Roniciclib là gì? Công dụng, liều dùng và những lưu ý quan trọng

Roniciclib là một loại thuốc ức chế kinase phụ thuộc cyclin, được nghiên cứu để điều trị các loại ung thư khác nhau, bao gồm ung thư phổi, ung thư vú và ung thư tuyến tụy. Thuốc này hoạt động bằng cách ức chế các enzym quan trọng trong chu kỳ tế bào, từ đó hạn chế sự tăng sinh không kiểm soát của tế bào ác tính. Mặc dù vẫn đang trong giai đoạn nghiên cứu, Roniciclib đã cho thấy tiềm năng trong việc điều trị các loại ung thư và đang được tiếp tục đánh giá về hiệu quả và an toàn.

Tổng quan về Roniciclib

Tên thuốc gốc (hoạt chất)

• Roniciclib

Loại thuốc

• Roniciclib thuộc nhóm thuốc ức chế kinase phụ thuộc cyclin (CDK inhibitors). Đây là nhóm thuốc điều trị ung thư theo cơ chế nhắm trúng đích (targeted therapy), được thiết kế để can thiệp vào các giai đoạn cụ thể của chu kỳ tế bào và từ đó hạn chế sự tăng sinh không kiểm soát của tế bào ác tính.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Hiện tại, Roniciclib chủ yếu được điều chế dưới dạng viên nang hoặc viên nén dùng đường uống trong các thử nghiệm lâm sàng.
• Liều lượng và hàm lượng cụ thể có thể thay đổi tùy theo giai đoạn nghiên cứu hoặc phác đồ điều trị thử nghiệm, thông thường hàm lượng dao động từ 1 đến 10mg.
• Công thức hoá học của Roniciclib

Chỉ định Roniciclib

• Hiện tại, Roniciclib vẫn chưa nhận được sự chấp thuận chính thức cho bất kỳ chỉ định điều trị nào từ các cơ quan quản lý dược phẩm như FDA hay EMA.
• Tuy nhiên, trong bối cảnh các nghiên cứu lâm sàng đang diễn ra, loại thuốc này đang được đánh giá về khả năng điều trị các tình trạng bệnh sau:
• Ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC);
• Ung thư vú HER2 âm tính;
• Ung thư tuyến tụy;
• Ung thư biểu mô tế bào gan;
• Một số dạng ung thư huyết học ác tính, ví dụ như bạch cầu dòng tủy.
• Thêm vào đó, Roniciclib cũng đang được cân nhắc sử dụng như một phần của phác đồ điều trị kết hợp với các loại thuốc chống ung thư khác nhằm nâng cao hiệu quả tổng thể.

