17 
Toremifene là một chất chống ung thư, thuộc nhóm đối vận estrogen không steroid, được chỉ định để điều trị ung thư vú di căn có phụ thuộc hormone ở phụ nữ đã mãn kinh. Thuốc hoạt động bằng cách gắn kết với các thụ thể estrogen, vô hiệu hóa tác động kích thích tăng trưởng của estrogen lên khối u. Với liều lượng khuyến nghị là 60 mg mỗi ngày, toremifene đã thể hiện hiệu quả trong việc giảm nhẹ nồng độ cholesterol và lipoprotein tỷ trọng thấp trong huyết thanh.
Tổng quan về Toremifene
Tên thuốc gốc (Hoạt chất)
- Toremifene
Loại thuốc
- Chất chống ung thư; một chất đối vận estrogen không steroid có liên quan về mặt cấu trúc và dược lý với tamoxifen.
Dạng thuốc và hàm lượng
- Viên nén 60 mg toremifene (dưới dạng citrate).
Chỉ định Toremifene
- Thuốc được chỉ định để điều trị ung thư vú di căn có phụ thuộc hormone ở đối tượng phụ nữ đã mãn kinh.
Dược lực học
- Toremifene là một hợp chất không steroid, thuộc nhóm dẫn xuất triphenylethylene.
- Chất này có khả năng gắn kết với các thụ thể estrogen. Tùy thuộc vào thời gian điều trị, loài động vật, giới tính, cơ quan đích hoặc kết quả cần đạt được, toremifene có thể thể hiện tác dụng giống estrogen, kháng estrogen, hoặc cả hai.
- Hiệu quả kháng u của toremifene trong điều trị ung thư vú chủ yếu đến từ hoạt tính kháng estrogen của nó. Cụ thể, thuốc cạnh tranh với estrogen để gắn vào tế bào ung thư, qua đó vô hiệu hóa tác động kích thích tăng trưởng của estrogen lên khối u.
- Tuy nhiên, các cơ chế khác cũng có thể góp phần vào tác dụng chống khối u, bao gồm việc thay đổi biểu hiện gen sinh ung thư, điều hòa tiết yếu tố tăng trưởng, kích hoạt quá trình chết theo chương trình (apoptosis) và tác động lên động học chu kỳ tế bào.
- Ở phụ nữ mãn kinh mắc ung thư vú, việc điều trị bằng toremifene cho thấy sự giảm nhẹ nồng độ cholesterol toàn phần và lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) trong huyết thanh.
- Toremifene gắn kết chọn lọc với các thụ thể estrogen, cạnh tranh với estradiol. Điều này dẫn đến ức chế quá trình kích thích tổng hợp DNA và sự nhân đôi của tế bào.
- Đối với một số loại ung thư thử nghiệm hoặc khi sử dụng liều cao, toremifene có thể thể hiện tác dụng chống khối u mà không phụ thuộc vào sự hiện diện của estrogen.
Dược động học
Hấp thu
- Sau khi uống, toremifene được hấp thu một cách thuận lợi.
- Nồng độ tối đa trong huyết thanh thường đạt được trong khoảng 3 giờ (dao động từ 2 đến 5 giờ).
- Mặc dù thức ăn không làm thay đổi tổng lượng hấp thu, nhưng có thể trì hoãn thời điểm đạt nồng độ đỉnh khoảng 1,5 đến 2 giờ.
- Tuy nhiên, sự thay đổi này do thức ăn gây ra không có ý nghĩa lâm sàng đáng kể.
- Với liều dùng khuyến cáo hàng ngày là 60 mg, nồng độ toremifene trung bình ở trạng thái ổn định là 0,9 µg/ml (trong khoảng 0,6 – 1,3 µg/ml).
Phân bố
- Toremifene có khả năng liên kết mạnh (> 99,5%) với protein huyết thanh, đặc biệt là albumin.
- Ở các liều uống hàng ngày từ 11 mg đến 680 mg, toremifene cho thấy động học huyết thanh tuyến tính.
- Thuốc đã được ghi nhận đi qua hàng rào nhau thai và tích lũy trong bào thai ở các loài gặm nhấm.
