Gemtuzumab ozogamicin là gì? Thành phần, công dụng và lưu ý khi dùng

Gemtuzumab ozogamicin là thuốc chống ung thư, kháng thể đơn dòng, được chỉ định để điều trị bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính (AML) CD33 dương tính. Thuốc hoạt động bằng cách nhắm mục tiêu CD33, gây ra đứt gãy sợi kép ADN và kích hoạt quá trình chết tế bào theo chương trình. Gemtuzumab ozogamicin thường được sử dụng kết hợp với các thuốc khác như daunorubicin và cytarabine để điều trị AML.

Tổng quan về Gemtuzumab ozogamicin

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Gemtuzumab ozogamicin

Loại thuốc

• Thuốc chống ung thư, kháng thể đơn dòng.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Bột để pha dung dịch tiêm truyền 5 mg.

Chỉ định Gemtuzumab ozogamicin

• Thuốc được sử dụng phối hợp với daunorubicin (DNR) và cytarabine (AraC) để điều trị cho bệnh nhân từ 15 tuổi trở lên mắc bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính (AML) CD33 dương tính, những người chưa từng được điều trị trước đây, trừ trường hợp bệnh bạch cầu cấp tiền tủy bào (APL).
• Với vai trò đơn trị liệu, thuốc được chỉ định cho cả hóa trị cảm ứng và hóa trị tiếp tục ở người lớn mắc AML CD33 dương tính mới được chẩn đoán.
• Thuốc cũng được dùng như một liệu pháp đơn trị cho người lớn và trẻ em từ 2 tuổi trở lên bị AML CD33 dương tính tái phát hoặc kháng trị.
• Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã cấp chỉ định thuốc mồ côi (orphan drug) cho thuốc này trong điều trị AML.

Dược lực học

Dược lực học

• Gemtuzumab ozogamicin hoạt động như một phức hợp liên hợp kháng thể-thuốc (ADC) có khả năng nhắm mục tiêu CD33.
• Thành phần gemtuzumab của phức hợp này là một kháng thể globulin miễn dịch người loại G nhóm 4 (IgG4), được thiết kế đặc hiệu để nhận diện kháng nguyên CD33 trên người.
• Phần kháng thể này có khả năng liên kết chọn lọc với kháng nguyên CD33, một loại protein bám dính phụ thuộc axit sialic, được tìm thấy trên bề mặt tế bào bạch cầu dòng tủy và các tế bào dòng tủy chưa trưởng thành bình thường, nhưng không hiện diện trên các tế bào gốc tạo máu khỏe mạnh.
• Phân tử độc tế bào trong phức hợp, N-acetyl gamma calicheamicin, là một sản phẩm tự nhiên được tổng hợp bán phần.
• N-acetyl gamma calicheamicin được gắn kết cộng hóa trị với kháng thể thông qua một liên kết AcBut (axit 4-(4-acetylphenoxy) butanoic).
• Dữ liệu từ các nghiên cứu phi lâm sàng chỉ ra rằng hiệu quả chống ung thư của gemtuzumab ozogamicin bắt nguồn từ việc ADC liên kết với các tế bào ung thư biểu hiện CD33, sau đó là quá trình nội hóa phức hợp ADC-CD33.
• Tiếp theo, N-acetyl gamma calicheamicin dimethyl hydrazide được giải phóng vào bên trong tế bào thông qua sự thủy phân liên kết AcBut.
• Việc kích hoạt N-acetyl gamma calicheamicin dimethyl hydrazide dẫn đến đứt gãy sợi kép ADN, từ đó gây ra tình trạng ngừng chu kỳ tế bào và kích hoạt quá trình chết tế bào theo chương trình.

Dược động học

Hấp thu

• Gemtuzumab ozogamicin là một phức hợp kháng thể đơn dòng hP67.6 (nhắm vào kháng nguyên CD33) gắn kết với tác nhân gây độc tế bào N-acetyl-gamma calicheamicin.
• Do đặc tính dược động học không tuyến tính, AUC và Cmax dự kiến của hP67.6 trong quá trình điều trị với liều khởi đầu 9 mg/m2 lần lượt đạt 25% và 24%.
• Ở chế độ liều 3 mg/m2 gemtuzumab ozogamicin vào các ngày 1, 4 và 7, nồng độ tối đa (Cmax) của hP67.6 tại thời điểm kết thúc truyền dịch được ước tính là 0,38 mg/L sau liều đầu tiên và tăng lên 0,63 mg/L sau liều thứ ba.

