Irinotecan: Thuốc chống ung thư và lưu ý khi sử dụng

Irinotecan là thuốc chống ung thư, ức chế topoisomerase, được chỉ định để điều trị ung thư biểu mô đại trực tràng di căn và các loại khối u đặc khác. Thuốc hoạt động bằng cách ức chế enzym topoisomerase I, dẫn đến quá trình chết tế bào. Liều lượng và cách dùng tùy thuộc vào tình trạng bệnh nhân và loại ung thư được điều trị. