14 
Thuốc Leucovorin là thuốc giải độc các thuốc đối kháng acid folic, được chỉ định để dự phòng và điều trị ngộ độc các chất đối kháng acid folic, đặc biệt khi sử dụng Methotrexate ở liều cao, cũng như trong điều trị ung thư đại – trực tràng và thiếu máu hồng cầu lớn do thiếu folate.
Tổng quan về Leucovorin
Tên thuốc gốc (Hoạt chất)
- Leucovorin (Acid folinic được biểu thị dưới dạng calcium folinate).
Loại thuốc
- Thuốc giải độc các thuốc đối kháng acid folic.
Dạng thuốc và hàm lượng
- Viên nén: 15 mg.
- Viên nang: 5 mg, 25 mg.
- Dung dịch tiêm: 3 mg/ml, 7,5 mg/ml, 10 mg/ml.
- Bột canxi folinate để pha dung dịch tiêm: Lọ 15 mg, lọ 30 mg.
Chỉ định Leucovorin
- Thuốc Leucovorin được chỉ định để dự phòng và điều trị ngộ độc các chất đối kháng acid folic, đặc biệt khi sử dụng Methotrexate ở liều cao.
- Leucovorin còn được dùng phối hợp với fluorouracil trong phác đồ điều trị ung thư đại – trực tràng.
- Ngoài ra, thuốc được chỉ định trong việc phòng ngừa và điều trị bệnh thiếu máu hồng cầu lớn do thiếu folate, thường gặp khi bệnh nhân đang điều trị bằng các thuốc như pyrimethamine, trimethoprim, sulfasalazin.
Dược lực học
- Acid Folinic, một dẫn xuất 5-formyl của Acid Tetrahydrofolic, là dạng hoạt động của Acid Folic và đóng vai trò là đồng yếu tố cho Thymidylat Synthetase, một enzym thiết yếu trong quá trình tổng hợp DNA.
- Với vai trò là chất đối kháng sinh hóa, Acid Folinic được sử dụng chủ yếu làm thuốc giải độc cho các chất đối kháng Acid Folic, điển hình là Methotrexate, một hoạt chất ức chế sự chuyển hóa Acid Folic thành Tetrahydrofolate thông qua việc gắn kết với enzym dihydrofolat reductase.
- Acid Folinic không ngăn chặn hiệu quả kháng khuẩn của các thuốc đối kháng Folate như Trimethoprim hoặc Pyrimethamin; tuy nhiên, nó có khả năng làm giảm độc tính huyết học do các thuốc này gây ra.
- Bên cạnh đó, Acid Folinic còn được sử dụng như một liệu pháp hỗ trợ cho Fluorouracil trong việc điều trị ung thư đại – trực tràng.
- Mặc dù liều lượng thường được thể hiện dưới dạng Acid Folinic, nhưng hoạt chất này được sử dụng trên lâm sàng dưới dạng Canxi Folinate hoặc Natri Folinate.
Dược động học
Hấp thu
- Canxi Folinate được hấp thu tốt sau khi sử dụng qua đường uống hoặc tiêm bắp.
- Khả năng hấp thu của Canxi Folinate khi dùng đường uống có thể đạt trạng thái bão hòa, với sinh khả dụng là khoảng 97% ở liều 25 mg, giảm xuống 75% với liều 50 mg và chỉ còn 37% khi dùng liều 100 mg.
- Nồng độ tối đa của thuốc trong máu xuất hiện khoảng 10 phút sau khi tiêm tĩnh mạch; sinh khả dụng tương tự như khi tiêm bắp, nhưng nồng độ đỉnh trong huyết tương lại thấp hơn.
- Natri Folinate được xem là có hoạt tính sinh học tương đương với Canxi Folinate.
Phân bố
- Mặc dù phân bố rộng khắp các mô cơ thể, Folate lại có xu hướng tích lũy nhiều ở gan và dịch não tủy.
Chuyển hóa
- Acid-5-methyl-tetrahydrofolic là chất chuyển hóa chính của Acid Folinic, được tạo ra chủ yếu tại gan và niêm mạc ruột.
- Không giống Acid Folic, Canxi Folinate nhanh chóng được chuyển hóa thành các dạng Folate có hoạt tính sinh học.
Thải trừ
- Phần lớn Folate được đào thải qua đường tiểu, trong khi một phần nhỏ hơn được bài tiết qua phân.
- Thời gian bán thải cuối cùng của tổng các chất chuyển hóa có hoạt tính của canxi folinate khi dùng ngoài đường tiêu hóa là xấp xỉ 6 giờ.