Dược lực học

• Roniciclib hoạt động bằng cách ức chế mạnh mẽ và có chọn lọc một số kinase phụ thuộc cyclin (CDK), bao gồm CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, và CDK9.
• Những CDK này đóng vai trò enzyme cốt yếu trong việc điều hòa sự tiến triển của chu kỳ tế bào, từ giai đoạn G1 sang S, từ S sang G2, và từ G2 sang pha phân chia tế bào M.
• Thông thường, sự phối hợp chức năng giữa các CDK và cyclin đảm bảo quá trình phân chia tế bào diễn ra một cách có trật tự.
• Ngược lại, trong các tế bào ác tính, CDK thường được kích hoạt một cách bất thường, gây ra sự tăng sinh tế bào không kiểm soát.
• Roniciclib ngăn chặn quá trình này thông qua việc ức chế hoạt động của các CDK, kết quả là làm đình trệ chu kỳ tế bào ở các giai đoạn then chốt như G1 hoặc G2/M, và cuối cùng dẫn đến cái chết tế bào theo chương trình (apoptosis).
• Bên cạnh tác động lên các CDK điều hòa chu kỳ tế bào, Roniciclib còn ức chế CDK9, một enzyme chủ chốt trong việc kiểm soát quá trình phiên mã thông qua phức hợp P-TEFb.
• CDK9 giữ vai trò trung tâm trong việc điều hòa biểu hiện gen, nhất là các gen liên quan đến sự sống sót của tế bào, ví dụ như MCL-1 (một protein có khả năng chống lại quá trình chết tế bào theo chương trình).
• Sự ức chế CDK9 không chỉ làm chậm tốc độ phiên mã mà còn gây ra sự suy giảm nhanh chóng các protein có thời gian bán hủy ngắn, điển hình là MCL-1, qua đó đẩy nhanh quá trình chết của tế bào ung thư.
• Hiệu ứng này mang lại ưu điểm đáng kể trong điều trị các loại ung thư phụ thuộc mạnh vào con đường chống apoptosis, chẳng hạn như ung thư máu hoặc lymphoma.
• Đặc biệt, Roniciclib còn cho thấy khả năng ức chế chọn lọc cao, ít gây tác động đến các tế bào bình thường không tăng sinh nhanh chóng, từ đó giúp giảm thiểu một phần các tác dụng phụ so với hóa trị liệu truyền thống.
• Các nghiên cứu tiền lâm sàng và thử nghiệm giai đoạn đầu đã chứng minh rằng thuốc có hoạt tính kháng u trên nhiều dòng tế bào ung thư trong môi trường in vitro và trên các mô hình động vật in vivo, bao gồm ung thư phổi, ung thư vú, ung thư đại trực tràng và một số bệnh lý huyết học ác tính.
• Do sự đa dạng trong các tác động sinh học, Roniciclib được xem là một tác nhân điều trị đầy tiềm năng, đặc biệt khi phối hợp với các thuốc chống ung thư khác như chất ức chế PI3K, hóa trị liệu hoặc liệu pháp miễn dịch.
• Tuy vậy, tương tự các chất ức chế CDK khác, Roniciclib vẫn tiềm ẩn những rủi ro về độc tính đối với tủy xương, gan và tim.
• Vì lẽ đó, phác đồ điều trị thường yêu cầu việc điều chỉnh liều lượng một cách linh hoạt, áp dụng theo chu kỳ và phối hợp với các dấu ấn sinh học nhằm cá thể hóa liệu pháp, tối ưu hóa hiệu quả và giảm thiểu các tác dụng không mong muốn.

Dược động học

Dược động học

Hấp thu

• Roniciclib, một chất ức chế kinase phụ thuộc cyclin, cho thấy khả năng hấp thu tốt sau khi dùng đường uống.
• Sinh khả dụng qua đường tiêu hóa của thuốc được ước tính nằm trong khoảng 60% đến 70%, tạo điều kiện thuận lợi cho việc dùng thuốc bằng miệng trong các nghiên cứu điều trị.
• Nồng độ tối đa trong huyết tương thường xuất hiện trong khoảng thời gian từ 2 đến 4 giờ sau khi dùng thuốc.
• Mức độ hấp thu của thuốc khá ổn định, không bị ảnh hưởng đáng kể bởi tình trạng đói hay no; tuy nhiên, để đảm bảo duy trì nồng độ thuốc ổn định và hiệu quả điều trị tối ưu, bệnh nhân cần dùng thuốc vào một giờ cố định mỗi ngày, tuân thủ theo hướng dẫn của bác sĩ.

Phân bố

• Khi đã vào hệ tuần hoàn, Roniciclib nhanh chóng được phân tán khắp các mô cơ thể, bao gồm cả các mô ung thư, điều này khẳng định khả năng tiếp cận hiệu quả đến các vị trí mục tiêu.
• Tỷ lệ gắn kết của thuốc với protein huyết tương nằm trong khoảng 70% đến 80%, có vai trò trong việc điều chỉnh nồng độ thuốc dạng tự do trong máu và tác động đến thời gian duy trì hiệu lực của thuốc.
• Các mô hình thực nghiệm cho thấy Roniciclib có thể đi qua hàng rào máu não, mở ra triển vọng cho việc điều trị các loại ung thư hệ thần kinh trung ương, dù đây vẫn là lĩnh vực đang được tiếp tục nghiên cứu sâu.

Chuyển hóa

• Đối với quá trình chuyển hóa, Roniciclib chủ yếu được xử lý ở gan, nhờ vào hệ thống enzym cytochrome P450, với isoenzym CYP3A4 là thành phần chủ chốt.
• Vì lý do này, việc dùng Roniciclib cùng với các chất ức chế mạnh hoặc chất cảm ứng mạnh CYP3A4, ví dụ như ketoconazole, rifampin hay nước ép bưởi, có thể dẫn đến sự thay đổi đáng kể nồng độ thuốc trong huyết tương, ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị hoặc làm tăng độc tính.
• Do đó, việc theo dõi các tương tác thuốc là cực kỳ cần thiết để ngăn chặn các tác dụng phụ không mong muốn trong quá trình điều trị.

