Ritonavir: Thuốc kháng virus HIV/AIDS và những điều cần lưu ý khi dùng

Ritonavir là một loại thuốc kháng virus, được chỉ định sử dụng kết hợp với các loại thuốc kháng retrovirus khác để điều trị cho những người nhiễm HIV và bệnh nhân AIDS, bằng cách ức chế enzym protease của virus, giúp ngăn chặn sự lây nhiễm sang các tế bào khác.

Tổng quan về Ritonavir

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Ritonavir

Loại thuốc

• Thuốc kháng virus.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén 100 mg.
• Viên nén bao phim chứa ritonavir (25 mg, 50 mg) và 1 thuốc kháng retrovirus khác.
• Viên nang mềm 100 mg (dạng nước).
• Thuốc nước để uống 80 mg/ml; 600 mg/7,5 ml.
• Thuốc nước có ritonavir (20 mg) và 1 thuốc kháng retrovirus khác.

Chỉ định Ritonavir

• Ritonavir được chỉ định sử dụng kết hợp với các loại thuốc kháng retrovirus khác nhằm điều trị cho những người nhiễm HIV và bệnh nhân AIDS.
• Tuy nhiên, thuốc không có khả năng ngăn chặn sự lây truyền virus HIV.

Dược lực học

Dược lực học

• Ritonavir là một loại thuốc kháng virus HIV nhờ khả năng ức chế enzym protease của virus.
• Hiệu quả ức chế này mang tính chọn lọc, cạnh tranh và có thể đảo ngược.
• Thuốc thể hiện hoạt tính chống lại chủng HIV-1 và có tác dụng yếu hơn đối với HIV-2.
• Cơ chế hoạt động của thuốc là ngăn chặn sự hình thành các protein và enzyme thiết yếu của HIV, qua đó làm cho virus không thể lây nhiễm sang các tế bào khác.
• Ngoài ra, Ritonavir còn là một chất ức chế mạnh hệ thống enzym cytochrom CYP450, đặc biệt là isoenzym CYP3A4; do đó, Ritonavir ở liều thấp được phối hợp với các thuốc ức chế protease HIV khác (ngoại trừ nelfinavir) nhằm mục đích giảm quá trình chuyển hóa của chúng, từ đó làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương.
• Hiệu ứng này được biết đến với tên gọi tăng cường dược động học bởi ritonavir, hoặc phác đồ điều trị được tăng cường bởi ritonavir (ritonavir boosted therapy).
• Kháng thuốc chéo có thể xảy ra giữa các loại thuốc ức chế protease.
• Ritonavir tác động hiệu quả lên cả những tế bào bị nhiễm cấp tính và mạn tính, do cơ chế hoạt động của nó nhắm vào chu trình sao chép của HIV sau giai đoạn phiên mã và trước khi virus tự lắp ráp.
• Không giống như các thuốc kháng retrovirus nhóm nucleosid, hoạt tính kháng virus của ritonavir không yêu cầu quá trình chuyển hóa thành một chất có hoạt tính bên trong tế bào.
• Ritonavir cùng với các thuốc ức chế protease khác (như amprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir) tác động vào một giai đoạn khác trong chu trình sao chép của HIV so với các thuốc nucleosid và non-nucleosid ức chế enzym phiên mã ngược. Do đó, tác dụng kháng retrovirus của nhóm ức chế protease khi phối hợp với một số thuốc nucleosid và non-nucleosid có thể tạo ra hiệu quả cộng gộp hoặc hiệp đồng.
• Sự đề kháng của virus đối với thuốc phát triển rất nhanh chóng nếu ritonavir được sử dụng đơn độc; vì vậy, thuốc này luôn được dùng kết hợp với các loại thuốc kháng retrovirus khác.
• Ritonavir không có khả năng ngăn chặn sự lây truyền HIV; do đó, bệnh nhân nhiễm HIV đang được điều trị bằng ritonavir và các thuốc kháng retrovirus khác vẫn cần tuân thủ các biện pháp phòng ngừa lây nhiễm.

Dược động học

Hấp thu

• Sau khi dùng đường uống, ritonavir được hấp thu từ ống tiêu hóa, đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương trong khoảng 2 đến 4 giờ.
• Sự hấp thu của thuốc có tính chất phụ thuộc liều và tăng lên khi dùng cùng với thức ăn.

Phân bố

• Khoảng 98% lượng thuốc gắn kết với protein huyết tương, và chỉ một lượng nhỏ thuốc có khả năng đi vào hệ thần kinh trung ương.

Chuyển hóa

• Ritonavir được chuyển hóa chủ yếu tại gan, thông qua các isoenzym CYP3A4 của hệ cytochrom P450 và ở mức độ thấp hơn bởi CYP2D6.
• Đã có 5 chất chuyển hóa được xác định; mặc dù chất chuyển hóa chính có hoạt tính kháng virus, nồng độ của nó trong huyết tương lại thấp.

