Nefazodone: Thuốc chống trầm cảm không điển hình phenylpiperazine

Nefazodone là một loại thuốc chống trầm cảm thuộc nhóm tổng hợp phenylpiperazine, được sử dụng để điều trị bệnh trầm cảm nặng. Với cơ chế hoạt động khác biệt, nefazodone giúp giảm nguy cơ mất ngủ và độc tính tim mạch. Tuy nhiên, cần thận trọng khi sử dụng do nguy cơ tương tác với các thuốc khác và tác dụng phụ như suy gan, hạ huyết áp tư thế, và rối loạn chức năng tình dục.

Tổng quan về Nefazodone

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Nefazodone

Loại thuốc

• Thuốc chống trầm cảm, thuốc ức chế/đối kháng tái hấp thu seretonin.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén (100 mg; 150 mg; 200 mg; 250 mg; 50 mg).

Chỉ định Nefazodone

• Thuốc Nefazodone được chỉ định để điều trị bệnh trầm cảm nặng.
• Hiệu quả của thuốc đã được chứng minh ở cả bệnh nhân điều trị nội trú và ngoại trú.

Dược lực học

• Nefazodone là một loại thuốc chống trầm cảm thuộc nhóm tổng hợp phenylpiperazine, được sử dụng trong điều trị các trường hợp trầm cảm nặng.
• Mặc dù có cấu trúc tương tự trazodone, nefazodone lại có cơ chế hoạt động khác biệt so với các thuốc chống trầm cảm khác.
• Do đó, khi sử dụng nefazodone, không có nguy cơ lớn về mất ngủ, ức chế giấc ngủ REM hoặc độc tính tim mạch như khi dùng thuốc chống trầm cảm ba vòng hoặc các chất ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc.

Dược động học

Hấp thu

• Nefazodone được hấp thu nhanh chóng và hoàn toàn.
• Tuy nhiên, sinh khả dụng tuyệt đối của thuốc khá thấp, chỉ khoảng 20%.

Phân bố

• Thể tích phân bố của thuốc dao động từ 0.22 đến 0.87 L/kg.
• Thuốc gắn kết với protein huyết tương người với tỷ lệ lớn hơn 99% (thông qua các thử nghiệm in vitro).

Chuyển hóa

• Thuốc trải qua quá trình chuyển hóa tại gan bằng cách n-dealkyl hóa và hydroxyl hóa các hợp chất béo và thơm.
• Quá trình này tạo ra ba chất chuyển hóa chính: Triazoledione, hydroxynefazodone (có hoạt tính dược lý), và m-chlorophenylpiperazine (mCPP; cũng có hoạt tính dược lý).

Thải trừ

• Sau khi uống, Nefazodone được chuyển hóa mạnh mẽ thông qua quá trình n-dealkyl hóa và hydroxyl hóa các hợp chất béo và thơm.
• Dưới 1% liều Nefazodone được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng không đổi.