- Ở chuột, thuốc được phân bố vào sữa; tuy nhiên, chưa có thông tin về việc toremifene có được phân bố vào sữa mẹ ở người hay không.
Chuyển hóa
- N-demethyltoremifene là chất chuyển hóa chính, có thời gian bán thải trung bình là 11 ngày (dao động từ 4 đến 20 ngày).
- Ở trạng thái ổn định, nồng độ của chất chuyển hóa này cao gấp đôi so với hợp chất toremifene ban đầu.
- Chất này thể hiện tác dụng chống estrogen tương tự nhưng có hoạt tính chống khối u yếu hơn so với toremifene.
- Huyết thanh người cũng chứa ba chất chuyển hóa thứ yếu: deaminohydroxytoremifene, 4-hydroxytoremifene và N, N-didemethyltoremifene.
- Tuy nhiên, nồng độ của ba chất chuyển hóa này trong quá trình điều trị toremifene là quá thấp để có ý nghĩa sinh học.
Thải trừ
- Sự thải trừ của toremifene diễn ra chủ yếu dưới dạng các chất chuyển hóa qua đường phân.
- Quá trình thải trừ diễn ra chậm do có sự tái hấp thu qua chu trình gan ruột.
- Xấp xỉ 10% liều thuốc được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng các chất chuyển hóa.
- Vì tốc độ thải trừ chậm, nồng độ ổn định trong huyết thanh chỉ đạt được sau khoảng 4 đến 6 tuần điều trị.
- Thời gian bán thải của toremifene là khoảng 5 ngày.
Tương tác thuốc Toremifene
- Toremifene chủ yếu được chuyển hóa qua enzym CYP3A4. Do đó, nồng độ của toremifene có thể bị ảnh hưởng (tăng hoặc giảm) khi dùng đồng thời với các chất ức chế hoặc cảm ứng CYP3A4, dẫn đến tương tác dược động học.
- Nguy cơ tăng canxi huyết có thể gia tăng ở những bệnh nhân đang sử dụng viên nén toremifene citrate khi dùng kèm các thuốc làm giảm bài tiết canxi qua thận, điển hình như thuốc lợi tiểu thiazide.
- Cần tránh dùng Toremifene kết hợp với các loại thuốc đã biết có khả năng kéo dài khoảng QT, bao gồm:
- Các thuốc chống loạn nhịp: quinidine, procainamide, disopyramide, amiodarone, sotalol, ibutilide, dofetilide.
- Một số thuốc chống loạn thần: thioridazine, haloperidol.
- Các thuốc chống trầm cảm: venlafaxine, amitriptyline.
- Một số loại kháng sinh: erythromycin, clarithromycin, levofloxacin, ofloxacin.
- Một số thuốc chống nôn: ondansetron, granisetron.
- Nồng độ toremifene trong huyết thanh ở trạng thái ổn định bị suy giảm khi dùng chung với các chất cảm ứng mạnh enzym CYP3A4, ví dụ như dexamethasone, phenytoin, carbamazepine, rifampin, rifabutin, phenobarbital.
Chống chỉ định thuốc Toremifene
- Bệnh nhân có tiền sử quá mẫn cảm với hoạt chất hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc đều không được sử dụng.
- Chống chỉ định sử dụng toremifene lâu dài cho những bệnh nhân đã có sẵn tình trạng tăng sản nội mạc tử cung hoặc suy gan nặng.
- Người có hội chứng QT kéo dài bẩm sinh hoặc mắc phải.
- Các rối loạn điện giải, đặc biệt là tình trạng hạ kali máu chưa được điều chỉnh, cũng là chống chỉ định.
- Người có nhịp tim chậm.
- Bệnh nhân suy tim với phân suất tống máu thất trái giảm.
- Người có tiền sử đã từng bị rối loạn nhịp tim có triệu chứng.
- Không được phép sử dụng toremifene cùng lúc với các loại thuốc khác cũng có tác dụng kéo dài khoảng QT.
- Chống chỉ định sử dụng thuốc này cho trẻ em.
Liều lượng & cách dùng Toremifene
Liều lượng Toremifene
Đối với người trưởng thành
- Liều khuyến nghị là 60 mg uống mỗi ngày một lần để điều trị ung thư vú di căn.
