Trimethoprim: Cơ chế kháng khuẩn, chỉ định và các tác dụng phụ cần biết

Trimethoprim là một loại thuốc kháng khuẩn được sử dụng để điều trị các nhiễm trùng như viêm phế quản mạn tính, nhiễm khuẩn đường tiết niệu và viêm tai giữa. Thuốc hoạt động bằng cách ức chế sự tăng trưởng của vi khuẩn, và thường được sử dụng dưới dạng đơn độc hoặc kết hợp với các sulfonamid. Trimethoprim có hiệu quả chống lại nhiều loại vi khuẩn Gram âm và Gram dương, và được chỉ định để ngăn ngừa lâu dài tình trạng nhiễm khuẩn tiết niệu tái phát.

Tổng quan về Trimethoprim

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Trimethoprim

Loại thuốc

• Kháng khuẩn.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén: 100 mg; 200 mg.
• Dung dịch uống: 50 mg/ml. Hỗn dịch uống 50 mg/ 5ml
• Thuốc tiêm: 20 mg/ml (dưới dạng lactat).

Chỉ định Trimethoprim

• Trimethoprim được chỉ định để xử lý các đợt bùng phát cấp tính của viêm phế quản mạn tính.
• Thuốc được sử dụng để ngăn ngừa lâu dài tình trạng nhiễm khuẩn tiết niệu tái phát.
• Điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu dưới cấp tính gây ra bởi các chủng vi khuẩn nhạy cảm với trimethoprim.
• Chỉ định cho viêm tai giữa cấp tính do các chủng vi khuẩn nhạy cảm với thuốc; tuy nhiên, không khuyến cáo dùng kéo dài hoặc để dự phòng.
• Điều trị viêm phổi do Pneumocystis carinii (khi dùng phối hợp với sulfamethoxazol hoặc dapson).

Dược lực học

• Trimethoprim là một hợp chất diaminopyrimidin có hoạt tính kháng khuẩn. Khả năng ức chế hoặc tiêu diệt vi khuẩn của Trimethoprim phụ thuộc vào điều kiện tăng trưởng của chúng; ví dụ, sự hiện diện của mủ có thể làm giảm hiệu quả của thuốc do có thymin và thymidin.

• Trimethoprim hoạt động như một chất ức chế enzym dihydrofolat-reductase. Thuốc có ái lực với enzym này ở vi khuẩn cao hơn đáng kể so với ở người. Do đó, Trimethoprim ngăn chặn quá trình chuyển đổi acid dihydrofolic thành acid tetrahydrofolic trong vi khuẩn, một chất cần thiết cho quá trình sinh tổng hợp các acid amin, purin, thymidin và DNA thiết yếu.

• Phổ tác dụng: Trimethoprim có hiệu quả chống lại nhiều loại vi khuẩn Gram âm và Gram dương hiếu khí, cùng với một số loài động vật nguyên sinh.

• Vi khuẩn Gram dương: Các chủng Gram dương nhạy cảm bao gồm Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Str. pneumoniae và viridans streptococci. Đối với cầu khuẩn đường ruột, độ nhạy cảm của thuốc giảm khi có mặt folat. Các loài nhạy cảm khác bao gồm Listeria, Corynebacterium diphtheria và các trực khuẩn Gram dương.

• Vi khuẩn Gram âm: Hầu hết các vi khuẩn đường ruột Gram âm đều nhạy cảm với Trimethoprim. Các chủng nhạy cảm vừa phải gồm Citrobacter, Enterobacter, Escherichia coli, Hafnia, Klebsiella, Proteus mirabilis, Providencia, Salmonella; trong khi Serratia, Shigella và Yersinia có độ nhạy cảm thấp hơn. Các chủng nhạy cảm khác bao gồm Legionella, Vibrio, Haemophilus influenzae và H. ducreyi.

