiệt.
• Khi có sử dụng đồng thời thuốc opioid để giảm đau, nên sử dụng midazolam ở liều thấp hơn.
• Tránh ngừng thuốc đột ngột sau thời gian dài điều trị (độ an toàn khi sử dụng quá 14 ngày chưa được xác định).

Trẻ em

An thần vẫn thức tỉnh:

• Đường tiêm tĩnh mạch
• Trẻ từ 6 tháng tuổi đến 5 tuổi: liều khởi đầu 0,05 – 0,1 mg/kg, tổng liều không quá 6 mg.
• Trẻ từ 6 đến 12 tuổi: liều khởi đầu 0,025 – 0,05 mg/kg, tổng liều không quá 10 mg.
• Đường đặt trực tràng: Đối với trẻ trên 6 tháng tuổi, liều đặt trực tràng là 0,3 – 0,5 mg/kg.
• Đường tiêm bắp: Liều tiêm bắp cho trẻ từ 1 đến 15 tuổi là 0,05 – 0,15 mg/kg.

Tiền mê:

• Đặt trực tràng: Đối với trẻ trên 6 tháng tuổi, liều đặt trực tràng là 0,3 – 0,5 mg/kg.
• Tiêm bắp: Liều tiêm bắp cho trẻ từ 1 đến 15 tuổi là 0,08 – 0,2 mg/kg.

Khởi mê:

• Trẻ em trên 7 tuổi: liều là 0,15 mg/kg.
• Ở trẻ em, khuyến nghị phối hợp midazolam với ketamin đường tiêm bắp. Hiệu quả của thuốc thường bắt đầu sau 2 – 3 phút.

An thần cho người bệnh đang được chăm sóc tăng cường:

• Truyền tĩnh mạch:
• Trẻ sơ sinh dưới 32 tuần tuổi thai: 0,03 mg/kg/giờ.
• Trẻ sơ sinh từ trên 32 tuần tuổi thai đến 6 tháng tuổi: 0,06 mg/kg/giờ.
• Trẻ em trên 6 tháng tuổi: liều tấn công 0,05 – 0,2 mg/kg, tiếp theo là liều duy trì 0,06 – 0,12 mg/kg/giờ.

Đối tượng khác

Người suy gan:

• Đối với bệnh nhân suy gan mạn tính, độ thanh thải thuốc khỏi huyết tương có thể bị suy giảm ở một số trường hợp.

Người suy thận:

• Cần thận trọng khi dùng cho người suy thận do dược động học của thuốc có thể thay đổi. Quá trình gây mê có thể diễn ra nhanh hơn và thời gian hồi phục có thể kéo dài hơn.

Cách dùng

• Midazolam có thể được dùng qua nhiều đường khác nhau bao gồm uống, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch, truyền tĩnh mạch, xịt mũi, đặt trực tràng và sử dụng tại chỗ niêm mạc miệng.
• Tuy nhiên, dung dịch midazolam dạng uống chỉ được phép sử dụng trong môi trường bệnh viện hoặc phòng khám, không dùng để điều trị dài ngày tại nhà.

Tác dụng phụ của Midazolam

Thường gặp

• Giảm huyết áp động mạch, viêm tắc tĩnh mạch, cảm giác đau, buồn nôn và nôn sau phẫu thuật, nấc cụt, và ngưng thở.

Ít gặp

• Cảm giác chóng mặt, nhịp tim nhanh, trạng thái lú lẫn.

Hiếm gặp

• Suy giảm chức năng hô hấp, phản ứng quá mẫn (bao gồm sốc phản vệ và phát ban da dạng mày đay), các cơn động kinh toàn thể, run cơ, trạng thái hưng phấn, tăng động, và hành vi hung hãn.

