Cabozantinib: Vai trò trong điều trị ung thư, cách dùng, tác dụng phụ và lưu ý

Cabozantinib là một loại thuốc ức chế tyrosine kinase được chỉ định trong điều trị ung thư biểu mô tế bào thận tiến triển, ung thư biểu mô tế bào gan và ung thư tuyến giáp biệt hóa. Thuốc này hoạt động bằng cách ức chế các thụ thể như MET, VEGF, AXL, RET, ROS1, giúp làm chậm sự tăng trưởng của khối u và hạn chế khả năng xâm lấn, di căn của tế bào ung thư.

Tổng quan về Cabozantinib

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Cabozantinib

Loại thuốc

• Cabozantinib là thuốc ức chế tyrosine kinase, được chỉ định trong điều trị ung thư biểu mô tế bào thận tiến triển, ung thư biểu mô tế bào gan cũng như ung thư tuyến giáp thể tủy.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Cabozantinib được bào chế dưới dạng viên uống bao phim và viên nang, với các mức hàm lượng phổ biến gồm 20 mg, 40 mg và 60 mg hoạt chất.
• Công thức hóa học của Cabozantinib

Chỉ định Cabozantinib

Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC)

• Cabozantinib được dùng như một liệu pháp đơn độc để điều trị ung thư biểu mô tế bào gan ở bệnh nhân trưởng thành đã từng dùng sorafenib trước đó.

Ung thư tuyến giáp biệt hóa (DTC)

• Thuốc Cabozantinib được chỉ định đơn trị liệu cho người lớn bị ung thư tuyến giáp biệt hóa ở giai đoạn tiến triển tại chỗ hoặc đã di căn, đặc biệt khi họ không đáp ứng hoặc không đủ điều kiện cho liệu pháp iốt phóng xạ (RAI), và bệnh đã tiến triển trong hoặc sau các phương pháp điều trị toàn thân trước đây.

U thần kinh nội tiết (NET)

• Cabozantinib được chỉ định trong điều trị cho bệnh nhân trưởng thành mắc các khối u thần kinh nội tiết biệt hóa tốt, bao gồm cả u ngoài tuyến tụy (epNET) và u tuyến tụy (pNET), trong trường hợp bệnh đã ở giai đoạn không thể phẫu thuật hoặc đã di căn. Thuốc này được sử dụng cho các trường hợp bệnh đã tiến triển sau ít nhất một liệu pháp toàn thân trước đó, ngoại trừ các loại thuốc tương tự somatostatin.

Ung thư biểu mô tế bào thận (RCC)

• Cabozantinib được sử dụng dưới dạng đơn trị liệu trong điều trị ung thư biểu mô tế bào thận ở giai đoạn tiến triển:
• Là lựa chọn điều trị đầu tay cho bệnh nhân người lớn có nguy cơ trung bình hoặc cao.
• Hoặc cho người trưởng thành đã được điều trị bằng các liệu pháp nhắm mục tiêu yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) trước đó.
• Ngoài ra, Cabozantinib kết hợp với nivolumab được chỉ định là liệu pháp bước một cho bệnh nhân người lớn mắc ung thư biểu mô tế bào thận tiến triển.
• Cabozantinib cũng được dùng đơn trị liệu trong điều trị ung thư biểu mô tế bào thận tiến triển.

Dược lực học

• Cabozantinib là một chất ức chế tyrosine kinase có phổ tác động rộng, nhắm vào nhiều thụ thể như MET, các thụ thể VEGF (VEGFR-1, -2, -3), AXL, RET, ROS1, TYRO3, MER, KIT, TRKB, FLT-3 và TIE-2.
• Các thụ thể này đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa hoạt động của tế bào ung thư và quá trình hình thành mạch máu nuôi khối u.
• Bằng cách đồng thời ức chế các con đường tín hiệu này, Cabozantinib giúp làm chậm sự tăng trưởng của khối u và hạn chế khả năng xâm lấn, di căn của tế bào ung thư.