• Kháng thuốc: Vi khuẩn có thể phát triển khả năng kháng Trimethoprim thông qua nhiều cơ chế khác nhau. Trong thực hành lâm sàng, sự kháng thuốc thường liên quan đến các enzym dihydrofolat reductase kháng Trimethoprim được mã hóa trên plasmid; những gen này có thể tích hợp vào nhiễm sắc thể thông qua transposon. Các cơ chế kháng thuốc khác bao gồm sự sản xuất quá mức dihydrofolat reductase, thay đổi tính thấm của màng tế bào vi khuẩn, hoặc do các chủng đột biến vốn dĩ kháng Trimethoprim vì chúng phụ thuộc vào thymin và thymidin ngoại sinh để tồn tại. Mặc dù có những lo ngại về sự phát triển kháng thuốc nhanh chóng khi sử dụng Trimethoprim đơn độc, điều này vẫn chưa được chứng minh rõ ràng.

• Các chủng vi khuẩn kỵ khí thường biểu hiện mức độ kháng thuốc khác nhau, ví dụ như Brucella, Neisseria và Norcadia. Mycobacterium tuberculosis kháng Trimethoprim, nhưng M. marinum thì không. Pseudomonas aeruginosae, Chlamydiaceae, Mycoplasma spp., Rickettsia spp. và xoắn khuẩn cũng cho thấy sự kháng thuốc.

• Trimethoprim cũng cho thấy hoạt tính chống lại Pneumocystis jirovecii và một số động vật nguyên sinh như Naegleria, Plasmodium và Toxoplasma.

• Trimethoprim có thể được sử dụng đơn độc để điều trị nhiễm khuẩn đường hô hấp, viêm tiền liệt tuyến, lỵ do Shigella, nhiễm Salmonella, và đặc biệt hiệu quả trong dự phòng và điều trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu.

• Trimethoprim thể hiện tác dụng hiệp đồng mạnh mẽ với các sulfonamid do cơ chế tác dụng bổ sung lẫn nhau, tác động vào các giai đoạn khác nhau của quá trình chuyển hóa folat; vì vậy, thuốc thường được sử dụng kết hợp với sulfonamid. Tuy nhiên, trong một số trường hợp, việc sử dụng đơn độc có thể tốt hơn phối hợp, chẳng hạn như trong các đợt cấp của viêm phế quản mạn tính, nơi Trimethoprim khuếch tán tốt vào niêm mạc phế quản bị viêm và duy trì hoạt tính, trong khi sulfamethoxazol chủ yếu nằm trong máu và không tiếp cận được vị trí nhiễm khuẩn.

• Từ đó suy ra rằng, đối với điều trị đợt cấp của viêm phế quản mạn tính, chỉ cần dùng Trimethoprim đơn độc. Phương pháp này không chỉ duy trì hiệu quả điều trị mà còn giảm đáng kể các tác dụng phụ liên quan đến sulfamethoxazol.

Dược động học

Hấp thu

• Trimethoprim được hấp thu nhanh chóng và gần như hoàn toàn sau khi uống.
• Nồng độ thuốc trong máu đạt trạng thái ổn định sau 2–3 ngày.
• Sau khi dùng liều 100 mg, nồng độ đỉnh trong huyết tương là 1 microgam/ml và đạt được trong khoảng 1 đến 4 giờ.

Phân bố

• Khoảng 45% lượng thuốc gắn kết với protein huyết tương.
• Trimethoprim phân bố rộng rãi vào nhiều mô và dịch cơ thể, bao gồm thận, gan, phổi, dịch phế quản, nước bọt, thủy dịch mắt, tuyến tiền liệt và dịch âm đạo.
• Thuốc cũng có khả năng đi vào dịch não tủy, vượt qua hàng rào nhau thai và hiện diện trong sữa mẹ.

Chuyển hóa

• Một phần nhỏ, khoảng 10–20% liều dùng, được chuyển hóa tại gan thành các chất chuyển hóa dạng oxit và hydroxyl hóa.

