Kháng sinh Imipenem: Công dụng, cách dùng và những lưu ý khi dùng

Imipenem là kháng sinh nhóm beta-lactam, được chỉ định điều trị các nhiễm khuẩn nghiêm trọng, bao gồm nhiễm khuẩn đường tiết niệu, đường hô hấp dưới, nhiễm khuẩn trong ổ bụng và phụ khoa. Với khả năng ức chế quá trình tổng hợp vách tế bào vi khuẩn, imipenem có hiệu quả trên nhiều loại nhiễm khuẩn khác nhau. Bài viết sẽ cung cấp thông tin chi tiết về công dụng, cách dùng và liều lượng của imipenem, cũng như các tác dụng phụ và lưu ý khi sử dụng thuốc này.

Tổng quan về Imipenem

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Imipenem và thuốc ức chế enzyme

Loại thuốc

• Kháng sinh nhóm beta-lactam

• Thành phần

• Imipenem, cilastatin

• Imipenem, relebactam

Dạng thuốc và hàm lượng

Dạng thuốc bột để pha tiêm:

• Tiêm bắp: Imipenem 500 mg và cilastatin 500 mg; imipenem 750 mg và cilastatin 750 mg.
• Tiêm tĩnh mạch: Imipenem 250 mg và cilastatin 250 mg; imipenem 500 mg và cilastatin 500 mg.

Chỉ định Imipenem

• Imipenem là một kháng sinh cực mạnh, tuy nhiên, không nên lạm dụng việc sử dụng thuốc này.
• Thuốc không phải là lựa chọn điều trị ban đầu, mà chỉ được dành riêng cho các trường hợp nhiễm khuẩn nghiêm trọng khi các kháng sinh khác đã được thử nhưng không mang lại hiệu quả.
• Phức hợp imipenem-cilastatin có hiệu quả trên nhiều loại nhiễm khuẩn khác nhau.
• Chỉ định cho các tình trạng bệnh nặng, bao gồm nhiễm khuẩn đường tiết niệu và đường hô hấp dưới, nhiễm khuẩn trong ổ bụng và phụ khoa, cũng như nhiễm khuẩn da, mô mềm, xương và khớp.
• Áp dụng cho các nhiễm khuẩn nặng và nhiễm khuẩn hỗn hợp mắc phải trong bệnh viện.
• Điều trị các trường hợp chấn thương nghiêm trọng có nhiều tổn thương đi kèm với nhiễm khuẩn.
• Sử dụng cho các nhiễm khuẩn phức tạp ở bàn chân của bệnh nhân đái tháo đường, do nhiều loại vi khuẩn hỗn hợp gây ra.
• Điều trị nhiễm khuẩn phát sinh sau phẫu thuật ở đường tiêu hóa hoặc đường sinh dục nữ.
• Dùng trong các trường hợp nhiễm khuẩn rất nặng, ngay cả khi chưa xác định rõ tác nhân gây bệnh, hoặc khi có nghi ngờ nhiễm trùng đồng thời bởi cả vi khuẩn kỵ khí và ưa khí.
• Chỉ định cho các nhiễm khuẩn do nhiều loại vi khuẩn hỗn hợp mà các thuốc khác có phổ hẹp hơn không hiệu quả hoặc bị chống chỉ định do độc tính cao.
• Không khuyến cáo sử dụng imipenem-cilastatin cùng lúc với các loại kháng sinh khác.