Dược động học

Hấp thu

• Sau khi dùng Cabozantinib đường uống, nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được khoảng 3 – 4 giờ.
• Đường cong nồng độ theo thời gian cũng cho thấy một đỉnh hấp thu thứ hai xuất hiện khoảng 24 giờ sau khi dùng thuốc.
• Hiện tượng này gợi ý rằng Cabozantinib có thể trải qua quá trình tuần hoàn gan – ruột.

Phân bố

• Các nghiên cứu in vitro cho thấy Cabozantinib có khả năng gắn kết rất cao với protein huyết tương người (≥ 99,7%).
• Dựa trên mô hình dược động học quần thể, thể tích phân bố biểu kiến của ngăn trung tâm (Vc/F) của thuốc ước tính khoảng 212 lít.

Chuyển hóa

• Cabozantinib được xác định là cơ chất chính của enzym CYP3A4 trong các nghiên cứu in vitro.
• Việc sử dụng kháng thể trung hòa CYP3A4 đã ức chế hơn 80% sự hình thành chất chuyển hóa XL184 N-oxide trong quá trình ủ microsome gan người (HLM) có xúc tác NADPH.
• Ngược lại, các kháng thể trung hòa CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 và CYP2E1 không ảnh hưởng đến sự hình thành chất chuyển hóa của Cabozantinib, trong khi kháng thể trung hòa CYP2C9 chỉ làm giảm tối thiểu (<20%) quá trình này.

Thải trừ

• Cabozantinib chủ yếu được đào thải qua phân, chiếm khoảng 54% tổng lượng thuốc bài tiết, trong khi khoảng 27% được bài tiết qua nước tiểu.
• Thời gian bán thải trung bình ở trạng thái ổn định là khoảng 55 giờ, với độ thanh thải biểu kiến khoảng 4,4 lít/giờ.

Tương tác thuốc Cabozantinib

• Các chất ức chế mạnh CYP3A4 làm tăng nồng độ Cabozantinib trong huyết tương, từ đó gia tăng nguy cơ xảy ra các phản ứng bất lợi; cần xem xét giảm liều nếu không thể tránh dùng đồng thời.
• Ngược lại, các chất cảm ứng mạnh CYP3A4 làm giảm nồng độ Cabozantinib, điều này có thể làm giảm hiệu quả điều trị; trong trường hợp cần phối hợp, nên cân nhắc tăng liều.

Chống chỉ định thuốc Cabozantinib

• Chống chỉ định cho bệnh nhân có tiền sử quá mẫn cảm với Cabozantinib hoặc bất kỳ tá dược nào khác có trong thành phần của thuốc.

Liều lượng & cách dùng Cabozantinib

Liều dùng

Người lớn

• Cabozantinib khi dùng đơn trị liệu
• Đối với các trường hợp ung thư biểu mô tế bào thận tiến triển, ung thư biểu mô tế bào gan, ung thư tuyến giáp biệt hóa tiến triển và u bướu thần kinh nội tiết, liều Cabozantinib được khuyến nghị là 60 mg, dùng bằng đường uống một lần mỗi ngày.
• Việc điều trị nên được duy trì cho đến khi bệnh nhân không còn nhận thấy lợi ích lâm sàng hoặc xuất hiện các tác dụng phụ nghiêm trọng không thể chấp nhận được.
• Cabozantinib kết hợp với nivolumab trong điều trị bước đầu ung thư biểu mô tế bào thận tiến triển
• Khi Cabozantinib được dùng phối hợp với nivolumab để điều trị bước đầu ung thư biểu mô tế bào thận tiến triển, liều Cabozantinib khuyến cáo là 40 mg, dùng bằng đường uống một lần mỗi ngày.
• Phác đồ điều trị này nên được tiếp tục cho đến khi bệnh tiến triển hoặc xuất hiện độc tính không thể dung nạp.
• Nivolumab cần được duy trì cho đến khi bệnh tiến triển, xuất hiện độc tính nghiêm trọng, hoặc tối đa 24 tháng đối với những bệnh nhân không có dấu hiệu tiến triển bệnh.

Trẻ em

• Mức độ an toàn và hiệu quả của Cabozantinib đối với nhóm bệnh nhân trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi vẫn chưa được xác định.

