Trimetrexate là gì? Công dụng, chỉ định, liều dùng và lưu ý

Trimetrexate là một loại thuốc hóa trị độc tế bào và kháng nấm, được sử dụng để điều trị viêm phổi do Pneumocystis carinii ở mức độ từ trung bình đến nặng, đặc biệt là ở những người có hệ miễn dịch suy yếu. Trimetrexate hoạt động bằng cách ngăn chặn quá trình tổng hợp DNA, RNA và protein, dẫn đến sự chết của tế bào. Bài viết này sẽ cung cấp thông tin về công dụng, chỉ định, liều lượng và cách dùng của Trimetrexate, cũng như các tác dụng phụ và lưu ý khi sử dụng thuốc này.

Tổng quan về Trimetrexate

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Trimetrexate glucuronate

Loại thuốc

• Hóa trị độc tế bào, thuốc kháng nấm.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Thuốc bột pha tiêm lọ 25 mg/5 ml, 200 mg/30 ml.

Chỉ định Trimetrexate

• Trimetrexate glucuronate được chỉ định để điều trị viêm phổi do Pneumocystis carinii (PCP) ở mức độ từ trung bình đến nặng.
• Thuốc được dùng cho những bệnh nhân có hệ miễn dịch suy yếu, bao gồm cả những người mắc AIDS, đặc biệt là khi họ không thể tiếp nhận các liệu pháp điều trị tiêu chuẩn.
• Trimetrexate cần được sử dụng kết hợp với leucovorin.
• Là một tác nhân chống nhiễm trùng, trimetrexate hoạt động bằng cách ngăn chặn quá trình tổng hợp DNA, RNA và protein, từ đó dẫn đến sự chết của tế bào.

Dược lực học

• Trimetrexate là một chất đối kháng folate thuộc nhóm không cổ điển, hoạt động như một chất ức chế enzyme dihydrofolate reductase (DHFR).
• Enzyme folic acid reductase có vai trò xúc tác quá trình khử axit folic thành axit tetrahydrofolic, một bước thiết yếu trong tổng hợp DNA và tái tạo tế bào.
• Bằng cách can thiệp vào quá trình khử axit folic, trimetrexate làm gián đoạn sự nhân lên của các tế bào mô.
• Nhìn chung, trimetrexate thể hiện tác dụng chống chuyển hóa đối với các tế bào nhạy cảm, tức là những tế bào đang tăng sinh mạnh nhất.
• Các tế bào này bao gồm tế bào ác tính, biểu mô da, niêm mạc ruột, tủy xương, tế bào bào thai và tế bào bàng quang.
• Vì các mô ác tính có tốc độ tăng sinh cao hơn đa số các mô bình thường, trimetrexate có thể làm giảm sự phát triển của chúng mà không gây tổn thương không thể hồi phục cho các mô khỏe mạnh.
• Do những tác dụng phụ rất nghiêm trọng và có khả năng đe dọa tính mạng của thuốc, leucovorin phải được dùng đồng thời và tiếp tục trong ít nhất 72 giờ sau liều trimetrexate cuối cùng.
• Các nghiên cứu in vitro đã chứng minh rằng trimetrexate là một chất ức chế cạnh tranh đối với dihydrofolate reductase (DHFR) có nguồn gốc từ vi khuẩn, động vật nguyên sinh và động vật có vú.
• DHFR xúc tác quá trình khử dihydrofolate nội bào thành coenzyme tetrahydrofolate dạng hoạt động.
• Việc ức chế DHFR dẫn đến sự thiếu hụt coenzyme này, gây can thiệp trực tiếp vào quá trình sinh tổng hợp thymidylate.
• Đồng thời, nó còn ức chế các formyltransferase phụ thuộc folate và gián tiếp ngăn chặn sinh tổng hợp p.r.n.
• Kết quả cuối cùng của chuỗi tác động này là sự gián đoạn tổng hợp DNA, RNA và protein, dẫn đến cái chết của tế bào.