Dược lực học

• Imipenem là một kháng sinh carbapenem bán tổng hợp, thuộc nhóm beta-lactam, nổi bật với phổ hoạt tính rất rộng.
• Cơ chế diệt khuẩn của thuốc tương tự penicillin, thông qua việc ức chế quá trình tổng hợp vách tế bào vi khuẩn.
• Imipenem có ái lực cao và khả năng liên kết với phần lớn các protein gắn penicillin (PBP) của vi khuẩn, bao gồm PBP 1a, 1b, 2, 4, 5 và 6.
• Tuy nhiên, thuốc dễ bị chuyển hóa ở thận bởi enzym dehydropeptidase I.
• Do đó, imipenem thường được sử dụng kết hợp với cilastatin, một chất ức chế enzym.
• Thực tế, cilastatin không có tác dụng kháng khuẩn, mà chỉ đóng vai trò bảo vệ imipenem khỏi bị thủy phân bởi enzym, đồng thời giúp tăng đáng kể nồng độ imipenem nguyên vẹn trong đường tiết niệu.

Dược động học

Hấp thu

• Do imipenem hầu như không được hấp thu qua đường uống, việc sử dụng thuốc bắt buộc phải thông qua tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch.
• Sau khi tiêm bắp 500 mg imipenem kết hợp với cilastatin, nồng độ tối đa trong huyết tương đạt khoảng 10 microgam/ml trong khoảng thời gian 2 giờ.

Phân bố

• Phức hợp imipenem-cilastatin có khả năng phân bố rộng rãi vào nhiều loại mô trong cơ thể, bao gồm nước bọt, đờm, mô màng phổi, dịch khớp, dịch não tủy và mô xương.
• Cả imipenem và cilastatin đều đi qua nhau thai, vào nước ối, và cũng được bài tiết vào sữa mẹ.
• Khoảng 20% imipenem và 40% cilastatin gắn kết với protein trong huyết thanh.

Chuyển hóa

• Thuốc trải qua quá trình chuyển hóa một phần tại thận nhờ enzyme dehydropeptidase I, tạo ra một chất chuyển hóa không hoạt tính nhưng lại có độc tính với thận.

Thải trừ

• Imipenem được loại bỏ khỏi cơ thể chủ yếu qua quá trình lọc tại cầu thận và bài tiết qua ống thận; khoảng 1% lượng imipenem được thải qua mật vào phân.
• Chỉ từ 5% đến 45% liều imipenem được bài tiết nguyên vẹn qua nước tiểu, nhưng tỷ lệ này tăng lên khoảng 70% khi sử dụng đồng thời với cilastatin.
• Cả imipenem và cilastatin đều có thời gian bán thải xấp xỉ 1 giờ, tuy nhiên, thời gian này kéo dài hơn ở bệnh nhân suy thận và trẻ sơ sinh (ví dụ, 3 giờ cho imipenem và 12 giờ cho cilastatin ở bệnh nhân vô niệu).
• Cilastatin cũng được loại bỏ chủ yếu qua nước tiểu, phần lớn ở dạng không chuyển hóa và khoảng 12% dưới dạng N-acetyl cilastatin.
• Cả hai hoạt chất, imipenem và cilastatin, đều có thể được loại bỏ khỏi cơ thể thông qua phương pháp thẩm phân máu.

Tương tác thuốc Imipenem

Tương tác với các thuốc khác

• Việc sử dụng đồng thời probenecid với imipenem và cilastatin có thể làm tăng và kéo dài nồng độ cilastatin trong huyết tương, trong khi nồng độ imipenem chỉ tăng lên một lượng rất nhỏ.
• Nghiên cứu trong ống nghiệm cho thấy các aminoglycosid thể hiện tác dụng kháng khuẩn cộng hợp hoặc hiệp đồng với imipenem đối với một số loại vi khuẩn Gram dương, cho phép cân nhắc phối hợp khi có chỉ định.
• Imipenem đã được chứng minh trong môi trường in vitro là có tác dụng đối kháng với hoạt tính kháng khuẩn của nhiều kháng sinh beta lactam trên nhiều chủng vi khuẩn. Tuy nhiên, mức độ đối kháng này trên lâm sàng chưa được xác định rõ ràng, do đó không khuyến nghị phối hợp các thuốc này trong điều trị.
• Đã có báo cáo về các cơn động kinh ở một số bệnh nhân được điều trị đồng thời imipenem và ganciclovir. Việc phối hợp hai loại thuốc này chỉ nên thực hiện khi lợi ích điều trị vượt trội đáng kể so với các rủi ro tiềm ẩn.
• Đối với các thuốc chống nhiễm khuẩn khác: Các thử nghiệm in vitro cho thấy imipenem và co-trimoxazol thường có tác dụng kháng khuẩn hiệp đồng, nhưng ý nghĩa lâm sàng của tương tác này vẫn chưa được xác định. Một số kháng sinh khác cũng có thể có tác dụng hiệp đồng hoặc đối kháng với imipenem, nhưng vì mức độ tương tác lâm sàng chưa rõ, việc phối hợp trong điều trị chưa được khuyến nghị.
• Phức hợp imipenem-cilastatin có khả năng làm suy giảm hiệu quả của các thuốc như BCG, cyclosporin, divalproex, vắc xin thương hàn và acid valproic.