Thải trừ

• Ở trẻ em (từ 2 đến 14 tuổi) nhiễm HIV, sự thanh thải ritonavir diễn ra nhanh hơn người lớn khoảng 1,5 đến 1,7 lần.
• Khoảng 86% liều uống được bài tiết qua phân, trong đó 33,8% là ở dạng không biến đổi.
• Khoảng 11% thuốc được đào thải qua nước tiểu, với 3,5% là dạng thuốc chưa thay đổi.
• Thời gian bán thải của thuốc là 3 đến 5 giờ.

Tương tác thuốc Ritonavir

• Cần tránh sử dụng ritonavir cùng lúc với các loại thuốc sau:
• Các thuốc đối kháng alpha adrenergic: Alfuzosin.
• Nhóm thuốc chống loạn nhịp tim: Amiodaron, bepridil, encainid, flecainid, propafenon, quinidin.
• Thuốc điều trị nấm: Voriconazol.
• Các thuốc kháng histamin: Astemizol, terfenadin.
• Các dẫn xuất ergot: Dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin.
• Thuốc thúc đẩy nhu động tiêu hóa: Cisaprid.
• Các thuốc chống loạn thần: Clozapin, pimozid.
• Nhóm thuốc an thần và gây ngủ: Midazolam, triazolam, clorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam.
• Các loại thuốc giảm đau: Pethidin, piroxicam, dextropropoxyphen, bupropion, acid fusidic, rifabutin.
• Nhóm statin: Lovastatin, simvastatin.
• Ritonavir có thể làm tăng cường tác dụng, nồng độ trong huyết tương hoặc độc tính của các thuốc sau: Alfuzosin, almotriptan, alosetron, amiodaron, thuốc chống nấm loại azol, atomoxelin, benzodiazepin, bosentan, thuốc chẹn calci (dihydropyridin, nondihydropyridin), carbamazepin, ciclesonid, cisaprid, clarithromycin, corticosteroid (hít qua miệng), cyclosporin, dabigatran, etexilat, digoxin, dronabinol, enfuvirtid, eplerenon, dẫn xuất của ergot, everolimus, fentanyl, fesoterodin, flecainid, acid fusidic, halofantrin, thuốc ức chế HMG-CoA reductase, ixabepilon, maraviroc, meperidin, methadon, nebivolol, nefazodon, nilotinib, nisoldipin, cơ chất P-glycoprotein, thuốc ức chế phosphodiesterase 5, pimecrolimus, pimozid, propafenon, thuốc ức chế protease, quinidin, ranolazin, dẫn chất của rifamycin, rivaroxaban, salmeterol, silodosin, sirolimus, sorafenib, tacrolimus, tamoxifen, temsirolimus, tenofovir, tetrabenazin, thioridazin, tolvaptan, topotecan, trazodon, thuốc chống trầm cảm 3 vòng.
• Nồng độ hoặc hiệu quả điều trị của ritonavir có thể được gia tăng bởi các dược chất sau: Thuốc chống nấm azol, clarithromycin, cyclosporin, delavirdin, disulfuram, efavirenz, enfuvirtid, acid fusidic, thuốc ức chế P-glycoprotein.
• Ritonavir có khả năng làm suy giảm nồng độ hoặc tác dụng của các loại thuốc dưới đây: Abacavir, atovaquon, bupropion, clarythromycin, codein, delavirdin, etravirin, lamotrigin, meperidin, thuốc tránh thai uống (estrogen), phenytoin, theophylin, tramadol, acid valproic, voriconazol, warfarin, zidovudin.
• Nồng độ hoặc hiệu quả của ritonavir có thể bị giảm sút khi dùng chung với các thuốc sau: Thuốc kháng acid, carbamazepin, thuốc kích thích CYP 3A4 (mạnh), deferasirox, efavirenz, tỏi, nevirapin, thuốc tránh thai uống (estrogen), peginterferon alpha-2b, thuốc kích thích P-glycoprotein, phenytoin, dẫn chất của rifamycin, cỏ St John (Hypericum perforatum), tenofovir.

Tương tác với thực phẩm

• Để giảm thiểu các tác dụng phụ liên quan đến đường tiêu hóa, ritonavir khuyến cáo nên uống cùng với bữa ăn.

Tương kỵ thuốc

• Dung dịch ritonavir không được phép pha loãng với nước trước khi sử dụng.