- Việc điều trị nên tiếp tục cho đến khi bệnh tiến triển; trong các nghiên cứu lâm sàng, thời gian điều trị trung bình là 5 tháng.
Các đối tượng đặc biệt
- Người cao tuổi: Không yêu cầu điều chỉnh liều.
- Suy gan: Cần thận trọng khi dùng và theo dõi sát chức năng gan. Việc giảm liều có thể được xem xét.
- Suy thận: Không cần thiết điều chỉnh liều.
Cách dùng thuốc Toremifene
- Thuốc được dùng qua đường uống và có thể uống mà không cần quan tâm đến bữa ăn.
Tác dụng phụ của Toremifene
Thường gặp
- Chóng mặt, cảm giác nóng bừng, tâm trạng phiền muộn, đổ mồ hôi, buồn nôn hoặc nôn, phát ban trên da, ngứa.
- Tăng tiết dịch hoặc chảy máu âm đạo.
Ít gặp
- Chán ăn, chứng mất ngủ, huyết khối tắc mạch, khó thở, táo bón, nội mạc tử cung phì đại, tăng trọng lượng cơ thể.
Hiếm gặp
- Nồng độ transaminase tăng cao, ung thư nội mạc tử cung, vàng da, rụng tóc theo mảng, tăng sản nội mạc tử cung.
Không xác định tần suất
- Giảm số lượng tiểu cầu, thiếu máu và giảm bạch cầu, viêm gan.
Lưu ý khi dùng Toremifene
Lưu ý chung khi dùng Toremifene
- Trước khi bắt đầu điều trị, bệnh nhân nên được thăm khám phụ khoa để đánh giá kỹ lưỡng các bất thường nội mạc tử cung đã có từ trước. Sau đó, cần tái khám phụ khoa ít nhất mỗi năm một lần.
- Cần theo dõi sát sao những bệnh nhân có nguy cơ cao phát triển ung thư nội mạc tử cung, ví dụ như những người mắc tăng huyết áp hoặc tiểu đường, có chỉ số BMI cao (> 30), hoặc có tiền sử điều trị hormone thay thế.
- Đã có báo cáo về các trường hợp thiếu máu, giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu. Việc theo dõi số lượng hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu là cần thiết trong quá trình sử dụng toremifene.
Ảnh hưởng đến tử cung
- Đã ghi nhận các trường hợp tăng sản nội mạc tử cung và ung thư nội mạc tử cung.
- Không khuyến cáo điều trị dài hạn cho bệnh nhân đã có tiền sử tăng sản nội mạc tử cung.
- Cần theo dõi cẩn thận các rối loạn tử cung.
- Bất kỳ triệu chứng phụ khoa nào (như kinh nguyệt không đều, chảy máu âm đạo bất thường, thay đổi dịch tiết âm đạo, đau hoặc áp lực vùng chậu) đều cần được đánh giá ngay lập tức.
- Toremifene đã được chứng minh là gây kéo dài khoảng QT, với mức độ phụ thuộc vào liều lượng và nồng độ thuốc. Tình trạng kéo dài khoảng QT này có thể dẫn đến nhịp nhanh thất (Torsade de pointes), tiềm ẩn nguy cơ gây ngất, co giật và/hoặc tử vong.
- Bệnh nhân mắc hội chứng QT dài bẩm sinh nên tránh dùng toremifene. Cần thận trọng khi sử dụng thuốc này ở những bệnh nhân suy tim sung huyết, suy gan và các rối loạn điện giải. Tình trạng hạ kali máu phải được điều chỉnh trước khi bắt đầu điều trị bằng toremifene, và các chỉ số điện giải cần được theo dõi thường xuyên trong suốt quá trình dùng thuốc.
- Nên tránh dùng đồng thời các thuốc khác có khả năng kéo dài khoảng QT. Đối với những bệnh nhân có nguy cơ cao, cần thực hiện điện tâm đồ (ECG) ngay từ đầu.