Tương tác thuốc Nefazodone

Tương tác Nefazodone với các thuốc khác

• Thuốc kháng histamine (astemizole, terfenadine): Sự phối hợp với astemizole hoặc terfenadine có thể dẫn đến tương tác dược động học, tiềm ẩn nguy cơ gây ra các biến cố nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng, chẳng hạn như loạn nhịp tim.
• Benzodiazepine
• Alprazolam: Khi dùng chung, diện tích dưới đường cong (AUC) và thời gian bán thải của alprazolam gia tăng, trong khi nồng độ nefazodone trong huyết tương vẫn giữ nguyên.
• Lorazepam: Không có tương tác dược động học nào được quan sát thấy với lorazepam.
• Triazolam: Việc dùng đồng thời dẫn đến sự tăng AUC và thời gian bán thải của triazolam, trong khi nồng độ nefazodone trong huyết tương không bị ảnh hưởng.
• Buspirone: Nồng độ buspirone trong huyết tương được ghi nhận tăng đáng kể.
• Carbamazepine: Nồng độ nefazodone trong huyết tương giảm mạnh, đồng thời nồng độ carbamazepine trong huyết tương lại tăng lên.
• Cisapride: Sự kết hợp với cisapride có thể dẫn đến tương tác dược động học, gây ra các phản ứng nghiêm trọng hoặc nguy hiểm đến tính mạng, bao gồm loạn nhịp tim.
• Desipramine: Dược động học của desipramine và các chất chuyển hóa của nó, cũng như dược động học của nefazodone, không bị thay đổi; tuy nhiên, nồng độ huyết tương của một số chất chuyển hóa của nefazodone lại tăng lên.
• Digoxin: AUC của digoxin tăng lên, nhưng dược động học của nefazodone và các chất chuyển hóa của nó không bị ảnh hưởng.
• Fluoxetine: Dược động học của fluoxetine cùng các chất chuyển hóa của nó và của nefazodone không thay đổi; tuy nhiên, nồng độ của một số chất chuyển hóa nefazodone trong huyết tương lại tăng.
• Haloperidol: Sự thanh thải haloperidol bị suy giảm, trong khi dược động học của nefazodone không thay đổi. Tác dụng dược lực học của haloperidol cũng không bị ảnh hưởng.
• Thuốc ức chế miễn dịch (cyclosporin, tacrolimus): Nồng độ các thuốc ức chế miễn dịch (như cyclosporin, tacrolimus) trong huyết tương được ghi nhận tăng đáng kể.
• Thuốc ức chế MAO: Việc sử dụng đồng thời với thuốc ức chế MAO có thể dẫn đến hội chứng serotonin hoặc hội chứng an thần kinh ác tính (NMS), cả hai đều có thể diễn biến nghiêm trọng hoặc gây tử vong.
• Pimozide: Khi dùng chung với pimozide, có thể xảy ra tương tác dược động học, tiềm ẩn nguy cơ gây ra các phản ứng nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng, bao gồm loạn nhịp tim.
• Propranolol: Nồng độ propranolol bị giảm, nhưng dược động học của nefazodone vẫn không thay đổi.

Chống chỉ định thuốc Nefazodone

Chống chỉ định

• Bệnh nhân có tiền sử mẫn cảm hoặc dị ứng với nefazodone, các dẫn chất phenylpiperazine, hoặc bất kỳ tá dược nào có trong sản phẩm.
• Người bệnh từng bị tổn thương gan do sử dụng nefazodone trong quá khứ.
• Không được dùng đồng thời với các thuốc như carbamazepine, cisapride, terfenadine, astemizole, hoặc pimozide.
• Chống chỉ định dùng chung với triazolam (mặc dù cần giảm liều triazolam 75%, nhưng việc này có thể không khả thi với các dạng bào chế hiện có).

Liều lượng & cách dùng Nefazodone

Người lớn

• Liều khởi đầu được khuyến nghị là 100 mg, dùng 2 lần mỗi ngày.
• Liều hàng ngày có thể được tăng thêm 100 – 200 mg, với khoảng thời gian điều chỉnh không dưới 1 tuần giữa các lần tăng liều.
• Liều duy trì thông thường dao động từ 300 – 600 mg mỗi ngày.

Trẻ em

• Tính an toàn và hiệu quả của thuốc chưa được thiết lập ở bệnh nhân dưới 18 tuổi.

Đối tượng khác

Bệnh nhân lão khoa hoặc suy nhược

• Liều khởi đầu là 50 mg, dùng 2 lần mỗi ngày.
• Việc điều chỉnh liều sau đó cần được thực hiện với mức tăng nhỏ hơn và khoảng thời gian giữa các lần tăng dài hơn so với bệnh nhân trẻ tuổi.

Liều thông thường ở người già

• Liều duy trì thông thường là 200 – 400 mg mỗi ngày.

Tác dụng phụ của Nefazodone

Rất thường gặp

• Nhức đầu, buồn ngủ, chóng mặt, mất ngủ, kích động, khô miệng, buồn nôn, táo bón, suy nhược.