Thải trừ

• Ở người lớn, thời gian bán thải của thuốc là 8–10 giờ, trong khi ở trẻ em thì ngắn hơn.
• Thời gian bán thải kéo dài hơn ở bệnh nhân suy thận và trẻ sơ sinh.
• Trimethoprim được đào thải chủ yếu qua thận, thông qua quá trình lọc cầu thận và bài tiết ở ống thận, phần lớn dưới dạng không đổi.
• Trong vòng 24 giờ, khoảng 40–60% liều dùng được đào thải qua thận.
• Thuốc có thể được loại bỏ khỏi máu bằng phương pháp lọc máu.

Tương tác thuốc Trimethoprim

Tương tác với các thuốc khác

• Dùng trimethoprim đồng thời với phenytoin làm tăng thời gian bán thải của phenytoin lên 50% và giảm 30% độ thanh thải của phenytoin, có thể dẫn đến nhiễm độc phenytoin.
• Nguy cơ ngộ độc thận tăng lên khi trimethoprim và ciclosporin được sử dụng cùng lúc.
• Các chất đối kháng folat như methotrexat và pyrimethamin khi dùng chung với trimethoprim có thể làm tăng nguy cơ thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ.
• Nên tránh sử dụng trimethoprim đồng thời với BCG và dofetilide.
• Trimethoprim có thể làm tăng tác dụng của các thuốc sau: chất ức chế ACE, amantadin, thuốc chẹn thụ thể angiotensin II, thuốc chống đái tháo đường, azathioprin, carvedilol, dapson, dofetilid, eplerenon, fosphenytoin, lamivudin, memantin, mercaptopurin, methotrexat, phenytoin, pralatrexat, procainamid, repaglinid, spironolacton và vareniclin.
• Tác dụng của bản thân trimethoprim có thể được tăng cường bởi amantadin, conivaptan, dapson và memantin.
• Trimethoprim có thể làm giảm hiệu quả của BCG và vắc xin thương hàn.

Tương kỵ thuốc

• Trimethoprim dạng tiêm (có chứa lactat) không được pha trộn với các dung dịch kháng khuẩn khác, bao gồm cả sulfonamid.
• Dung dịch tiêm trimethoprim không nên pha loãng trong các dung dịch chứa clorid do nguy cơ kết tủa trimethoprim hydroclorid.
• Tuy nhiên, có thể pha loãng dung dịch tiêm trimethoprim bằng dung dịch glucose 5% hoặc dung dịch natri lactat.

Chống chỉ định thuốc Trimethoprim

• Trimethoprim không nên được sử dụng cho bệnh nhân bị suy gan nặng, suy thận nặng hoặc mắc chứng thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ gây ra bởi sự thiếu hụt acid folic.
• Thuốc bị chống chỉ định đối với những người có phản ứng quá mẫn với trimethoprim hoặc bất kỳ thành phần nào khác có trong chế phẩm.
• Một số nhà sản xuất khuyến cáo tránh dùng thuốc này cho các cá thể có độ thanh thải creatinin dưới 15 ml/phút.

Liều lượng & cách dùng Trimethoprim

Đối với người trưởng thành và trẻ em

Dạng uống:

• Trẻ em trên 6 tháng tuổi:
• Trong điều trị viêm tai giữa cấp tính: 10 mg/kg/ ngày, chia 2 lần, dùng 10 ngày.
• Đối với trẻ em dưới 12 tuổi:
• Khi điều trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu: 4 – 6 mg/kg/ngày, chia 2 lần, dùng 10 ngày.
• Đối với trẻ em từ 12 tuổi trở lên và người lớn:
• Để điều trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu: Uống 100 mg/lần, 2 lần/ngày, trong 10 ngày hoặc 200 mg/lần/ngày, trong 10 ngày.
• Để dự phòng nhiễm khuẩn đường tiết niệu: 100 mg/ngày, ngày 1 lần.
• Trong trường hợp viêm phổi do Pneumocystis carinii: 20 mg/kg/ngày, chia 4 lần. Phối hợp với dapson 100 mg/lần/ngày trong 21 ngày.
• Đối với đợt cấp của viêm phế quản mạn tính ở người lớn: Uống 100 mg/lần, cách nhau 12 giờ hoặc 200 mg/lần, cách nhau 24 giờ. Uống trong 10 ngày. Thời gian điều trị có thể kéo dài hơn (4 – 16 tuần) đối với viêm tuyến tiền liệt.