Dược động học

Dược động học

Phân bố

• Thể tích phân bố của thuốc là 20 ± 8 L/m2.
• Đối với bệnh nhân ung thư, thể tích phân bố được ghi nhận là 36,9 ± 6 L/m2.

Liên kết protein

• Trimetrexate liên kết với protein huyết tương khoảng 95% trong khoảng nồng độ từ 18,75 đến 1000 ng/mL.

Chuyển hóa

• Thuốc được chuyển hóa chủ yếu tại gan. Dữ liệu từ các nghiên cứu tiền lâm sàng gợi ý rằng con đường chuyển hóa chính là quá trình oxy hóa O-demethyl, sau đó là liên hợp với glucuronid hoặc sulfat.

Thải trừ

• 10 – 30% liều dùng được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng không đổi.
• Thời gian bán thải của thuốc dao động từ 11 đến 20 tiếng.

Độ thanh thải

• Độ thanh thải của thuốc là 38 +/- 15 mL/phút/m2 ở 4 bệnh nhân mắc hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS) bị viêm phổi do Pneumocystis carinii và 2 bệnh nhân nhiễm toxoplasma. Những bệnh nhân này đã được tiêm tĩnh mạch trimetrexate dưới dạng tiêm nhanh với liều 30 mg/m2/ngày, kết hợp với leucovorin 20 mg/m2 mỗi 6 giờ trong 21 ngày.
• Ở bệnh nhân ung thư có khối u rắn tiến triển, sử dụng các phác đồ liều lượng đa dạng (liều duy nhất từ 10 – 130 mg/m2), độ thanh thải là 53 +/- 41 mL/phút/m2.
• Sau khi truyền thuốc trong 5 ngày, độ thanh thải của trimetrexate ở bệnh nhân ung thư có khối u rắn tiến triển, sử dụng các chế độ liều khác nhau, là 30 +/- 8 mL/phút/m2.

Tương tác thuốc Trimetrexate

Tương tác thuốc

• Do trimetrexate được chuyển hóa qua hệ thống enzyme P450, việc dùng đồng thời các thuốc có khả năng cảm ứng hoặc ức chế hệ thống enzyme này có thể dẫn đến các tương tác thuốc quan trọng, gây biến đổi nồng độ trimetrexate trong huyết tương. Các tác nhân có thể gây ra tác động này khi dùng chung với trimetrexate ở bệnh nhân AIDS cho các chỉ định khác bao gồm erythromycin, rifampin, rifabutin, ketoconazole và fluconazole.
• Các thử nghiệm truyền dịch in vitro trên gan chuột cô lập đã chỉ ra rằng cimetidin làm giảm đáng kể quá trình chuyển hóa trimetrexate. Acetaminophen cũng làm thay đổi nồng độ tương đối của các chất chuyển hóa trimetrexate, điều này có thể xuất phát từ sự cạnh tranh với các chất chuyển hóa sulfat.
• Dựa trên các mô hình in vitro, các thuốc imidazole có nhóm nitơ thay thế (như clotrimazole, ketoconazole, miconazole) được xác định là những chất ức chế chuyển hóa trimetrexate mạnh, không cạnh tranh. Bệnh nhân đang sử dụng các loại thuốc này cùng với trimetrexate cần được theo dõi cẩn thận.

Chống chỉ định thuốc Trimetrexate

Chống chỉ định

• Thuốc không được sử dụng cho những bệnh nhân có tiền sử nhạy cảm với trimetrexate, leucovorin hoặc methotrexate.