Chống chỉ định thuốc Ritonavir

• Ritonavir không được sử dụng để điều trị hoặc tăng cường dược động học cho những bệnh nhân có tình trạng suy gan mất bù.
• Chống chỉ định với người có phản ứng dị ứng hoặc quá mẫn cảm với ritonavir hay bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Liều lượng & cách dùng Ritonavir

Thuốc (viên nang, viên nén, dung dịch uống) cần được dùng trong bữa ăn. Đối với dạng dung dịch, lọ thuốc nước phải được lắc kỹ trước khi sử dụng.

Người lớn

Ở người trưởng thành, ritonavir được dùng với liều thấp nhằm mục đích tăng cường tác dụng dược động học cho các thuốc kháng protease khác. Liều khuyến cáo thông thường là 100 – 400 mg mỗi ngày, có thể dùng một lần duy nhất hoặc chia thành hai lần.

Trẻ em

Khi sử dụng với vai trò là chất tăng cường dược động, liều ritonavir cho trẻ em trong độ tuổi từ 6 tháng đến 13 tuổi là 57,5 mg/m2 mỗi lần, dùng hai lần mỗi ngày (hoặc có thể là 3 – 5 mg/kg mỗi lần, hai lần mỗi ngày; với liều tối đa không quá 100 mg mỗi lần, hai lần mỗi ngày).

Lưu ý: Cần lưu ý rằng tại Hoa Kỳ, thuốc uống được phép dùng cho trẻ em trên 1 tháng tuổi, trong khi khuyến cáo ở Châu Âu là chỉ nên dùng cho trẻ trên 2 tuổi.

Suy gan

Đối với bệnh nhân suy gan ở mức độ nhẹ hoặc trung bình, việc điều chỉnh liều ritonavir là không cần thiết.

Suy thận

Một số chuyên gia lâm sàng nhận định rằng không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận. Tuy nhiên, việc tuân thủ các hướng dẫn điều trị HIV/AIDS của Bộ Y tế và Tổ chức Y tế Thế giới là bắt buộc. Cần liên tục theo dõi độc tính của thuốc, đánh giá sự tiến triển của bệnh và điều chỉnh phác đồ điều trị khi cần thiết, đồng thời đảm bảo duy trì liều tối ưu.

Tác dụng phụ của Ritonavir

Rất thường gặp

• Cảm giác mệt mỏi, đau vùng bụng, tiêu chảy, cảm giác buồn nôn, nôn mửa, đau đầu, thay đổi vị giác, tê bì quanh miệng, trạng thái lo âu, tiếng ù trong tai, khó ngủ, cảm giác đau tăng lên.

Thường gặp

• Sốt, đau nhức, giảm cân, phát ban ngứa, đổ mồ hôi nhiều, ban đỏ, rối loạn phân bố mỡ, giãn mạch máu, viêm họng, ho, giảm cảm giác thèm ăn, khô miệng, loét trong miệng, khó tiêu, bụng chướng, đau rát ở cổ họng, đau cơ, nồng độ creatin phosphokinase tăng, nổi ban, co thắt đường thở, phù mạch. Sốc phản vệ (tuy nhiên hiếm gặp).
• Thay đổi các chỉ số xét nghiệm: Giảm hemoglobin, tăng số lượng bạch cầu ưa acid, tăng men gan, phosphatase kiềm, bilirubin, triglycerid, cholesterol, amylase, acid uric; giảm thyroxin tự do và toàn phần; hạ kali máu; số lượng hồng cầu và bạch cầu trung tính có thể biến động (tăng hoặc giảm).

Ít gặp

• Tăng số lượng bạch cầu, tăng bạch cầu trung tính, kéo dài thời gian prothrombin.
• Rối loạn chuyển hóa: Mất nước, bệnh tiểu đường, tích tụ và tái phân bố mỡ (như béo phì ở thân, vùng thân – cổ, chi, mặt, vú to, hoặc biểu hiện giống hội chứng Cushing).
• Viêm gan, vàng da. Viêm cơ, tiêu cơ vân.
• Thay đổi các chỉ số xét nghiệm: Tăng glucose máu, giảm calci toàn phần, tăng magnesi, tăng bilirubin, tăng phosphatase kiềm.

Hiếm gặp

• Sốc phản vệ, hội chứng Stevens-Johnson.
• Một tác dụng phụ nghiêm trọng của ritonavir là viêm tụy cấp, có khả năng dẫn đến tử vong. Hoại tử xương cũng có thể xuất hiện ở những bệnh nhân HIV ở giai đoạn tiến triển hoặc đã trải qua điều trị lâu dài bằng liệu pháp kháng retrovirus kết hợp.