Dạng tiêm:

• Thuốc được dùng bằng cách tiêm tĩnh mạch hoặc truyền nhỏ giọt dưới dạng lactat, với liều lượng tính theo dạng base.
• Đối với người lớn: 150 – 250 mg/lần, 2 lần/ngày (cách nhau 12 giờ).
• Đối với trẻ em: Liều bằng liều thuốc uống (8 mg/kg/ngày, chia làm 2 hoặc 3 lần).

Liều lượng cho các đối tượng đặc biệt

• Người cao tuổi: Ở người cao tuổi, liều dùng cần điều chỉnh dựa trên chức năng thận.
• Đối với bệnh nhân suy thận:
• Nếu độ thanh thải creatinin (Clcr) > 30 ml/phút, dùng liều thông thường cho người lớn.
• Nếu Clcr nằm trong khoảng 15 – 30 ml/phút, sử dụng 50% liều thông thường.
• Nếu Clcr dưới 15 ml/phút, không khuyến cáo sử dụng thuốc.

Tác dụng phụ của Trimethoprim

Các tác dụng không mong muốn chủ yếu biểu hiện trên da và hệ tiêu hóa, thường xuất hiện khi sử dụng liều cao hoặc điều trị kéo dài.

Thường gặp

• Cảm giác buồn nôn, nôn mửa.
• Viêm lưỡi.
• Ngứa da, phát ban.

Ít gặp

• Đau nhức đầu, thị lực suy giảm, cảm giác chóng mặt.
• Tăng số lượng bạch cầu ưa eosin, giảm số lượng bạch cầu.
• Biếng ăn, tiêu chảy.

Hiếm gặp

• Tăng nồng độ transaminase, vàng da, ứ mật, hoại tử gan.
• Sốt, phản ứng phản vệ, phù mạch, bệnh huyết thanh.
• Tăng nồng độ BUN, creatinin và urê trong huyết thanh.
• Viêm đại tràng giả mạc, viêm niêm mạc miệng.
• Thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ, giảm tiểu cầu, thiếu máu tan huyết, mất bạch cầu hạt, giảm toàn bộ tế bào máu.
• Viêm màng não vô khuẩn, trạng thái trầm cảm, sốt.
• Bong tróc da, Hội chứng Stevens-Johnson, hội chứng Lyell, tăng nhạy cảm với ánh sáng.