Tương tác thuốc Leucovorin
Tương tác thuốc
- Khi Canxi Folinate được sử dụng đồng thời với các thuốc đối kháng Acid Folic (ví dụ như Cotrimoxazol, Pyrimethamin), hiệu quả điều trị của các thuốc đối kháng axit folic có thể bị suy giảm hoặc hoàn toàn bị vô hiệu hóa.
- Việc dùng Canxi Folinate cùng lúc với các thuốc chống co giật như Phenobarbital, Primidon và Phenytoin đã được ghi nhận làm giảm nồng độ trong huyết tương của các thuốc chống co giật này, đặc biệt là ở bệnh nhi.
- Sử dụng đồng thời Canxi Folinate với 5-fluorouracil sẽ làm tăng cả độc tính lẫn tác dụng chống ung thư của 5-fluorouracil, đặc biệt là trên đường tiêu hóa. Trong trường hợp phối hợp, liều lượng 5-fluorouracil cần được giảm đáng kể hơn so với khi dùng 5-fluorouracil đơn trị liệu.
Tương kỵ thuốc
- Canxi folinate không được phép trộn lẫn với 5-fluorouracil vì sẽ dẫn đến hiện tượng kết tủa.
- Đã có báo cáo về sự tương kỵ giữa Calcium Folinate với Droperidol, Foscarnet (khiến dung dịch chuyển sang màu vàng đục) và Methotrexate.
Chống chỉ định thuốc Leucovorin
Chống chỉ định
- Chống chỉ định cho những bệnh nhân có tiền sử phản ứng quá mẫn với Acid Folinic hoặc bất kỳ tá dược nào có trong sản phẩm.
- Không được dùng cho người mắc bệnh thiếu máu ác tính hoặc thiếu máu gây ra bởi tình trạng thiếu hụt vitamin B12.
Liều lượng & cách dùng Leucovorin
Acid Folinic được sử dụng dưới dạng muối canxi (hoặc natri) folinate, mặc dù các liều lượng được ghi chú theo đơn vị của Acid Folinic.
Canxi folinate có thể được dùng qua đường uống, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch, hoặc truyền tĩnh mạch.
Việc tiêm tĩnh mạch nên được thực hiện trong khoảng thời gian 5 đến 10 phút; tốc độ truyền tối đa được khuyến nghị tương đương với 160 mg/phút Acid Folinic.
Liều dùng đường uống không nên vượt quá 25 đến 50 mg do khả năng hấp thu có thể bị bão hòa.
Liệu pháp "giải cứu với canxi folinate" cần được tiến hành bằng đường tiêm ở những bệnh nhân có vấn đề về kém hấp thu hoặc các rối loạn tiêu hóa khác, nơi sự hấp thu qua đường ruột không được đảm bảo.
Natri folinate được dùng qua đường tiêm tĩnh mạch hoặc truyền tĩnh mạch.
Người lớn
Phòng và điều trị ngộ độc do các chất đối kháng acid folic (methotrexate)
- Đối với bệnh nhân đã sử dụng liều methotrexate dưới 100 mg, một liều uống duy nhất 15 mg Acid Folinic mỗi 6 giờ, dùng trong 48 đến 72 giờ, có thể là đủ.
- Trong trường hợp vô tình dùng quá liều một thuốc đối kháng acid folic (ví dụ như methotrexate), Acid Folinic phải được dùng càng sớm càng tốt, tốt nhất là trong giờ đầu tiên. Khuyến cáo dùng liều bằng hoặc lớn hơn liều methotrexate. Acid Folinic cũng được dùng kết hợp với hóa trị liệu liều cao methotrexate để giảm độc tính.
- Liệu pháp "giải cứu bằng canxi folinate" là cần thiết khi dùng methotrexate với liều lớn hơn 500 mg/m2. Việc điều chỉnh liều lượng và thời gian áp dụng liệu pháp giải cứu bằng Acid Folinic phải phụ thuộc vào phác đồ methotrexate và khả năng thải trừ thuốc chống ung thư của bệnh nhân.
- Liều khởi đầu canxi folinate được khuyến nghị tương đương với 15 mg Acid Folinic (6 đến 12 mg/m2), dùng trong khoảng 12 đến 24 giờ (thường là 24 giờ) sau khi bắt đầu truyền methotrexate. Liều tương tự được tiêm mỗi 6 giờ trong suốt 72 giờ, sau đó chuyển sang dạng uống sau một vài liều tiêm.
