Vinorelbine: Thuốc hỗ trợ điều trị ung thư và lưu ý khi dùng

Vinorelbine là thuốc chống ung thư nhóm Vinca alkaloids, được chỉ định dùng trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ và ung thư vú tiến triển. Thuốc hoạt động bằng cách ức chế quá trình trùng hợp tubulin, dẫn đến sự chết của tế bào. Vinorelbine được sử dụng dưới dạng đơn trị liệu hoặc phối hợp với các thuốc khác, với liều lượng và cách dùng tùy thuộc vào tình trạng bệnh nhân.

Tổng quan về Vinorelbine

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Vinorelbine (Vinorelbin)

Loại thuốc

• Thuốc chống ung thư nhóm Vinca alkaloids và các chất tương tự

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nang mềm 20 mg, 30 mg, 80 mg
• Dung dịch đậm đặc để pha dung dịch tiêm truyền 10 mg/ml (lọ 1 ml, 5 ml, 10 ml), 50 mg/5 ml (lọ 5 ml, 10 ml)
• Dung dịch tiêm truyền (lọ 10mg, 50mg)

Chỉ định Vinorelbine

• Vinorelbine được chỉ định sử dụng dưới dạng đơn trị liệu hoặc phối hợp với các thuốc khác:
• Trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ ở giai đoạn 3 hoặc 4, thuốc được dùng như liệu pháp đầu tiên.
• Ngoài ra, thuốc còn được sử dụng để điều trị ung thư vú tiến triển giai đoạn 3 và 4 tái phát, bất kể bệnh nhân đã từng điều trị bằng phác đồ có chứa anthracycline hay chưa.

Dược lực học

• Vinorelbine là một tác nhân chống ung thư thuộc nhóm alkaloid dừa cạn (vinca alkaloid); tuy nhiên, cấu trúc gốc catharanthine của nó đã được biến đổi, khác biệt so với các alkaloid dừa cạn khác.
• Ở mức độ phân tử, hoạt chất này ảnh hưởng đến sự cân bằng động của tubulin trong hệ thống vi ống của tế bào.
• Thuốc này ức chế quá trình trùng hợp tubulin và có ái lực liên kết ưu tiên với các vi ống phân bào; chỉ khi đạt nồng độ cao, nó mới tác động đến các vi ống trục.
• Bằng cách ngăn chặn quá trình nguyên phân ở pha G2-M, vinorelbine dẫn đến sự chết của tế bào trong kỳ giữa hoặc sau một chu kỳ phân chia tế bào tiếp theo.

Dược động học

Hấp thu

• Khi dùng đường uống, vinorelbine được hấp thu nhanh chóng. Nồng độ đỉnh trong máu (Cmax) khoảng 130 ng/ml thường đạt được sau 1,5 đến 3 giờ (Tmax) khi dùng liều 80 mg/m².
• Sinh khả dụng tuyệt đối của thuốc là khoảng 40%, và sự hiện diện của thức ăn không ảnh hưởng đến quá trình hấp thu.

Phân bố

• Vinorelbine có thể tích phân bố lớn ở trạng thái ổn định, trung bình là 21,2 L/kg (dao động từ 7,5 đến 39,7 L/kg), phản ánh khả năng phân bố rộng rãi vào các mô.
• Tỷ lệ liên kết của thuốc với protein huyết tương là thấp (13,5%), trong khi đó, vinorelbine lại liên kết mạnh mẽ với các tế bào máu, đặc biệt là tiểu cầu (78%).
• Vinorelbine được phân bố đáng kể vào phổi; các mẫu sinh thiết phổi từ phẫu thuật cho thấy nồng độ thuốc trong phổi cao hơn 300 lần so với trong huyết thanh.

Chuyển hóa

• Ngoại trừ 4-O-deacetylvinorelbine, có thể được tạo ra bởi carboxylesterase, tất cả các chất chuyển hóa khác của vinorelbine đều được hình thành thông qua cytochrome P450 3A4. Trong số đó, 4-O-deacetylvinorelbine là chất chuyển hóa có hoạt tính duy nhất và là chất chính hiện diện trong máu.