Thường gặp

• Hạ huyết áp tư thế đứng, giãn mạch, phù ngoại biên, hạ huyết áp, nhịp tim chậm, lú lẫn, suy giảm trí nhớ, dị cảm, giấc mơ bất thường, kém tập trung, thất điều, ớn lạnh.
• Chậm phát triển tâm thần vận động, tăng trương lực cơ, ngứa, phát ban da, giảm ham muốn tình dục, tăng cảm giác khát, khó tiêu, tiêu chảy, tăng cảm giác thèm ăn, khó tiêu.
• Nôn, viêm dạ dày ruột, tiểu buốt, bí tiểu, liệt dương, giảm hematocrit, nhiễm trùng, run, đau khớp, cứng cổ, rối loạn thị giác, nhìn mờ, khiếm khuyết trường thị giác, đau mắt.
• Ù tai, viêm họng, ho, các triệu chứng giống cúm, viêm phế quản, khó thở, sốt.

Ít gặp

• Dáng đi bất thường, xét nghiệm chức năng gan bất thường, bất thường trong suy nghĩ, rối loạn tại chỗ, mụn trứng cá, chứng già nua, rụng tóc, vô kinh, thiếu máu, đau thắt ngực, phù mạch, tăng nhãn áp góc đóng.
• Rối loạn khoái cảm, thờ ơ, viêm khớp, hen suyễn, blốc nhĩ thất, phì đại tuyến vú, vết bầm tím, viêm bao hoạt dịch, suy tim, viêm mô tế bào, tai biến mạch máu não, viêm đại tràng, viêm kết mạc, co giật, viêm bàng quang.
• Điếc, mất nước, nhìn đôi, rối loạn chú ý, hội chứng khô mắt, rối loạn tiêu hóa, chàm, rối loạn phóng tinh, chảy máu cam, xuất huyết, viêm thực quản, hưng phấn, phù mặt, đa tiết sữa.
• Viêm dạ dày, viêm lợi, bệnh gút, nữ hóa tuyến vú, chứng hôi miệng, ảo giác, hiệu ứng nôn nao, mí mắt nặng, tiểu máu, xuất huyết, suy gan, hoại tử gan, viêm gan, thoát vị, nấc cụt, thù địch.
• Tăng huyết áp, tăng cholesterol máu, giảm kích thích, tăng vận động, tăng đau bụng kinh, phản ứng quá mẫn, tăng huyết áp, tăng thông khí, hạ đường huyết, hạ natri máu, giảm trương lực cơ, tăng lactate dehydrogenase.
• Tăng ham muốn tình dục, tăng ALT huyết thanh, tăng AST huyết thanh, tăng prolactin huyết thanh, viêm kết giác mạc, viêm thanh quản, giảm bạch cầu, nổi hạch, phát ban dát sẩn, suy nhược, cứng cơ, giãn cơ, đau cơ.