- 48 giờ sau khi bắt đầu lần truyền methotrexate đầu tiên, cần đo nồng độ methotrexate còn lại.
- Nếu nồng độ đó thấp hơn ngưỡng 0,5 μmol/lít, tiếp tục duy trì liều điều trị đó trong 48 giờ tiếp theo.
- Nếu nồng độ đó cao hơn 0,5 μmol/lít, liều canxi folinate bổ sung sẽ được điều chỉnh tùy theo nồng độ methotrexate:
Nồng độ methotrexate còn lại trong máu 48 giờ sau khi bắt đầu sử dụng
Bổ sung canxi folinate mỗi 6 giờ trong 48 giờ hoặc cho đến khi nồng độ methotrexate thấp hơn 0,05 µmol / l:
> 0,5 µmol / l
15 mg / m2
> 1,0 µmol / l
100 mg / m2
> 2,0 µmol / l
200 mg / m2
- Ngoài ra, các biện pháp nhằm đảm bảo bài tiết nhanh chóng methotrexate, như duy trì hiệu suất tiết niệu và kiềm hóa nước tiểu, cũng rất quan trọng trong liệu pháp giải cứu.
Đối với độc tính của trimetrexate:
- Để dự phòng, Acid Folinic được dùng trong suốt quá trình điều trị và trong 72 giờ sau liều trimetrexate cuối cùng.
- Liều thông thường là 20 mg/m2, mỗi 6 giờ một lần, dùng đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch trong 5 đến 10 phút; liều hàng ngày được điều chỉnh dựa trên mức độ độc tính.
- Trong trường hợp ngộ độc trimetrexate, có thể tiêm tĩnh mạch Acid Folinic (sau khi đã ngừng trimetrexate) với liều 40 mg/m2 mỗi 6 giờ một lần trong 3 ngày.
Đối với độc tính của trimethoprim:
- Tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp Acid Folinic 3 – 10 mg/ngày (sau khi đã ngừng trimethoprim) cho đến khi các chỉ số tế bào máu phục hồi.
Đối với độc tính của pyrimethamine:
- Tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp Acid Folinic liều 5 – 50 mg/ngày trong suốt thời gian điều trị và điều chỉnh tùy theo các số lượng tế bào máu.
Phối hợp với fluorouracil để làm tăng tác dụng độc tế bào trong điều trị ung thư đại – trực tràng giai đoạn muộn:
- Sử dụng Acid Folinic liều cao (liều chuẩn 200 mg/m2), sau đó là fluorouracil và Acid Folinic liều thấp (20 mg/m2).
Thiếu máu hồng cầu lớn do thiếu folate:
- Acid Folinic, tương tự như Acid Folic, cũng có hiệu quả trong điều trị thiếu máu hồng cầu lớn gây ra bởi thiếu folate.
- Dùng đường uống liều 15 mg Acid Folinic mỗi ngày.
- Nếu tiêm bắp, liều tối đa 1 mg/ ngày được khuyến cáo vì liều cao hơn không mang lại hiệu quả vượt trội.
- Không sử dụng Acid Folinic để điều trị thiếu máu hồng cầu lớn do thiếu vitamin B12.
Trẻ em
Điều trị thiếu máu hồng cầu lớn do thiếu folate:
- Dùng đường uống
- Trẻ em < 12 tuổi: Liều 250 μg/kg, một lần/ngày.
- Trẻ em 12 – 18 tuổi: Liều 15 mg, một lần/ngày.
Điều trị rối loạn chuyển hóa dẫn đến thiếu folate:
- Uống hoặc tiêm truyền tĩnh mạch.
- Trẻ em ≤ 18 tuổi: Liều 15 mg, một lần/ngày.
Dự phòng thiếu máu hồng cầu lớn kết hợp với việc điều trị bệnh nhiễm Toxoplasma bẩm sinh với pyrimethamine và sulfadiazine:
- Dùng đường uống
- Trẻ sơ sinh: Liều 5 mg, 3 lần/tuần (có thể tăng lên đến 20 mg, 3 lần/tuần nếu có giảm bạch cầu trung tính).
- Trẻ nhỏ 1 tháng – 1 tuổi: Liều 10 mg, 3 lần/tuần.
Đối tượng khác
- Bệnh nhân mắc cổ trướng, tràn dịch màng phổi, suy thận hoặc mất nước có thể cần liều cao hơn và thời gian điều trị kéo dài hơn.