Liều lượng & cách dùng Trimetrexate

Người lớn

• Người lớn được khuyến nghị tiêm truyền tĩnh mạch với liều 45 mg/m2, thực hiện mỗi ngày một lần trong khoảng thời gian từ 60 đến 90 phút, kéo dài trong 21 ngày.
• Để ngăn ngừa các tác dụng phụ nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng, trimetrexate bắt buộc phải được sử dụng song song với leucovorin.
• Leucovorin, với liều 20 mg/m2 (truyền tĩnh mạch hoặc uống), cần được dùng mỗi 6 giờ hàng ngày trong suốt quá trình điều trị bằng trimetrexate, và tiếp tục trong 72 giờ sau khi dùng liều trimetrexate cuối cùng.

Trẻ em

• Tính an toàn và hiệu quả của Neutrexin trong điều trị viêm phổi do Pneumocystis (PCP) về mặt mô học vẫn chưa được thiết lập ở bệnh nhân dưới 18 tuổi.
• Tuy nhiên, hai trường hợp trẻ em (15 tháng và 9 tháng tuổi) đã được điều trị bằng trimetrexate liều 45 mg/m2 mỗi ngày trong 21 ngày, kết hợp với leucovorin 20 mg/m2 mỗi 6 giờ trong 24 ngày.
• Trong các trường hợp này, không có tác dụng phụ nghiêm trọng hoặc bất thường nào được ghi nhận.

Đối tượng khác

Người suy gan

• Cần xem xét việc ngừng điều trị nếu nồng độ men transaminase hoặc phosphatase kiềm tăng vượt quá 5 lần giới hạn trên của mức bình thường.

Người suy thận

• Nếu nồng độ creatinin huyết thanh tăng lên trên 2,5 mg/dL và sự gia tăng này được xác định là do trimetrexate, cần phải ngừng điều trị.

Tác dụng phụ của Trimetrexate

Tác dụng phụ

Rất thường gặp

• Suy chức năng tủy xương, giảm số lượng bạch cầu trung tính, giảm số lượng tiểu cầu.

Thường gặp

• Thiếu máu, hiện tượng nôn mửa, cảm giác buồn nôn, tình trạng viêm niêm mạc, tiêu chảy, nồng độ natri trong máu thấp, nồng độ calci trong máu thấp, trạng thái hoang mang, cảm giác mệt mỏi.

Ít gặp

• Nồng độ creatinin trong huyết thanh tăng cao, tình trạng rụng tóc.

Hiếm gặp

• Co thắt đường thở (phế quản), huyết áp thấp, cảm giác ớn lạnh kèm theo sốt, khó khăn trong việc hô hấp, tình trạng viêm phổi.