Phân bố

• Các nghiên cứu in vitro cho thấy N-acetyl gamma calicheamicin dimethyl hydrazide gắn kết khoảng 97% với protein huyết tương người.
• Cũng trong điều kiện in vitro, N-acetyl gamma calicheamicin dimethyl hydrazide được xác định là một cơ chất của P-glycoprotein (P-gp).
• Trên bệnh nhân, kháng thể hP67.6 có tổng thể tích phân bố xấp xỉ 25 L (bao gồm V1 là 10 L và V2 là 15 L).

Chuyển hóa

• Con đường chuyển hóa chủ yếu của gemtuzumab ozogamicin được cho là quá trình thủy phân, giải phóng N-acetyl gamma calicheamicin dimethyl hydrazide.
• Các nghiên cứu trong ống nghiệm chỉ ra rằng N-acetyl gamma calicheamicin dimethyl hydrazide trải qua quá trình chuyển hóa mạnh mẽ, chủ yếu thông qua phản ứng khử không enzym tại gốc disulphide.
• Độc tính tế bào (hoạt tính) của các chất chuyển hóa này được ghi nhận là giảm đáng kể.
• Trên bệnh nhân, nồng độ calicheamicin dạng không liên hợp trong huyết tương thường thấp, với nồng độ tối đa (Cmax) trung bình dự kiến đạt 1,5 ng/mL sau khi dùng liều thứ ba.

Thải trừ

• Độ thanh thải huyết tương (Cl) dự kiến của hP67.6 là 3 L/h ngay sau liều ban đầu, sau đó giảm xuống 0,3 L/h.
• Thời gian bán thải cuối cùng trong huyết tương (t1/2) của hP67.6 được ước tính khoảng 160 giờ ở một bệnh nhân điển hình khi sử dụng gemtuzumab với liều khuyến cáo là 3 mg/m2.

Tương tác thuốc Gemtuzumab ozogamicin

Tương tác với các thuốc khác

• Hiện chưa có nghiên cứu lâm sàng nào được tiến hành để đánh giá tương tác thuốc của gemtuzumab.

Tương kỵ thuốc

• Vì chưa có nghiên cứu về tính tương thích của gemtuzumab, không nên pha trộn thuốc này với các chế phẩm dược khác.

Chống chỉ định thuốc Gemtuzumab ozogamicin

• Chống chỉ định ở những bệnh nhân có phản ứng quá mẫn với hoạt chất gemtuzumab ozogamicin hoặc bất kỳ thành phần tá dược nào có trong công thức.

Liều lượng & cách dùng Gemtuzumab ozogamicin

Người lớn

• Việc dùng thuốc này cần có sự giám sát của bác sĩ chuyên khoa hóa trị ung thư và phải thực hiện tại cơ sở y tế được trang bị đầy đủ phương tiện hồi sức cấp cứu.
• Chỉ dùng thuốc cho các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn để nhận liệu pháp hóa trị cảm ứng chuyên sâu.
• Khuyến cáo dùng corticosteroid, thuốc kháng histamine, và acetaminophen (hoặc paracetamol) 1 giờ trước khi truyền thuốc nhằm giảm thiểu các triệu chứng liên quan đến truyền dịch.

Hóa trị cảm ứng

• Trong hóa trị cảm ứng, liều đề xuất là 3 mg/m2/liều (không quá 1 lọ 5 mg), truyền tĩnh mạch trong 2 giờ vào các ngày 1, 4 và 7. Liều này được phối hợp với DNR 60 mg/m2/ngày, truyền trong 30 phút từ ngày 1 đến ngày 3, và AraC 200 mg/m2/ngày, truyền liên tục từ ngày 1 đến ngày 7.
• Đối với liệu pháp hóa trị cảm ứng lần hai (nếu cần), không nên sử dụng gemtuzumab ozogamicin. Trong chu kỳ cảm ứng thứ hai này, chỉ nên dùng DNR và AraC với liều lượng được khuyến nghị: DNR 35 mg/m2/ngày vào ngày 1 và 2, cùng với AraC 1 g/m2 mỗi 12 giờ, từ ngày 1 đến ngày 3.