Cách dùng

• Cabozantinib được dùng theo đường uống; viên thuốc phải được nuốt nguyên vẹn, không được nghiền nát hoặc nhai.
• Bệnh nhân cần được hướng dẫn không ăn bất kỳ loại thức ăn nào trong ít nhất 2 giờ trước khi uống thuốc và 1 giờ sau khi uống thuốc.

Tác dụng phụ của Cabozantinib

Tác dụng phụ

Rất phổ biến

• Khi sử dụng Cabozantinib, các tác dụng không mong muốn sau đây thường xuyên được ghi nhận:
• Thiếu máu
• Giảm tiểu cầu
• Suy giáp
• Chán ăn
• Giảm nồng độ magiê trong máu
• Giảm nồng độ kali trong máu
• Giảm albumin máu
• Giảm canxi máu
• Tăng huyết áp
• Xuất huyết
• Khàn tiếng
• Khó thở
• Ho
• Tiêu chảy
• Buồn nôn
• Nôn
• Viêm niêm mạc miệng
• Táo bón
• Đau vùng bụng
• Khó tiêu
• Hội chứng đỏ da lòng bàn tay và lòng bàn chân (Hội chứng bàn tay-chân)
• Phát ban da
• Đau ở các chi
• Đau khớp
• Cảm giác mệt mỏi
• Viêm niêm mạc
• Suy nhược cơ thể
• Phù ở các chi bên ngoài
• Giảm trọng lượng cơ thể
• Tăng chỉ số ALT
• Tăng chỉ số AST
• Tăng phosphatase kiềm.

Phổ biến

• Các tác dụng phụ thường gặp bao gồm:
• Áp xe
• Viêm phổi
• Giảm số lượng bạch cầu trung tính
• Giảm số lượng bạch cầu lympho
• Mất nước
• Nồng độ phosphat trong máu thấp
• Nồng độ natri trong máu thấp
• Nồng độ kali trong máu cao
• Nồng độ bilirubin trong máu cao
• Tăng đường huyết
• Hạ đường huyết
• Bệnh lý thần kinh ở ngoại biên
• Ù tai
• Hình thành huyết khối trong tĩnh mạch
• Huyết áp thấp
• Tắc mạch
• Tắc mạch phổi
• Viêm mũi dị ứng
• Thủng đường tiêu hóa
• Viêm tụy
• Rò (fistula)
• Bệnh trào ngược dạ dày thực quản
• Bệnh trĩ
• Đau vùng miệng
• Khô miệng
• Khó khăn khi nuốt
• Đầy hơi
• Bệnh não do gan
• Ngứa da
• Rụng tóc
• Da khô
• Viêm da có dạng mụn trứng cá
• Thay đổi sắc tố tóc
• Dày sừng
• Ban đỏ
• Co thắt cơ
• Protein trong nước tiểu (protein niệu)
• Tăng GGT
• Tăng creatinine
• Tăng amylase
• Tăng lipase
• Tăng cholesterol
• Tăng triglyceride
• Giảm tổng số lượng bạch cầu.

Hiếm gặp

• Các phản ứng phụ ít xảy ra hơn bao gồm:
• Co giật
• Tai biến mạch máu não
• Hội chứng bệnh não chất trắng sau có hồi phục (PRES)
• Nhồi máu cơ tim cấp tính
• Cơn tăng huyết áp cấp
• Hình thành huyết khối trong động mạch
• Tắc nghẽn động mạch
• Tràn khí màng phổi
• Đau lưỡi
• Viêm gan ứ mật
• Hoại tử xương hàm
• Các biến chứng liên quan đến vết thương.

Không rõ tần suất

• Các tác dụng phụ mà tần suất xuất hiện chưa được xác định bao gồm:
• Phình động mạch
• Bóc tách động mạch
• Viêm mạch máu ở da.