Lưu ý khi dùng Midazolam

Lưu ý chung

• Việc sử dụng midazolam cần được thực hiện trong môi trường bệnh viện hoặc phòng khám được trang bị đầy đủ các thiết bị hồi sức cấp cứu, đặc biệt là hỗ trợ hô hấp, đồng thời phải có sẵn thuốc đối kháng flumazenil.
• Cần đặc biệt thận trọng khi chỉ định thuốc cho bệnh nhân trên 70 tuổi, những người có tổn thương thực thể tại não, suy tim, suy hô hấp, bệnh nhược cơ, hoặc những người mắc tổn thương thần kinh cấp tính do nguy cơ tăng áp lực nội sọ.
• Bệnh nhân chỉ được phép rời cơ sở y tế ít nhất 3 giờ sau khi tiêm midazolam và phải có người đi kèm để giám sát. Trong trường hợp cần kết hợp midazolam với các thuốc giảm đau mạnh, việc dùng thuốc giảm đau nên được ưu tiên trước.
• Bệnh nhân được khuyến cáo kiêng hoàn toàn đồ uống chứa cồn trong ít nhất 12 giờ sau khi dùng midazolam.
• Sử dụng midazolam một cách thường xuyên có thể dẫn đến tình trạng phụ thuộc thuốc.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Cả midazolam và các chất chuyển hóa của nó đều có khả năng đi qua hàng rào nhau thai, tiềm ẩn nguy cơ gây độc cho thai nhi khi dùng trong thai kỳ, bao gồm việc tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh.
• Thuốc này chỉ nên được cân nhắc sử dụng cho phụ nữ mang thai trong các trường hợp bệnh lý nghiêm trọng mà các phương pháp điều trị khác an toàn hơn đã không hiệu quả hoặc không thể áp dụng.
• Việc dùng midazolam không được khuyến nghị trước các thủ thuật sản khoa như mổ lấy thai hoặc trong quá trình chuyển dạ, do tính an toàn của thuốc trong các tình huống này chưa được xác định rõ ràng.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Mặc dù midazolam có bài tiết vào sữa mẹ, nồng độ của thuốc và các chất chuyển hóa trong sữa trở nên rất thấp (không thể định lượng được) chỉ vài giờ sau khi dùng.
• Tuy nhiên, nhà sản xuất vẫn không khuyến nghị sử dụng thuốc này cho các bà mẹ đang nuôi con bằng sữa mẹ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Midazolam gây ảnh hưởng đáng kể đến khả năng điều khiển phương tiện giao thông và vận hành máy móc.
• Các tác dụng như an thần, mất trí nhớ tạm thời, giảm khả năng tập trung và suy yếu chức năng cơ bắp có thể tác động tiêu cực đến việc lái xe hoặc sử dụng máy móc.
• Do đó, bệnh nhân cần được cảnh báo không lái xe hoặc vận hành thiết bị nặng cho đến khi họ hồi phục hoàn toàn, thường là ít nhất 12 giờ sau khi tiêm midazolam.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều Midazolam và xử trí

Quá liều và độc tính

• Các biểu hiện quá liều bao gồm trạng thái buồn ngủ, mất khả năng phối hợp vận động (mất điều hòa), rối loạn nhịp tim, và rung giật nhãn cầu.
• Khi chỉ sử dụng midazolam đơn độc, quá liều ít khi gây nguy hiểm đến tính mạng; tuy nhiên, nó vẫn có thể gây ra rối loạn nhịp tim, ngừng thở, hạ huyết áp, suy hô hấp, và trong một số ít trường hợp, dẫn đến hôn mê.
• Tình trạng hôn mê, nếu xuất hiện, thường chỉ kéo dài vài giờ, nhưng có khả năng kéo dài hơn hoặc tái phát theo chu kỳ, đặc biệt ở bệnh nhân cao tuổi.
• Đối với các bệnh nhân có sẵn bệnh lý hô hấp, tác dụng ức chế hô hấp của benzodiazepine sẽ trở nên nghiêm trọng hơn.

Cách xử lý khi quá liều

• Cần theo dõi sát sao các chỉ số sinh tồn của bệnh nhân và áp dụng các biện pháp hỗ trợ phù hợp với tình trạng lâm sàng hiện tại.
• Việc điều trị triệu chứng là bắt buộc, đặc biệt đối với các ảnh hưởng lên hệ hô hấp, tim mạch hoặc hệ thần kinh trung ương.
• Trong trường hợp dùng thuốc qua đường uống, nên tiến hành các biện pháp ngăn chặn sự hấp thu, chẳng hạn như sử dụng than hoạt tính trong vòng 1-2 giờ sau khi uống.
• Khi dùng than hoạt tính cho bệnh nhân đang trong trạng thái buồn ngủ, việc bảo vệ đường thở là vô cùng cần thiết.
• Đối với trường hợp nuốt phải hỗn hợp thuốc, có thể cân nhắc rửa dạ dày, nhưng đây không phải là phương pháp được khuyến cáo thường xuyên.
• Trong tình huống suy giảm nghiêm trọng chức năng thần kinh trung ương, có thể dùng thuốc đối kháng flumazenil, đồng thời phải theo dõi bệnh nhân một cách cẩn thận.
• Vì flumazenil có thời gian bán hủy ngắn (khoảng 1 giờ), bệnh nhân cần được giám sát liên tục cho đến khi tác dụng của thuốc đối kháng này hoàn toàn biến mất.
• Cần đặc biệt cẩn trọng khi sử dụng flumazenil ở những bệnh nhân đang dùng các loại thuốc có khả năng làm giảm ngưỡng co giật, ví dụ như thuốc chống trầm cảm ba vòng.
• Để nắm rõ hơn về cách dùng chính xác của flumazenil, vui lòng tham khảo tờ hướng dẫn sử dụng của thuốc này.

Quên liều và xử trí

• Vì midazolam thường được dùng trong môi trường bệnh viện hoặc phòng khám, khả năng bệnh nhân bỏ lỡ liều là rất thấp.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Midazolam

Drugs.com: https://www.drugs.com/monograph/midazolam.html

eMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/7460/smpc#OVERDOSE; https://www.medicines.org.uk/emc/product/11552/smpc#INCOMPATIBILITIES

Dược thư quốc gia Việt Nam 2015

Ngày cập nhật: 25/07/2021