Thải trừ

• Thời gian bán thải trung bình của vinorelbine ước tính khoảng 40 giờ. Thuốc có độ thanh thải trong máu cao, gần bằng lưu lượng máu qua gan, đạt 0,72 L/h.kg (trong khoảng 0,32-1,26 L/h.kg).
• Con đường chính để thải trừ vinorelbine ở dạng không đổi cùng với các chất chuyển hóa của nó là qua bài tiết mật.

Tương tác thuốc Vinorelbine

Tương tác thuốc

• Không được dùng chung vinorelbine với vắc xin sốt vàng da.
• Việc sử dụng đồng thời vinorelbine với vắc xin sống giảm độc lực, phenytoin và itraconazole cần được tránh.
• Cần thận trọng khi phối hợp vinorelbine với Cisplatin, Mitomycin C, Ciclosporin và tacrolimus.
• Khi vinorelbine được dùng kết hợp với các loại thuốc gây độc cho tủy xương, nguy cơ ức chế tủy có thể trở nên nghiêm trọng hơn.
• Các hoạt chất ức chế mạnh enzym CYP3A4, điển hình là ketoconazole và itraconazole, có khả năng làm tăng nồng độ vinorelbine trong huyết tương.
• Ngược lại, những chất cảm ứng mạnh enzym CYP3A4, ví dụ như rifampicin và phenytoin, có thể dẫn đến sự suy giảm nồng độ vinorelbine trong máu.

Chống chỉ định thuốc Vinorelbine

Chống chỉ định

• Người bệnh có tiền sử dị ứng hoặc mẫn cảm với vinorelbine, các alkaloid dừa cạn khác, hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc.
• Các tình trạng bệnh lý làm suy giảm đáng kể khả năng hấp thu thuốc.
• Bệnh nhân đã trải qua phẫu thuật cắt bỏ một phần hoặc toàn bộ dạ dày hay ruột non.
• Mức bạch cầu trung tính dưới 1500/mm3 hoặc có nhiễm trùng nặng đang diễn ra hoặc mới khỏi (trong vòng 2 tuần).
• Số lượng tiểu cầu dưới 100000/mm3.
• Suy giảm chức năng gan ở mức độ nặng.
• Phụ nữ đang trong giai đoạn mang thai hoặc cho con bú.
• Đối tượng bệnh nhân cần điều trị oxy dài hạn.
• Không được phối hợp với vắc xin sốt vàng da.

Liều lượng & cách dùng Vinorelbine

Người lớn

*Phác đồ đơn trị liệu:*

• Ba lần điều trị đầu tiên: Bệnh nhân nên nhận 60 mg/m² diện tích bề mặt cơ thể mỗi tuần một lần.
• Các lần điều trị tiếp theo: Sau ba lần dùng ban đầu, liều vinorelbin có thể tăng lên 80 mg/m² mỗi tuần một lần. Tuy nhiên, việc tăng liều này không áp dụng cho những bệnh nhân đã từng có số lượng bạch cầu trung tính giảm dưới 500/mm3 một lần, hoặc giảm xuống mức 500-1000/mm3 nhiều hơn một lần trong ba lần điều trị đầu tiên với liều 60 mg/m².
• Liều khuyến cáo bắt đầu từ lần dùng thứ 4 dựa trên số lượng bạch cầu trung tính trong 3 lần dùng đầu tiên ở liều 60 mg/m²/tuần:
• Nếu bạch cầu trung tính > 1000: Bắt đầu với 80 mg/m².
• Nếu bạch cầu trung tính 500-1000 (1 lần): Bắt đầu với 80 mg/m².
• Nếu bạch cầu trung tính 500-1000 (2 lần): Bắt đầu với 60 mg/m².
• Nếu bạch cầu trung tính < 500: Bắt đầu với 60 mg/m².