Hóa trị củng cố

• Bệnh nhân đạt thuyên giảm hoàn toàn (CR) sau hóa trị cảm ứng – được định nghĩa là có dưới 5% blast trong tủy xương, số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) trên 1,0 × 109 tế bào/L và số lượng tiểu cầu từ 100 × 109/L trở lên trong máu ngoại vi mà không cần truyền máu – có thể nhận tới 2 đợt hóa trị củng cố. Liệu pháp này bao gồm DNR tiêm tĩnh mạch (60 mg/m2 trong 1 ngày cho đợt 1, hoặc 2 ngày cho đợt 2) kết hợp với AraC tiêm tĩnh mạch (1 g/m2 mỗi 12 giờ, truyền trong 2 giờ từ ngày 1 đến ngày 4), cùng với gemtuzumab ozogamicin tiêm tĩnh mạch (3 mg/m2/liều, truyền trong 2 giờ, với liều tối đa là 1 lọ 5 mg, vào ngày 1).

Liệu trình điều trị

• Cảm ứnga
• Gemtuzumab ozogamicin: 3 mg/m2/liều (tối đa là một lọ 5 mg) vào ngày 1, 4 và 7
• Daunorubicin: 60 mg/m2/ngày vào ngày 1 đến ngày 3
• Cytarabine: 200 mg/m2/ngày vào ngày 1 đến ngày 7
• Cảm ứng lần hai (nếu cần)
• Gemtuzumab ozogamicin: Không nên được sử dụng trong lần cảm ứng thứ hai.
• Daunorubicin: 35 mg/m2/ngày vào ngày 1 đến ngày 2
• Cytarabine: 1 g/m2/ cứ 12 giờ một lần vào ngày 1 đến ngày 3
• Củng cố đợt 1a
• Gemtuzumab ozogamicin: 3 mg/m2/liều (tối đa là một lọ 5 mg) vào ngày 1
• Daunorubicin: 60 mg/m2/ngày vào ngày 1
• Cytarabine: 1 g/m2/ cứ 12 giờ một lần vào ngày 1 đến ngày 4
• Củng cố đợt 2a
• Gemtuzumab ozogamicin: 3 mg/m2/liều (tối đa là một lọ 5 mg) vào ngày 1
• Daunorubicin: 60 mg/m2 ngày vào ngày 1 đến ngày 2
• Cytarabine: 1 g/m2/ cứ 12 giờ một lần vào ngày 1 đến ngày 4

a Áp dụng cho bệnh nhân đạt thuyên giảm hoàn toàn (CR) sau liệu pháp khởi phát.

Trẻ em

• Độ an toàn và hiệu quả của gemtuzumab ozogamicin chưa được thiết lập ở bệnh nhân dưới 15 tuổi. Do đó, không có khuyến nghị liều lượng cụ thể nào cho đối tượng trẻ em.

Đối tượng khác

Bệnh nhân suy gan

• Không yêu cầu điều chỉnh liều khởi đầu cho bệnh nhân suy gan có mức bilirubin toàn phần ≤ 2 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN) và AST/ALT ≤ 2,5 lần ULN. Cần tạm ngừng dùng gemtuzumab cho đến khi nồng độ bilirubin toàn phần trở lại ≤ 2 lần ULN và AST, ALT xuống ≤ 2,5 lần ULN trước mỗi lần dùng thuốc.

Bệnh nhân suy thận

• Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận mức độ nhẹ đến trung bình. Tuy nhiên, gemtuzumab chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân suy thận nặng. Vì thuốc không được thải trừ qua thận, nên dược động học của nó ở bệnh nhân suy thận nặng vẫn chưa được làm rõ.

Bệnh nhân cao tuổi

• Bệnh nhân cao tuổi (từ 65 tuổi trở lên) không cần điều chỉnh liều lượng.

Tác dụng phụ của Gemtuzumab ozogamicin

Thường gặp

• Nhiễm trùng
• Các rối loạn huyết học như sốt kèm giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu, giảm tổng số bạch cầu, giảm toàn thể huyết cầu và giảm bạch huyết
• Tăng nồng độ glucose máu, giảm cảm giác thèm ăn
• Hội chứng ly giải khối u
• Đau đầu
• Nhịp tim tăng nhanh
• Các biến cố xuất huyết, tụt huyết áp, tăng huyết áp
• Khó thở
• Rối loạn tiêu hóa bao gồm buồn nôn, nôn mửa, đau vùng bụng, tiêu chảy, táo bón, viêm niêm mạc miệng
• Cổ trướng, các vấn đề về tiêu hóa, viêm thực quản
• Tăng men transaminase, tăng nồng độ bilirubin trong máu
• Các bệnh lý về gan như bệnh gan do tắc mạch, gan phì đại, vàng da, chức năng gan bất thường, tăng men GGT
• Các biểu hiện trên da như phát ban, ban đỏ, ngứa
• Các triệu chứng toàn thân như sốt, phù, mệt mỏi, ớn lạnh, suy đa cơ quan
• Tăng nồng độ LDH, tăng phosphatase kiềm