Lưu ý khi dùng Cabozantinib

Lưu ý chung

• Bệnh nhân sử dụng Cabozantinib cần được giám sát chặt chẽ để phát hiện các tác dụng phụ tiềm ẩn, đặc biệt là về huyết áp, công thức máu, chức năng gan thận, và cân nặng.
• Các phản ứng bất lợi của thuốc bao gồm mệt mỏi, suy nhược, rối loạn điện giải, và các vấn đề tiêu hóa nghiêm trọng như tiêu chảy, buồn nôn, nôn ói hoặc viêm miệng.
• Cần thận trọng khi dùng đồng thời Cabozantinib với các thuốc ức chế hoặc cảm ứng enzym CYP3A4.
• Nên tránh sử dụng Cabozantinib cho phụ nữ mang thai hoặc đang cho con bú, trừ khi tình trạng lâm sàng của người bệnh buộc phải điều trị.
• Để đảm bảo hiệu quả tối ưu, bệnh nhân phải được hướng dẫn nuốt nguyên viên thuốc, không nghiền nát, và tuân thủ các chỉ dẫn về chế độ ăn uống liên quan đến thời điểm dùng thuốc.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Hiện chưa có nghiên cứu đầy đủ về việc dùng Cabozantinib ở phụ nữ mang thai.
• Các thử nghiệm trên động vật đã cho thấy thuốc có thể gây dị tật bẩm sinh và tác động tiêu cực đến phôi thai.
• Vì nguy cơ đối với con người chưa được xác định rõ ràng, Cabozantinib không được khuyến nghị sử dụng trong thai kỳ, trừ khi lợi ích điều trị là không thể thay thế đối với người mẹ và cần cân nhắc kỹ lưỡng.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Hiện chưa có thông tin rõ ràng về việc Cabozantinib hoặc các chất chuyển hóa của nó có bài tiết vào sữa mẹ hay không.
• Nhằm phòng tránh nguy cơ tiềm ẩn gây hại cho trẻ sơ sinh, các bà mẹ đang điều trị bằng Cabozantinib nên ngừng cho con bú trong suốt quá trình dùng thuốc và tiếp tục duy trì việc này ít nhất 4 tháng sau khi hoàn tất liệu trình.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Cabozantinib có thể gây ảnh hưởng nhẹ đến khả năng điều khiển phương tiện giao thông và vận hành thiết bị máy móc.
• Một số tác dụng phụ như cảm giác mệt mỏi và tình trạng suy nhược cơ thể đã được ghi nhận trong quá trình dùng thuốc.
• Do đó, những bệnh nhân đang điều trị cần hết sức cẩn trọng khi tham gia vào các hoạt động yêu cầu mức độ tập trung cao.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

• Hiện tại, chưa có biện pháp điều trị cụ thể nào dành riêng cho việc xử lý quá liều Cabozantinib, và các dấu hiệu lâm sàng phát sinh từ tình trạng này vẫn chưa được xác định rõ ràng.
• Vì vậy, nguy cơ tiềm ẩn và các triệu chứng biểu hiện khi dùng quá liều có thể khác nhau ở mỗi người bệnh.

Cách xử lý khi quá liều

• Nếu nghi ngờ đã dùng Cabozantinib vượt quá liều khuyến cáo, việc ngừng thuốc cần được thực hiện ngay lập tức, đồng thời bắt đầu các liệu pháp hỗ trợ cần thiết.
• Người bệnh cần được giám sát chặt chẽ các chỉ số xét nghiệm chuyển hóa ít nhất mỗi tuần hoặc theo chỉ định của bác sĩ để kịp thời phát hiện mọi biến đổi.
• Mọi tác dụng phụ xuất hiện do quá liều cần được xử lý dựa trên triệu chứng cụ thể.

Quên liều và xử trí

• Khi bệnh nhân bỏ lỡ một liều Cabozantinib, hãy uống bù ngay khi có thể, trừ trường hợp thời điểm uống liều tiếp theo đã đến gần.
• Trong tình huống đó, tuyệt đối không được dùng liều gấp đôi để bù lại liều đã quên.
• Người bệnh cần tuân thủ lịch trình dùng thuốc ban đầu và nên trao đổi với bác sĩ nếu có bất kỳ băn khoăn hay lo lắng nào liên quan đến việc bỏ lỡ liều.

Nguồn tham khảo

Drugbank: https://go.drugbank.com/drugs/DB08875

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/15682/smpc