Thải trừ

• Sự thải trừ của thuốc diễn ra chủ yếu qua hai con đường là phân và nước tiểu, cả ở dạng thuốc nguyên vẹn và các chất chuyển hóa của nó.
• Thời gian bán thải trung bình của Roniciclib dao động trong khoảng 6 đến 12 giờ, phụ thuộc vào liều lượng sử dụng và sự khác biệt về chuyển hóa ở mỗi bệnh nhân.
• Vì thời gian bán hủy không quá kéo dài, Roniciclib thường được áp dụng theo một lịch trình điều trị theo chu kỳ (ví dụ: ba ngày dùng thuốc liên tục, sau đó nghỉ bốn ngày) nhằm mục đích giảm thiểu độc tính và tạo điều kiện cho cơ thể hồi phục sau quá trình ức chế phân bào.

Tương tác thuốc Roniciclib

• Cần tránh sử dụng đồng thời Roniciclib với các thuốc ức chế hoặc cảm ứng mạnh enzym CYP3A4 (ví dụ: ketoconazole, rifampin) vì có thể làm thay đổi nồng độ Roniciclib trong huyết tương.
• Nguy cơ rối loạn nhịp tim có thể gia tăng khi Roniciclib được dùng cùng lúc với các thuốc gây kéo dài khoảng QT như amiodarone hoặc sotalol.
• Mặc dù thức ăn chứa nhiều chất béo không ảnh hưởng đáng kể đến khả dụng sinh học của thuốc, bệnh nhân nên duy trì một cách dùng ổn định (có hoặc không có thức ăn) và cần dùng thuốc vào một thời điểm nhất định trong ngày.

Chống chỉ định thuốc Roniciclib

• Các trường hợp chống chỉ định sử dụng Roniciclib bao gồm:
• Bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với Roniciclib hoặc bất kỳ thành phần nào khác của thuốc.
• Người mắc bệnh suy gan ở giai đoạn nặng.
• Phụ nữ đang trong thai kỳ hoặc có kế hoạch mang thai, do nguy cơ gây độc tế bào.
• Bệnh nhân có tiền sử rối loạn nhịp tim nghiêm trọng hoặc tình trạng kéo dài khoảng QT.
• Trẻ em dưới 12 tuổi, do thiếu dữ liệu về độ an toàn.

Liều lượng & cách dùng Roniciclib

Liều dùng

Người lớn

• Trong các nghiên cứu lâm sàng, liều khuyến nghị dao động từ 1,5 mg đến 10 mg mỗi ngày, được uống liên tục trong 3 ngày, sau đó nghỉ 4 ngày trong mỗi chu kỳ 7 ngày.
• Liều lượng có thể được điều chỉnh dựa trên đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân và mức độ độc tính.

Trẻ em

• Hiện tại, chưa có chỉ định hoặc khuyến cáo về việc sử dụng Roniciclib cho trẻ em trong các thử nghiệm lâm sàng.
• Do đó, liều lượng cho đối tượng trẻ em chưa được thiết lập và không nên tự ý sử dụng.

Cách dùng

• Thuốc được dùng bằng đường uống; bệnh nhân cần nuốt nguyên viên với nước lọc, không được nhai hoặc nghiền nát.
• Có thể dùng thuốc khi bụng đói hoặc no; tuy nhiên, để duy trì nồng độ ổn định trong máu, nên dùng thuốc vào cùng một thời điểm mỗi ngày.

Tác dụng phụ của Roniciclib

Thường gặp

• Các tác dụng phụ thường được ghi nhận khi dùng Roniciclib bao gồm:
• Mệt mỏi.
• Buồn nôn, nôn.
• Tiêu chảy.
• Thiếu máu nhẹ.
• Giảm bạch cầu trung tính.
• Rối loạn tiêu hóa.

Ít gặp

• Một số tác dụng phụ ít phổ biến hơn được báo cáo gồm:
• Rối loạn nhịp tim.
• Rối loạn men gan.
• Phát ban ngoài da.
• Tăng nhẹ creatinine.