Ít gặp

• Suy giảm chức năng gan
• Hội chứng Budd-Chiari

Không xác định tần suất

• Viêm phổi kẽ
• Viêm đại tràng bạch cầu trung tính
• Viêm bàng quang xuất huyết

Lưu ý khi dùng Gemtuzumab ozogamicin

Lưu ý chung

• Bắt buộc phải ghi lại tên và số lô của sản phẩm đã được sử dụng.
• Cần theo dõi sát sao các dấu hiệu và triệu chứng của tình trạng nhiễm độc gan hoặc hội chứng tắc nghẽn hình sin (VOD/SOS).
• Bệnh nhân cần được giám sát chặt chẽ về mặt lâm sàng để phát hiện các dấu hiệu và triệu chứng của phản ứng liên quan đến quá trình truyền gemtuzumab.
• Trước mỗi lần dùng gemtuzumab, cần thực hiện xét nghiệm công thức máu toàn phần. Trong suốt liệu trình điều trị, bệnh nhân cần được theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng của nhiễm trùng, chảy máu/xuất huyết, cũng như các tác động khác của suy tủy.
• Cần theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng của hội chứng ly giải khối u (TLS) và tiến hành điều trị để ngăn ngừa tình trạng tăng axit uric máu.
• Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản hoặc bạn tình của họ cần áp dụng hai biện pháp tránh thai hiệu quả trong suốt thời gian điều trị bằng gemtuzumab và tiếp tục trong ít nhất 7 tháng đối với nữ hoặc 4 tháng đối với nam sau khi dùng liều cuối cùng.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Phụ nữ có khả năng mang thai nên tránh việc thụ thai trong khi đang sử dụng thuốc này.
• Hiện có rất ít hoặc không có dữ liệu về việc sử dụng gemtuzumab ozogamicin ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra độc tính đối với hệ sinh sản.
• Thuốc chỉ nên được dùng trong thai kỳ khi lợi ích mang lại cho người mẹ vượt trội so với rủi ro tiềm ẩn đối với thai nhi. Phụ nữ đang mang thai, hoặc những bệnh nhân mang thai trong khi dùng gemtuzumab ozogamicin, hoặc bệnh nhân nam có bạn tình đang mang thai, cần được cảnh báo về những nguy cơ tiềm tàng cho thai nhi.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Hiện chưa có thông tin về sự hiện diện của gemtuzumab ozogamicin hoặc các chất chuyển hóa của nó trong sữa mẹ, cũng như ảnh hưởng của thuốc đối với trẻ bú mẹ hay quá trình sản xuất sữa.
• Do khả năng gây ra các phản ứng bất lợi ở trẻ bú mẹ, phụ nữ không nên cho con bú trong thời gian điều trị bằng thuốc và ít nhất 1 tháng sau liều cuối cùng.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Thuốc được đánh giá có ảnh hưởng ở mức độ trung bình đến khả năng điều khiển phương tiện giao thông và vận hành máy móc.
• Bệnh nhân cần được thông báo về khả năng gặp phải các triệu chứng như mệt mỏi, chóng mặt và đau đầu trong quá trình điều trị.
• Cần hết sức thận trọng khi thực hiện các hoạt động đòi hỏi sự tập trung như lái xe hoặc vận hành máy móc.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều và độc tính

• Đến nay, chưa có trường hợp quá liều gemtuzumab nào được báo cáo. Các nghiên cứu chưa thử nghiệm liều đơn trên 9 mg/m2 ở người trưởng thành.

Cách xử lý khi quá liều

• Việc xử trí khi quá liều gemtuzumab bao gồm áp dụng các biện pháp hỗ trợ tổng quát.

Quên liều và xử trí

• Hiện chưa có hướng dẫn cụ thể nào về việc xử lý khi quên liều.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Gemtuzumab ozogamicin

Drugs.com: https://www.drugs.com/monograph/gemtuzumab.html

Drugs.com: https://www.drugs.com/monograph/gemtuzumab.html

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/9151/smpc

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/9151/smpc

Ngày cập nhật: 17/06/2021