Lưu ý khi dùng Trimetrexate

Lưu ý chung

• Bệnh nhân được điều trị bằng trimetrexate glucuronate có thể đối mặt với độc tính nghiêm trọng trên hệ huyết học, gan, thận và đường tiêu hóa.
• Cần thận trọng đặc biệt khi chỉ định thuốc cho những người bệnh đã có sẵn tình trạng suy giảm chức năng huyết học, thận hoặc gan.
• Những bệnh nhân cần sử dụng đồng thời trimetrexate với các thuốc có tiềm năng gây độc cho thận, ức chế tủy xương hoặc độc cho gan phải được điều trị dưới sự giám sát và quyết định chặt chẽ của bác sĩ.
• Để đảm bảo hiệu quả điều trị đầy đủ của trimetrexate, khuyến cáo nên ngưng sử dụng zidovudine trong suốt thời gian điều trị bằng trimetrexate.
• Các tác dụng phụ như suy tủy do neutrexin, viêm miệng và độc tính đường tiêu hóa nói chung có thể được cải thiện bằng cách điều chỉnh liều leucovorin.
• Đã ghi nhận sự tăng nhẹ nồng độ transaminase và phosphatase kiềm khi dùng trimetrexate, nhưng điều này thường không cần thay đổi liệu pháp.
• Trimetrexate được biết đến là một chất ức chế quá trình chuyển hóa histamine.
• Các phản ứng dị ứng bao gồm phát ban, ớn lạnh, sốt, đổ mồ hôi và khó thở đã xảy ra với trimetrexate, chủ yếu khi thuốc được truyền bolus hoặc ở liều cao hơn khuyến cáo cho PCP, và thường xuyên hơn khi dùng kết hợp với 5FU và leucovorin.
• Trong một số trường hợp hiếm gặp, đã có báo cáo về các phản ứng phản vệ nghiêm trọng, bao gồm hạ huyết áp cấp tính và mất ý thức.
• Cần ngưng truyền Neutrexin vĩnh viễn ở tất cả bệnh nhân có phản ứng quá mẫn nghiêm trọng.
• Epinephrine nên luôn sẵn sàng để xử lý các triệu chứng dị ứng cấp tính.
• Neutrexin chưa được đánh giá lâm sàng về khả năng điều trị các bệnh phổi đồng thời như viêm phổi do vi khuẩn, virus, nấm hoặc các bệnh do vi khuẩn gây ra.
• Tuy nhiên, hoạt tính in vitro đã được quan sát thấy chống lại Toxoplasma gondii, phức hợp Mycobacterium avium, cầu khuẩn Gram dương và trực khuẩn Gram âm.
• Nếu tình trạng lâm sàng của bệnh nhân xấu đi, cần đánh giá cẩn thận các nguyên nhân tiềm ẩn khác gây bệnh phổi và điều trị bổ sung bằng các loại thuốc thích hợp.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Trimetrexate đã được chứng minh là có khả năng gây hại cho thai nhi.
• Cần tránh mang thai trong thời gian điều trị bằng trimetrexate.
• Nếu bệnh nhân nghi ngờ có thai, cần thảo luận với bác sĩ về những lợi ích và rủi ro của việc sử dụng trimetrexate trong thai kỳ.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Hiện chưa có thông tin xác định liệu trimetrexate có bài tiết vào sữa mẹ hay không.
• Do đó, không nên cho con bú trong thời gian điều trị bằng trimetrexate.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Chưa có báo cáo nào về ảnh hưởng của thuốc đối với khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

• Liều gây chết trung bình (LD50) của trimetrexate khi tiêm tĩnh mạch cho chuột đã được xác định là 62 mg/kg (tương đương 186 mg/m2).
• Trimetrexate glucuronate không được chỉ định để sử dụng đồng thời.
• Leucovorin có khả năng dẫn đến những biến chứng nghiêm trọng, thậm chí gây tử vong.
• Kinh nghiệm lâm sàng về việc dùng liều trimetrexate đơn độc qua đường tĩnh mạch vượt quá 90 mg/m2/ngày mà không kết hợp với leucovorin còn hạn chế.
• Các tác dụng độc hại chính được quan sát chủ yếu liên quan đến hệ tạo máu.

Cách xử lý khi quá liều Trimetrexate

• Nếu xảy ra tình trạng quá liều, cần ngừng ngay trimetrexate và bắt đầu điều trị bằng leucovorin với liều 40 mg/m2, dùng mỗi 6 giờ một lần, kéo dài trong 3 ngày.

Quên liều và xử trí

• Vì việc dùng thuốc này do nhân viên y tế đảm nhiệm, khả năng quên liều là không đáng kể.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Trimetrexate

Mims: https://www.mims.com/vietnam/drug/info/trimetrexate?mtype=generic

Mims: https://www.mims.com/vietnam/drug/info/trimetrexate?mtype=generic

Drugbank: https://go.drugbank.com/drugs/DB01157

Drugbank: https://go.drugbank.com/drugs/DB01157

Dailymed:https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=ad0f8925-f817-4460-aa6b-172a043a440b

Dailymed:https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=ad0f8925-f817-4460-aa6b-172a043a440b

Drugs.com: https://www.drugs.com/pro/neutrexin.html

Drugs.com: https://www.drugs.com/pro/neutrexin.html

Ngày cập nhật: 1/12/2021.