Lưu ý khi dùng Trimethoprim

Lưu ý chung

• Không khuyến cáo sử dụng thuốc cho bệnh nhân có tiền sử mẫn cảm với Trimethoprim; cần ngưng dùng thuốc ngay lập tức nếu xuất hiện các biểu hiện mẩn ngứa trên da.
• Bệnh nhân mắc bệnh thận cần được theo dõi chặt chẽ để ngăn ngừa sự tích lũy thuốc và nguy cơ ngộ độc.
• Không nên dùng Trimethoprim cho người bị bệnh thận nặng, trừ khi nồng độ thuốc trong máu được kiểm soát liên tục.
• Cần thận trọng khi chỉ định cho bệnh nhân mắc bệnh gan nặng, do khả năng hấp thu và chuyển hóa thuốc có thể bị thay đổi.
• Trong quá trình điều trị Trimethoprim kéo dài, việc kiểm tra công thức máu định kỳ là cần thiết. Bệnh nhân cần tìm kiếm sự hỗ trợ y tế ngay nếu xuất hiện các triệu chứng như sốt, ho, phát ban, loét miệng, ban xuất huyết, bầm tím hoặc chảy máu. Thuốc không được dùng cho người bị rối loạn huyết học nghiêm trọng.
• Đối với bệnh nhân suy thận và người cao tuổi, việc điều chỉnh giảm liều là cần thiết.
• Cần đặc biệt chú ý khi sử dụng thuốc cho những người có nguy cơ hoặc đã bị thiếu hụt folat, đặc biệt trong các liệu trình điều trị dài ngày với liều lượng cao.
• Trimethoprim có thể làm sai lệch kết quả của một số xét nghiệm chẩn đoán, bao gồm xét nghiệm định lượng methotrexat trong huyết thanh và phản ứng Jaffe’ dùng để đo creatinin.
• Tính an toàn của thuốc ở trẻ sơ sinh dưới 2 tháng tuổi vẫn chưa được thiết lập.
• Hiệu quả của thuốc trong điều trị viêm tai giữa ở trẻ sơ sinh dưới 6 tháng tuổi chưa được chứng minh.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Thuốc được xếp vào nhóm Phân loại C đối với phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy Trimethoprim ở liều cao có thể tác động đến quá trình chuyển hóa acid folic và tiềm ẩn nguy cơ gây dị tật bẩm sinh trong giai đoạn phát triển cơ quan của thai nhi. Do đó, việc sử dụng Trimethoprim cho phụ nữ mang thai chỉ được cân nhắc trong những trường hợp chỉ định cực kỳ nghiêm ngặt, đồng thời cần theo dõi và bổ sung acid folic cho người mẹ. Khuyến cáo tốt nhất là nên tránh sử dụng thuốc này trong thai kỳ.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Trimethoprim có khả năng bài tiết vào sữa mẹ. Vì thuốc có thể gây ảnh hưởng đến chuyển hóa acid folic, cần hết sức thận trọng khi sử dụng cho phụ nữ đang trong thời kỳ cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Hiện tại, chưa có ghi nhận nào về tác động của thuốc đối với khả năng lái xe hay sử dụng máy móc.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều và độc tính

• Ngộ độc cấp:
• Các triệu chứng quá liều cấp tính trimethoprim có thể biểu hiện khi dùng liều từ 1 g trở lên.
• Các dấu hiệu bao gồm buồn nôn, nôn mửa, đau đầu, cảm giác chóng mặt, tình trạng lú lẫn, trầm cảm và suy giảm chức năng tủy xương.
• Ngộ độc mạn:
• Tình trạng này thường xuất hiện khi sử dụng thuốc ở liều cao hoặc trong thời gian dài, với các biểu hiện của suy tủy xương như giảm số lượng bạch cầu, giảm tiểu cầu và thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ.

Cách xử lý khi quá liều

• Ngộ độc cấp:
• Tiến hành rửa dạ dày.
• Gây acid hóa nước tiểu nhằm thúc đẩy quá trình đào thải trimethoprim.
• Lọc máu (thẩm phân máu) cho thấy hiệu quả tương đối tốt, trong khi thẩm phân phúc mạc không mang lại hiệu quả.
• Ngộ độc mạn:
• Ngừng ngay việc sử dụng trimethoprim.
• Để phục hồi chức năng tạo máu về trạng thái bình thường, cần tiêm tĩnh mạch leucovorin với liều 3 – 6 mg hàng ngày, duy trì trong khoảng 5 – 7 ngày.

Quên liều và xử trí

• Uống liều thuốc đã bỏ lỡ ngay lập tức khi bạn nhớ.
• Tuy nhiên, nếu thời điểm dùng liều tiếp theo đã gần kề, hãy bỏ qua liều đã quên và tiếp tục phác đồ điều trị như bình thường.
• Tuyệt đối không dùng gấp đôi liều quy định để bù cho liều đã quên.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Trimethoprim

https://www.drugs.com/monograph/trimethoprim.html

https://www.drugs.com/monograph/trimethoprim.html

https://www.medicines.org.uk/emc/product/11641/smpc

https://www.medicines.org.uk/emc/product/11641/smpc

Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015

Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015

Ngày cập nhật: 26/07/2021