Lưu ý khi dùng Ritonavir

Lưu ý chung khi dùng Ritonavir

• Cần cẩn trọng khi dùng ritonavir nhằm mục đích tăng cường dược động học ở những bệnh nhân có tiền sử bệnh gan hoặc suy giảm chức năng gan.
• Những bệnh nhân đã mắc bệnh gan từ trước hoặc đồng nhiễm viêm gan B hoặc C mạn tính, đặc biệt khi đang dùng liệu pháp kháng retrovirus kết hợp, đối mặt với nguy cơ cao gặp phải các phản ứng phụ nghiêm trọng trên gan.
• Thận trọng là cần thiết khi dùng thuốc cho bệnh nhân có bệnh lý tim mạch, bao gồm rối loạn dẫn truyền tim, thiếu máu cơ tim hoặc bệnh cơ tim, do ritonavir có khả năng kéo dài khoảng PR, từ đó làm tăng nguy cơ rối loạn dẫn truyền.
• Các trường hợp chảy máu tự phát đã được ghi nhận ở bệnh nhân mắc bệnh hemophilia A và B khi họ sử dụng các thuốc ức chế protease HIV.
• Việc theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng của viêm tụy là cần thiết, bao gồm đau bụng, buồn nôn, nôn, và tăng nồng độ lipase hoặc amylase trong huyết thanh. Trong trường hợp bệnh nhân được chẩn đoán viêm tụy, ritonavir phải được ngưng sử dụng ngay lập tức.
• Những người đang điều trị bằng thuốc ức chế protease có thể gặp phải tình trạng tăng glucose huyết, tăng triglycerid và cholesterol huyết. Do đó, cần tiến hành kiểm tra định kỳ các chỉ số này.
• Ở bệnh nhân nhiễm HIV với tình trạng suy giảm miễn dịch nghiêm trọng, hội chứng phục hồi miễn dịch (một phản ứng viêm làm trầm trọng thêm tình trạng lâm sàng) có thể xảy ra khi bắt đầu liệu pháp kháng retrovirus kết hợp, bao gồm cả ritonavir. Mọi biểu hiện viêm (chẳng hạn như viêm võng mạc cơ hội) cần được đánh giá kỹ lưỡng và xử lý kịp thời.
• Các sản phẩm ritonavir thương mại chứa 43% cồn, điều này có thể dẫn đến ngộ độc rượu, đặc biệt nguy hiểm đối với trẻ nhỏ.
• Bệnh nhân nhiễm HIV cần tiếp tục áp dụng các biện pháp phòng ngừa lây truyền virus, bởi vì ritonavir không có khả năng ngăn chặn sự lây lan của HIV.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Việc sử dụng thuốc này cho phụ nữ có thai chỉ nên được cân nhắc khi lợi ích điều trị là thực sự cần thiết và vượt trội so với rủi ro tiềm tàng.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Hiện chưa có thông tin rõ ràng về việc ritonavir có bài tiết vào sữa mẹ hay không. Do đó, các bà mẹ đang dùng ritonavir không nên cho con bú. Ngoài ra, phụ nữ nhiễm HIV, bất kể có đang điều trị kháng retrovirus hay không, vẫn được khuyến cáo không nên cho con bú để tránh lây truyền virus.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Cần lưu ý rằng chóng mặt là một tác dụng phụ đã được ghi nhận, có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Quá liều và cách xử lý

Quên liều và xử trí

• Khi bỏ lỡ một liều, bệnh nhân nên uống ngay khi phát hiện.
• Tuy nhiên, nếu thời điểm đó gần với liều tiếp theo theo lịch trình, cần bỏ qua liều đã quên và tiếp tục uống liều kế tiếp theo đúng kế hoạch.
• Tuyệt đối không được dùng gấp đôi liều quy định để bù cho liều đã quên.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

• Các sản phẩm ritonavir dạng thương mại chứa hàm lượng cồn lên đến 43%, điều này có thể dẫn đến nguy cơ ngộ độc rượu ở trẻ em.
• Các biểu hiện của ngộ độc ritonavir thường là dạng nặng hơn của các tác dụng phụ đã biết.

Cách xử lý khi quá liều Ritonavir

• Hiện tại, không có thuốc giải độc đặc hiệu nào cho tình trạng quá liều ritonavir.
• Việc xử trí bao gồm điều trị hỗ trợ triệu chứng và theo dõi sát sao tình trạng bệnh nhân; có thể tiến hành gây nôn hoặc rửa dạ dày, sau đó cân nhắc sử dụng than hoạt tính để hạn chế sự hấp thu thuốc còn sót lại trong hệ tiêu hóa.
• Các phương pháp như lọc máu hoặc thẩm phân phúc mạc không mang lại hiệu quả trong việc loại bỏ ritonavir khỏi cơ thể.

Nguồn tham khảo

Drugs.com: https://www.drugs.com/mtm/ritonavir.html

Drugs.com: https://www.drugs.com/mtm/ritonavir.html

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/12532/smpc

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/12532/smpc

Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015

Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015