Tương kỵ thuốc

• Imipenem bị bất hoạt trong môi trường pH acid hoặc kiềm.
• Không nên pha trộn trực tiếp imipenem-cilastatin với các kháng sinh khác trong cùng một dung dịch.
• Tuy nhiên, thuốc vẫn có thể được sử dụng đồng thời với các kháng sinh khác, chẳng hạn như aminoglycosid, nhưng cần tiêm ở các vị trí khác nhau.

Chống chỉ định thuốc Imipenem

Chống chỉ định

• Chống chỉ định cho bệnh nhân có tiền sử quá mẫn cảm với imipenem-cilastatin hoặc bất kỳ thành phần nào khác của thuốc.
• Vì chế phẩm tiêm bắp có chứa lidocain hydroclorid, dạng bào chế này bị chống chỉ định đối với những bệnh nhân có tiền sử nhạy cảm với các thuốc gây tê cục bộ nhóm amid, cũng như những trường hợp bị sốc nặng hoặc blốc tim.

Liều lượng & cách dùng Imipenem

Cách dùng

• Hỗn hợp imipenem – cilastatin thường được sử dụng qua đường tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp.
• Dạng hỗn dịch của thuốc được chỉ định tiêm bắp sâu cho các trường hợp nhiễm khuẩn mức độ nhẹ và trung bình.
• Thuốc tiêm bắp có thể được pha với dung dịch tiêm lidocain hydroclorid 1% (không chứa epinephrin) và cần được tiêm trong vòng 1 giờ sau khi pha.
• Tuyệt đối không tiêm trực tiếp dạng hỗn dịch của thuốc vào tĩnh mạch.

Tiêm truyền tĩnh mạch:

• Để tiêm truyền tĩnh mạch, thuốc nên được pha với các dung dịch truyền phù hợp để đạt nồng độ cuối cùng khoảng 2,5 mg/ml, nhưng không được vượt quá 5 mg/ml.
• Tốc độ truyền sẽ phụ thuộc vào liều dùng, thường kéo dài từ 30 – 60 phút.
• Các dung dịch truyền thích hợp bao gồm dung dịch natri clorid 0,9%, glucose 5% hoặc 10%, và manitol 10%.
• Cần theo dõi bệnh nhân chặt chẽ để phát hiện kịp thời các dấu hiệu co giật tiềm ẩn. Nếu bệnh nhân buồn nôn và/hoặc nôn trong quá trình truyền thuốc, tốc độ truyền cần được giảm.

Liều dùng

Người lớn

Tiêm truyền tĩnh mạch:

• Đối với nhiễm khuẩn từ nhẹ đến vừa: 250 – 500 mg, mỗi 6 – 8 giờ (tổng liều 1 – 4 g/ngày).
• Đối với nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn chỉ nhạy cảm mức độ vừa: 1 g/lần, mỗi 6 – 8 giờ. Liều tối đa mỗi ngày là 4 g hoặc 50 mg/kg. Thời gian tiêm truyền: 250 – 500 mg trong 20 – 30 phút, và 1 g trong 40 – 60 phút.