Tác dụng phụ của Leucovorin
Acid Folinic có mức độ độc tính thấp trên cơ thể người, kể cả khi được sử dụng trong thời gian dài.
Thường gặp
- Buồn nôn, nôn mửa và tiêu chảy nghiêm trọng (đặc biệt khi kết hợp với 5-fluorouracil).
Ít gặp
- Các phản ứng quá mẫn, bao gồm cả sốc phản vệ.
Hiếm gặp
- Sốt (sau khi tiêm), khó ngủ, trạng thái kích động, gia tăng tần suất các cơn động kinh, trầm cảm, và các rối loạn tiêu hóa.
Lưu ý khi dùng Leucovorin
Lưu ý chung
- Canxi Folinate chỉ được dùng thông qua đường tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch. Việc tiêm thuốc vào trong da có thể gây ra hậu quả tử vong.
- Việc kết hợp Canxi Folinate với Methotrexate hoặc 5-fluorouracil yêu cầu sự giám sát chặt chẽ từ các bác sĩ lâm sàng đã có kinh nghiệm sâu rộng trong việc quản lý các phác đồ hóa trị liệu ung thư.
- Cần tiến hành theo dõi chức năng thận mỗi ngày. Đối với bệnh nhân cao tuổi hoặc những người có chức năng thận suy giảm, việc đánh giá định kỳ cân bằng giữa lợi ích và rủi ro khi sử dụng Methotrexate là rất cần thiết.
- Bệnh nhân mắc bệnh động kinh cần được theo dõi lâm sàng liên tục, bao gồm cả nồng độ thuốc trong huyết tương. Có thể cần điều chỉnh liều thuốc chống động kinh trong suốt quá trình điều trị bằng Canxi Folinate và cả sau khi ngưng thuốc.
- Cần kiểm tra nồng độ canxi ở bệnh nhân đang được điều trị đồng thời với 5-fluorouracil; bổ sung canxi nếu nồng độ này giảm xuống dưới mức bình thường.
- Nhằm ngăn ngừa tình trạng ngộ độc Methotrexate, trong trường hợp bệnh nhân nôn mửa, cần truyền dịch để bù nước và sử dụng Canxi Folinate bằng đường ngoài tiêu hóa.
- Canxi folinate hoạt động như một chất đối kháng của Methotrexate; do đó, không nên sử dụng đồng thời hai thuốc này, trừ khi mục đích là để hóa giải tác dụng của Methotrexate.
Lưu ý với phụ nữ có thai
- Mặc dù chưa có thông tin rõ ràng về khả năng gây hại của Acid Folinic cho thai nhi, việc sử dụng thuốc vẫn được coi là có lợi hơn rủi ro tiềm tàng khi có chỉ định nghiêm ngặt.
- Chống chỉ định dùng đồng thời Canxi Folinate với 5-fluorouracil hoặc dùng 5-fluorouracil đơn độc.
Lưu ý với phụ nữ cho con bú
- Chưa xác định được liệu Acid Folinic có bài tiết vào sữa mẹ hay không; tuy nhiên, khuyến cáo nên ngừng cho con bú trong suốt thời gian điều trị bằng thuốc này.
- Chống chỉ định dùng đồng thời Canxi Folinate với 5-fluorouracil hoặc dùng 5-fluorouracil đơn độc.
Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc
- Hiện tại, không có dữ liệu nào chỉ ra rằng Canxi Folinate gây ảnh hưởng đến khả năng điều khiển phương tiện giao thông hoặc vận hành máy móc.
Quá liều và cách xử lý
Quên liều Leucovorin và xử trí
- Do việc dùng Leucovorin luôn có sự giám sát sát sao từ các chuyên gia y tế, khả năng bỏ lỡ liều thuốc là rất khó xảy ra.
- Nếu có bất kỳ câu hỏi nào khác, người bệnh nên hỏi ý kiến nhân viên y tế.
Quá liều Leucovorin và xử trí
- Leucovorin không gây độc; cho đến nay, chưa có báo cáo về các trường hợp quá liều, ngay cả khi sử dụng ở liều lượng cao.
- Trong thực tế lâm sàng, cơ thể chỉ hấp thụ lượng thuốc cần thiết, và phần còn lại sẽ được đào thải ra ngoài.
Nguồn tham khảo
Tên thuốc: Leucovorin
Drugs.com: https://www.drugs.com/monograph/leucovorin.html
EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/1572/smpc
Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015 (Folinat calci)
Ngày cập nhật: 23/06/2021
Bài viết này có hữu ích không?
Có0Không0