Độc tính với gan
- Thuốc có thể làm tăng nồng độ transaminase và bilirubin huyết thanh, bao gồm các biểu hiện như vàng da, viêm gan và bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu. Các trường hợp tổn thương gan, bao gồm tăng men gan (trên 10 lần giới hạn trên của bình thường), viêm gan và vàng da, đã được báo cáo khi sử dụng toremifene.
- Phần lớn các sự cố này xảy ra trong vài tháng đầu điều trị. Dạng tổn thương gan chủ yếu là tế bào gan. Cần thực hiện các xét nghiệm chức năng gan định kỳ.
- Những bệnh nhân có tiền sử bệnh huyết khối tắc mạch nặng nói chung không nên được điều trị bằng toremifene.
- Cần theo dõi chặt chẽ bệnh nhân bị suy tim không bù trừ hoặc cơn đau thắt ngực nghiêm trọng.
- Tăng calci huyết có thể xảy ra ở những bệnh nhân có di căn xương khi mới bắt đầu điều trị bằng viên nén toremifene citrate, thường là trong vài tuần đầu tiên.
- Bùng phát khối u là một hội chứng đặc trưng bởi đau cơ xương khớp lan tỏa và ban đỏ, kèm theo sự gia tăng kích thước của khối u, sau đó thường tự thoái lui. Tình trạng này thường đi kèm với tăng calci huyết.
- Bùng phát khối u không phải là dấu hiệu của thất bại điều trị hay sự tiến triển của khối u. Nếu tăng calci huyết xảy ra, cần áp dụng các biện pháp điều trị thích hợp, và nếu tình trạng tăng calci huyết nghiêm trọng, nên ngừng sử dụng viên nén toremifene citrate.
- Bệnh nhân mắc các vấn đề di truyền hiếm gặp như không dung nạp galactose, thiếu men Lapp lactase, hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng thuốc này.
Lưu ý với phụ nữ có thai
- Hiện chưa có dữ liệu đầy đủ về việc sử dụng toremifene ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra độc tính đối với sinh sản, và nguy cơ tiềm ẩn ở người vẫn chưa được xác định. Do đó, không nên sử dụng toremifene trong thời kỳ mang thai.
- Đối với phụ nữ có khả năng sinh con: Viên nén Toremifene citrate chỉ được chỉ định cho phụ nữ đã mãn kinh. Tuy nhiên, nếu phụ nữ tiền mãn kinh được kê đơn viên nén toremifene citrate, họ cần sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả và phải được cảnh báo về nguy cơ có thể xảy ra cho thai nhi nếu mang thai.
Lưu ý với phụ nữ cho con bú
- Không nên dùng thuốc này trong thời gian cho con bú.
Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc
- Toremifene không ảnh hưởng đến khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc.
Quá liều và cách xử lý
Quên liều và xử trí
- Trong trường hợp bệnh nhân bỏ lỡ một liều Toremifene, cần dùng liều đó ngay lập tức khi phát hiện.
- Tuy nhiên, nếu thời gian uống liều tiếp theo đã gần kề, bệnh nhân nên bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch trình dùng thuốc thông thường.
- Tuyệt đối không được dùng hai liều cùng một lúc để bù cho liều đã bỏ lỡ.
Quá liều và độc tính
- Trong các nghiên cứu thực hiện trên người tình nguyện khỏe mạnh khi dùng liều Toremifene 680 mg mỗi ngày, các triệu chứng như hoa mắt, đau đầu và cảm giác quay cuồng đã được ghi nhận.
- Cần xem xét khả năng kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ, một tác dụng phụ phụ thuộc liều, khi xử trí các trường hợp quá liều.
Cách xử lý khi quá liều Toremifene
- Hiện tại, không có thuốc giải độc đặc hiệu cho Toremifene; do đó, việc điều trị chủ yếu tập trung vào các triệu chứng lâm sàng.
Nguồn tham khảo
Drugs.com: https://www.drugs.com/monograph/toremifene.html
EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/1705#PHARMACOLOGICAL_PROPS
Dailymed: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/fda/fdaDrugXsl.cfm?setid=dbde10d5-c689-428f-841d-b34aa5addf2d&type=display#section-1
Bài viết này có hữu ích không?
Có0Không0