*Điều chỉnh liều lượng:*

• Nếu số lượng bạch cầu trung tính dưới 1500/mm3 và/hoặc số lượng tiểu cầu dưới 100000/mm3, thì nên trì hoãn điều trị cho đến khi hồi phục.
• Đối với bất kỳ liều dùng nào ở mức 80 mg/m², nếu số lượng bạch cầu trung tính giảm xuống dưới 500/mm3 hoặc có nhiều hơn một lần giảm xuống mức 500-1000/mm3, cần tạm ngừng dùng thuốc cho đến khi số lượng bạch cầu phục hồi. Sau đó, liều nên được giảm từ 80 xuống 60 mg/m² mỗi tuần cho ba lần dùng tiếp theo.
• Liều bắt đầu được khuyến cáo cho lần dùng tiếp theo, sau lần dùng thứ 4 ở liều 80 mg/m²/tuần, dựa trên số lượng bạch cầu trung tính:
• Nếu bạch cầu trung tính > 1000: Tiếp tục 80 mg/m².
• Nếu bạch cầu trung tính 500-1000 (1 lần): Tiếp tục 80 mg/m².
• Nếu bạch cầu trung tính 500-1000 (2 lần): Giảm xuống 60 mg/m².
• Nếu bạch cầu trung tính < 500: Giảm xuống 60 mg/m².
• Có thể xem xét việc tăng liều trở lại từ 60 lên 80 mg/m

Tác dụng phụ của Vinorelbine

Thường gặp

• Các loại nhiễm trùng do vi khuẩn, virus hoặc nấm có thể xuất hiện tại nhiều vị trí khác nhau trên cơ thể mà không kèm theo tình trạng giảm bạch cầu.
• Phát sinh các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn, virus hoặc nấm, thường là hậu quả của tình trạng suy tủy xương và/hoặc suy giảm hệ miễn dịch (đặc biệt là nhiễm trùng khi giảm bạch cầu trung tính).
• Tủy xương bị ức chế, dẫn đến sự suy giảm số lượng bạch cầu trung tính.
• Ghi nhận tình trạng giảm bạch cầu, thiếu máu, giảm số lượng tiểu cầu và sốt kèm theo giảm bạch cầu trung tính.
• Người bệnh có thể trải qua cảm giác chán ăn, khó ngủ và các rối loạn về cảm giác thần kinh.
• Các vấn đề về vận động thần kinh, đau đầu, cảm giác chóng mặt, thay đổi vị giác và suy giảm thị lực có thể xảy ra.
• Huyết áp động mạch có thể tăng lên hoặc giảm xuống bất thường.
• Xuất hiện tình trạng khó thở và ho.
• Các triệu chứng tiêu hóa bao gồm buồn nôn, nôn, tiêu chảy, viêm niêm mạc miệng, đau vùng bụng và táo bón. Ngoài ra, có thể gặp rối loạn chức năng dạ dày, viêm thực quản và chứng khó nuốt.
• Chức năng gan có thể bị ảnh hưởng.
• Hiện tượng rụng tóc và các phản ứng trên da được ghi nhận.
• Cảm giác đau có thể xuất hiện ở khớp (bao gồm đau hàm), đau cơ, đau tại vị trí khối u và cảm giác ớn lạnh.
• Bệnh nhân có thể gặp khó khăn khi đi tiểu và các triệu chứng khác liên quan đến hệ sinh dục.
• Các triệu chứng toàn thân như mệt mỏi, cảm giác khó chịu và sốt cũng có thể xảy ra.

Ít gặp

• Có thể xảy ra suy tim và các rối loạn về nhịp tim.
• Tình trạng liệt ruột được ghi nhận.
• Mất điều hòa vận động ở mức độ 3.

Tần suất không xác định

• Nhiễm trùng huyết kèm theo giảm bạch cầu trung tính.
• Các trường hợp nhiễm trùng huyết có diễn biến phức tạp, đôi khi dẫn đến tử vong.
• Nhiễm trùng huyết nghiêm trọng, đôi lúc đi kèm với suy đa cơ quan.
• Giảm số lượng tiểu cầu.
• Thiếu máu do tủy xương không sản xuất đủ tế bào máu.
• Hội chứng tiết hormone chống bài niệu (ADH) không thích hợp (SIADH).
• Nồng độ natri trong máu giảm nghiêm trọng.
• Nhồi máu cơ tim đã được báo cáo, đặc biệt ở những bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch hoặc các yếu tố nguy cơ tim mạch.
• Chảy máu từ dạ dày.
• Men gan tăng cao một cách tạm thời.