Tiêm bắp:

• Phương pháp này chỉ áp dụng cho nhiễm khuẩn từ nhẹ đến vừa: 500 – 750 mg, mỗi 12 giờ một lần. (Lưu ý: Liều 750 mg được dùng cho nhiễm khuẩn trong ổ bụng và các nhiễm khuẩn nặng hơn ở đường hô hấp, da và phụ khoa).
• Tổng liều tiêm bắp hàng ngày không được vượt quá 1500 mg. Thuốc cần được tiêm bắp sâu vào khối cơ lớn.

Để dự phòng nhiễm khuẩn hậu phẫu ở người lớn:

• Khuyến nghị truyền tĩnh mạch 1000 mg khi bắt đầu gây mê và thêm 1000 mg sau đó 3 giờ.
• Đối với các ca phẫu thuật có nguy cơ cao, có thể bổ sung 2 liều 500 mg vào giờ thứ tám và thứ mười sáu sau khi dẫn mê.

Trẻ em

Trẻ em (dưới 12 tuổi):

• Mặc dù tính an toàn và hiệu quả của imipenem chưa được xác định rõ ràng ở trẻ em, imipenem tiêm tĩnh mạch đã được sử dụng hiệu quả với liều 12 – 25 mg/kg (thành phần imipenem), mỗi 6 giờ.
• Đối với trẻ dưới 1 tuần tuổi, cân nặng ít nhất 1500 g: 25 mg/kg (thành phần imipenem) mỗi 12 giờ.
• Đối với trẻ từ 1 đến 4 tuần tuổi, cân nặng ít nhất 1500 g: 25 mg/kg (thành phần imipenem) mỗi 8 giờ.
• Đối với trẻ từ 4 tuần đến 3 tháng tuổi, cân nặng ít nhất 1500 g: 25 mg/kg (thành phần imipenem) mỗi 6 giờ.
• Đối với trẻ từ 3 tháng tuổi trở lên: 15 đến 25 mg/kg (thành phần imipenem) mỗi 6 giờ.
• Liều tối đa hàng ngày là 4 g.

Đối tượng khác

Trường hợp suy thận:

• Liều tối đa cần được điều chỉnh dựa trên độ thanh thải creatinin (ClCr):
• ClCr: 31 – 70 ml/phút: 75% liều thường dùng, ví dụ 500 mg, cách nhau 6 – 8 giờ.
• ClCr: 21 – 30 ml/phút: 50% liều thường dùng, ví dụ 500 mg, cách nhau 8 – 12 giờ.
• ClCr: 6 – 20 ml/phút: 25% liều thường dùng, ví dụ 250 mg (hoặc 3,5 mg/kg) cách nhau 12 giờ.
• ClCr ≤ 5 ml/phút: Imipenem chỉ nên được sử dụng nếu bệnh nhân bắt đầu thẩm tách máu trong vòng 48 giờ.
• Cần bổ sung một liều sau khi thực hiện thẩm tách máu.
• Hiện chưa có thông tin về độ an toàn và hiệu quả của việc dùng thuốc theo đường tiêm bắp cho bệnh nhân suy thận.
• Không khuyến cáo chỉ định imipenem – cilastatin cho bệnh nhân suy thận có cân nặng dưới 30 kg.

Suy gan:

• Không có khuyến cáo điều chỉnh liều cho bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan.

Người cao tuổi:

• Không yêu cầu điều chỉnh liều cho bệnh nhân cao tuổi có chức năng thận bình thường.

Tác dụng phụ của Imipenem

Thường gặp

• Buồn nôn, nôn, tiêu chảy, viêm tĩnh mạch tại vị trí tiêm.