Hiếm gặp

• Roniciclib cũng có thể gây ra một số tác dụng phụ nghiêm trọng, bao gồm:
• Sốc phản vệ.
• Tổn thương gan nặng.
• Viêm tụy.
• Loạn tâm thần (khi dùng liều cao hoặc có tương tác thuốc).

Lưu ý khi dùng Roniciclib

Lưu ý chung

• Cần thực hiện các xét nghiệm công thức máu định kỳ để kịp thời phát hiện bất kỳ dấu hiệu độc tính nào trên tủy xương.
• Giám sát định kỳ chức năng gan là cần thiết, đặc biệt khi liệu trình điều trị kéo dài.
• Bệnh nhân cần được theo dõi các dấu hiệu ngộ độc tim mạch, chẳng hạn như những thay đổi về nhịp tim, đặc biệt nếu họ có tiền sử bệnh tim.
• Trong quá trình sử dụng thuốc, việc theo dõi công thức máu và chức năng gan thường xuyên là điều bắt buộc.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Roniciclib không được khuyến nghị sử dụng cho phụ nữ trong thời kỳ mang thai.
• Do cơ chế ức chế phân bào mạnh mẽ, thuốc có khả năng gây hại cho thai nhi.
• Phải thực hiện xét nghiệm thai trước khi bắt đầu điều trị và áp dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả trong suốt thời gian dùng thuốc và ít nhất 1 tháng sau khi ngừng thuốc.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Hiện chưa có thông tin xác định liệu thuốc có bài tiết vào sữa mẹ hay không.
• Khuyến cáo nên ngừng cho con bú trong suốt thời gian điều trị bằng Roniciclib và tối thiểu 1 tuần sau khi dùng liều cuối cùng.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Thuốc có thể gây ra các tác dụng phụ như chóng mặt, cảm giác mệt mỏi hoặc rối loạn thị lực nhẹ.
• Do đó, người bệnh cần thận trọng khi điều khiển phương tiện giao thông hoặc vận hành máy móc nặng, đặc biệt trong giai đoạn khởi đầu điều trị.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều và xử trí

Triệu chứng và độc tính khi quá liều

• Các dấu hiệu của tình trạng quá liều có thể bao gồm buồn nôn dữ dội, tiêu chảy, rối loạn chức năng tâm thần, giảm bạch cầu nghiêm trọng, tổn thương gan hoặc loạn nhịp tim.

Biện pháp xử lý quá liều

• Hiện tại không có thuốc giải độc đặc hiệu cho Roniciclib. Việc quản lý bao gồm điều trị hỗ trợ triệu chứng và theo dõi chặt chẽ tại cơ sở y tế. Có thể xem xét dùng than hoạt tính nếu bệnh nhân đến cấp cứu sớm sau khi nuốt phải thuốc.

Quên liều và cách xử trí

• Nếu một liều thuốc bị bỏ lỡ, người bệnh nên uống ngay khi nhớ ra.
• Tuy nhiên, nếu thời điểm uống liều tiếp theo đã gần kề, bệnh nhân nên bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch trình dùng thuốc như bình thường.
• Tuyệt đối không được dùng liều gấp đôi nhằm bù cho liều đã bỏ lỡ.

Nguồn tham khảo

Roniciclib (BAY 1000394) suppresses MCL-1 and induces apoptosis in human cancer models: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4646595/

EMA Guideline on the evaluation of anticancer medicinal products in man: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-evaluation-anticancer-medicinal-products-man-revision-1_en.pdf

Bayer Press Release – Bayer's investigational cancer compound Roniciclib: https://www.investor.bayer.com/en/news/bayer-develops-roniciclib

Phase I Study of Roniciclib in Patients With Advanced Malignancies: https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2015.63.3835

ClinicalTrials.gov – A Study to Determine the Maximum Tolerated Dose of BAY1000394 in Patients With Advanced Cancer: https://clinicaltrials.gov/study/NCT01188252

Cyclin-dependent kinase inhibitors in cancer therapy: current status and future directions: https://www.nature.com/articles/nrd3820

Roniciclib (BAY 1000394), a novel, oral, potent and selective inhibitor of cyclin-dependent kinases for the treatment of cancer: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24456907/