Lưu ý khi dùng Vinorelbine

Lưu ý chung khi dùng Vinorelbine

• Việc kê đơn Vinorelbine nên do các bác sĩ có kinh nghiệm trong lĩnh vực hóa trị liệu thực hiện.
• Trong trường hợp vô ý nhai hoặc hút viên nang, bệnh nhân cần súc miệng kỹ bằng nước hoặc dung dịch nước muối sinh lý thông thường.
• Nếu viên nang bị hư hỏng hoặc bị cắt, thuốc bên trong có thể gây tổn thương khi tiếp xúc với da, niêm mạc hoặc mắt; không được uống những viên nang bị hỏng này. Bất kỳ sự tiếp xúc nào với thuốc đều cần được rửa sạch ngay lập tức bằng nước hoặc dung dịch nước muối thông thường.
• Nếu bệnh nhân nôn mửa trong vài giờ sau khi uống thuốc, không được dùng thêm liều bù. Các liệu pháp hỗ trợ như metoclopramide hoặc thuốc đối kháng 5HT3 (ondansetron, granisetron) có thể giúp kiểm soát tình trạng nôn. Dạng viên nang mềm có nguy cơ gây buồn nôn/nôn cao hơn so với dạng tiêm tĩnh mạch; việc dùng thuốc chống nôn dự phòng và uống viên nang cùng với thức ăn có thể giảm thiểu tỷ lệ buồn nôn và nôn.
• Bệnh nhân đang sử dụng đồng thời morphin hoặc các thuốc giảm đau opioid khác cần được dùng thuốc nhuận tràng và theo dõi chức năng vận động ruột.
• Việc theo dõi các chỉ số huyết học một cách chặt chẽ là bắt buộc trong suốt quá trình điều trị.
• Khi bệnh nhân xuất hiện các dấu hiệu hoặc triệu chứng gợi ý nhiễm trùng, cần nhanh chóng tiến hành xét nghiệm và bắt đầu điều trị.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Vinorelbine bị chống chỉ định sử dụng trong suốt thai kỳ.
• Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản phải tuân thủ biện pháp tránh thai hiệu quả trong suốt thời gian điều trị và tiếp tục trong vòng 3 tháng sau khi kết thúc liệu trình.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Hiện tại, chưa có thông tin rõ ràng về việc Vinorelbine có được bài tiết vào sữa mẹ hay không.
• Do không thể loại trừ hoàn toàn nguy cơ đối với trẻ đang bú mẹ, cần ngừng việc cho con bú trước khi bắt đầu liệu pháp điều trị bằng Navelbine.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Mặc dù chưa có nghiên cứu cụ thể nào đánh giá ảnh hưởng của vinorelbine lên khả năng lái xe và sử dụng máy móc, nhưng dựa trên hồ sơ dược lực học của thuốc, vinorelbine được cho là không gây ảnh hưởng đến các khả năng này.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

• Khi sử dụng Vinorelbine vượt quá liều khuyến cáo, bệnh nhân có thể gặp phải tình trạng giảm sản tủy xương, đôi khi kèm theo nhiễm trùng, sốt, liệt ruột và rối loạn chức năng gan.

Cách xử lý khi quá liều Vinorelbine

• Việc điều trị cần bao gồm các biện pháp hỗ trợ tổng quát, kết hợp với truyền máu, sử dụng kháng sinh phổ rộng và các yếu tố tăng trưởng.
• Cần theo dõi sát sao chức năng gan của bệnh nhân.
• Hiện tại, không có thuốc giải độc đặc hiệu nào cho tình trạng quá liều vinorelbine.

Nguồn tham khảo

Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015

Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/3910/smpc

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/3910/smpc