Lưu ý khi dùng Nefazodone

Lưu ý chung khi sử dụng Nefazodone

Cảnh báo về các vấn đề tâm thần

Nguy cơ về ý định và hành vi tự tử

• Theo thông tin trên nhãn sản phẩm tại Mỹ, các loại thuốc chống trầm cảm, bao gồm nefazodone, đã được chứng minh làm tăng nguy cơ xuất hiện ý định và hành vi tự tử ở trẻ em, thanh thiếu niên và người trẻ tuổi so với giả dược, trong các nghiên cứu ngắn hạn về rối loạn trầm cảm nặng cũng như các rối loạn tâm thần khác. Cần phải đánh giá kỹ lưỡng các rủi ro tiềm ẩn trước khi chỉ định thuốc này.
• Bệnh trầm cảm nặng vốn đã tiềm ẩn nguy cơ tự tử, và nguy cơ này có thể tiếp diễn cho đến khi bệnh nhân đạt được sự thuyên giảm. Do đó, cần hết sức thận trọng khi bắt đầu liệu pháp điều trị cho những người bệnh được xác định có nguy cơ cao.
• Việc kê đơn thuốc nên giới hạn ở số lượng tối thiểu cần thiết để đảm bảo quản lý và chăm sóc bệnh nhân một cách hiệu quả nhất.
• Gia đình hoặc những người chăm sóc bệnh nhân cần được thông báo và hướng dẫn để theo dõi sát sao người bệnh về bất kỳ dấu hiệu tự tử hoặc các hành vi liên quan có thể xuất hiện.
• Bệnh nhân cần được chỉ dẫn phải thông báo ngay cho cán bộ y tế nếu họ nhận thấy bất kỳ triệu chứng nào đã nêu hoặc tình trạng trầm cảm trở nên nghiêm trọng hơn.

Lưu ý về các phản ứng bất lợi

Tác dụng kháng cholinergic

• Nefazodone có thể gây ra các tác dụng phụ kháng cholinergic như táo bón, khó khăn trong quá trình chuyển dạ (nếu áp dụng), mờ mắt và bí tiểu. Cần thận trọng khi dùng thuốc này cho những bệnh nhân có tình trạng giảm nhu động đường tiêu hóa, liệt ruột, bí tiểu, phì đại tiền liệt tuyến lành tính (BPH), khô miệng (xerostomia) hoặc các vấn đề thị lực khác.

Trầm cảm hệ thần kinh trung ương

• Thuốc có khả năng gây suy nhược hệ thần kinh trung ương, điều này có thể dẫn đến suy giảm năng lực vận động hoặc tinh thần.

Nguy cơ gãy xương

• Đã có báo cáo về mối liên hệ giữa việc điều trị bằng thuốc chống trầm cảm và nguy cơ gãy xương.

Tổn thương gan

• Đã có ghi nhận các trường hợp suy gan nghiêm trọng, thậm chí đe dọa tính mạng, ở những người bệnh được điều trị bằng nefazodone.
• Cần ngưng dùng nefazodone ngay lập tức nếu xuất hiện các dấu hiệu hoặc triệu chứng lâm sàng cho thấy suy gan, bao gồm vàng da, chán ăn, kích ứng đường tiêu hóa, cảm giác khó chịu hoặc khi nồng độ AST hoặc ALT trong huyết thanh tăng lên ≥ 3 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN).
• Bệnh nhân đã từng biểu hiện các triệu chứng suy gan khi đang sử dụng nefazodone thì không nên được cân nhắc tái điều trị bằng thuốc này.
• Độc tính trên gan đã được ghi nhận ngay cả với liều thấp chỉ 100 mg/ngày.

Tác động lên mắt

• Thuốc có thể gây giãn đồng tử ở mức độ nhẹ, điều này có thể kích hoạt một đợt tăng nhãn áp góc đóng cấp tính ở những cá nhân nhạy cảm.

Hạ huyết áp tư thế

• Nefazodone có thể gây ra hiện tượng hạ huyết áp tư thế (mặc dù nguy cơ này thấp hơn so với một số thuốc chống trầm cảm khác). Cần dùng thuốc một cách thận trọng.

Rối loạn chức năng tình dục

• Đã có những báo cáo hiếm hoi về tình trạng cương cứng kéo dài (chứng cương đau dương vật). Nhìn chung, tỷ lệ rối loạn chức năng tình dục khi dùng nefazodone thấp hơn so với các thuốc ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc (SSRIs).

Lưu ý đối với các tình trạng bệnh lý đặc biệt

Bệnh lý tim mạch

• Cần thận trọng khi chỉ định thuốc cho những bệnh nhân có tiền sử mắc các bệnh lý tim mạch, bao gồm nhồi máu cơ tim trước đây, đột quỵ, nhịp tim nhanh hoặc các bất thường trong dẫn truyền tim.