Ít gặp

• Hạ huyết áp, đánh trống ngực, cơn động kinh, ban đỏ trên da, viêm đại tràng màng giả, giảm bạch cầu trung tính (bao gồm mất bạch cầu hạt), tăng bạch cầu ái toan, thiếu máu, thử nghiệm Coombs (+), giảm số lượng tiểu cầu, kéo dài thời gian prothrombin, tăng men AST, ALT, phosphatase kiềm và bilirubin, đau tại chỗ tiêm, tăng urê và creatinin trong máu, kết quả xét nghiệm nước tiểu bất thường.

Hiếm gặp

• Viêm đại tràng giả mạc, nhiễm nấm Candida, phản ứng phản vệ, bệnh não, loạn cảm, run cục bộ, thay đổi vị giác, mất thính lực, suy thận cấp, thiểu niệu/vô niệu, đa niệu, đổi màu nước tiểu.

Lưu ý khi dùng Imipenem

Lưu ý chung

• Trước khi bắt đầu điều trị, cần khai thác kỹ tiền sử phản ứng quá mẫn với các kháng sinh nhóm beta-lactam, do có nguy cơ dị ứng chéo một phần với penicillin và cephalosporin.
• Các tác dụng phụ trên hệ thần kinh trung ương (TKTW) như giật rung cơ, tình trạng lú lẫn hoặc co giật đã được ghi nhận sau khi tiêm tĩnh mạch imipenem-cilastatin. Những tác dụng không mong muốn này thường xuất hiện với tần suất cao hơn ở những bệnh nhân có rối loạn TKTW sẵn có cùng với suy giảm chức năng thận.
• Giống như các kháng sinh khác, việc sử dụng imipenem-cilastatin trong thời gian dài có thể dẫn đến sự phát triển quá mức của các vi sinh vật không nhạy cảm.
• Tính an toàn và hiệu quả của thuốc ở trẻ em dưới 12 tuổi vẫn chưa được thiết lập.
• Liều dùng cho người cao tuổi thường cần điều chỉnh giảm do chức năng thận có xu hướng suy giảm theo tuổi tác.

Phụ nữ có thai

• Imipenem có khả năng đi qua nhau thai. Chưa có các nghiên cứu đầy đủ về việc sử dụng imipenem-cilastatin ở phụ nữ mang thai. Thuốc chỉ nên được dùng cho đối tượng này khi lợi ích điều trị đối với người mẹ rõ ràng vượt trội so với các nguy cơ tiềm ẩn đối với thai nhi.

Phụ nữ cho con bú

• Do imipenem được bài tiết vào sữa mẹ, cần thận trọng khi sử dụng imipenem-cilastatin cho phụ nữ đang cho con bú.

Lái xe và vận hành máy móc

• Hiện chưa có nghiên cứu cụ thể nào được thực hiện để đánh giá ảnh hưởng của thuốc đối với khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, một số tác dụng phụ (như ảo giác, chóng mặt, buồn ngủ và hoa mắt) liên quan đến sản phẩm này có thể làm suy giảm khả năng thực hiện các hoạt động trên ở một số bệnh nhân.

Quá liều và cách xử lý

Quên liều và xử trí

• Do việc dùng thuốc diễn ra trong môi trường y tế và dưới sự giám sát của nhân viên chuyên môn, khả năng bệnh nhân bỏ lỡ liều là rất thấp hoặc không đáng kể.

Quá liều và Xử trí

Quá liều và độc tính

• Các biểu hiện khi dùng quá liều bao gồm sự gia tăng phản ứng kích thích thần kinh – cơ và các cơn co giật.

Cách xử lý khi quá liều

• Khi xảy ra tình trạng quá liều, cần ngưng ngay việc sử dụng imipenem – cilastatin, tiến hành điều trị các triệu chứng cụ thể, và thực hiện các biện pháp hỗ trợ cần thiết.
• Để loại bỏ thuốc khỏi tuần hoàn, phương pháp thẩm tách máu có thể được cân nhắc áp dụng.

Nguồn tham khảo

Drugs.com: https://www.drugs.com/ppa/imipenem-and-cilastatin.html

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/1515/smpc

Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015