Suy gan

• Theo thông tin trên nhãn sản phẩm tại Mỹ, việc khởi đầu điều trị bằng nefazodone thường không được khuyến cáo ở những bệnh nhân mắc bệnh gan giai đoạn tiến triển hoặc có nồng độ transaminase huyết thanh tăng cao ngay từ ban đầu. Phải thận trọng khi sử dụng thuốc cho bệnh nhân suy giảm chức năng gan.

Nguy cơ chuyển sang hưng cảm

• Thuốc có khả năng gây ra sự chuyển đổi sang giai đoạn hưng cảm hoặc hưng cảm nhẹ ở những bệnh nhân mắc rối loạn lưỡng cực. Do đó, nên tránh sử dụng nefazodone như một liệu pháp đơn độc cho nhóm bệnh nhân này.

Suy thận

• Cần cẩn trọng khi chỉ định nefazodone cho những người bệnh bị suy giảm chức năng thận.

Nguy cơ rối loạn co giật

• Cần hết sức thận trọng khi dùng thuốc cho các bệnh nhân có nguy cơ bị co giật, bao gồm những người có tiền sử co giật, từng bị chấn thương đầu, tổn thương não, người nghiện rượu hoặc đang dùng đồng thời các loại thuốc có thể làm giảm ngưỡng co giật.

Các cảnh báo và thận trọng khác

Hội chứng cai thuốc

• Ngừng điều trị đột ngột hoặc gián đoạn liệu pháp chống trầm cảm có thể gây ra hội chứng cai thuốc. Các biểu hiện của hội chứng này có thể khác nhau tùy thuộc vào từng loại thuốc chống trầm cảm, nhưng thường bao gồm buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy, đau đầu, cảm giác choáng váng, chóng mặt, giảm khẩu vị, đổ mồ hôi, cảm giác ớn lạnh, run rẩy, dị cảm, mệt mỏi, buồn ngủ và các rối loạn giấc ngủ (như mơ sống động, mất ngủ).

Lưu ý đối với phụ nữ mang thai

• Người bệnh cần thông báo cho bác sĩ điều trị nếu họ đang mang thai hoặc có kế hoạch mang thai trong suốt quá trình sử dụng thuốc.

Lưu ý đối với phụ nữ đang cho con bú

• Hiện chưa có thông tin xác định liệu nefazodone có bài tiết vào sữa mẹ hay không; do đó, cần thận trọng khi dùng thuốc cho đối tượng này.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Do các thuốc tác động lên hệ thần kinh trung ương có thể làm suy giảm khả năng đánh giá, tư duy hoặc phối hợp vận động, bệnh nhân cần được cảnh báo về việc lái xe hoặc điều khiển các loại máy móc nguy hiểm. Họ chỉ nên thực hiện các hoạt động này khi đã chắc chắn rằng nefazodone không gây ra bất kỳ ảnh hưởng tiêu cực nào đến năng lực của họ.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều và độc tính

• Đã có ghi nhận về những trường hợp tổn thương gan nghiêm trọng, có nguy cơ đe dọa tính mạng, ở các bệnh nhân đang sử dụng nefazodone.

Cách xử lý khi quá liều

• Trong trường hợp quá liều, cần ngay lập tức liên hệ với cơ sở y tế gần bạn nhất để được hỗ trợ.

Quên liều và xử trí

• Khi người bệnh bỏ lỡ một liều thuốc, cần uống bù liều đó ngay lập tức khi phát hiện ra.
• Tuy nhiên, nếu thời điểm nhớ ra đã gần với thời gian uống liều tiếp theo, nên bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch trình dùng thuốc bình thường.
• Không được dùng hai liều cùng một lúc để bù cho liều đã bỏ lỡ.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Nefazodone

Webmd.com: https://www.webmd.com/drugs/2/drug-4286/nefazodone-oral/details

Drugbank: https://go.drugbank.com/drugs/DB01149

Drugs.com: https://www.drugs.com/ppa/nefazodone.html

Ngày cập nhật: 1/12/2021.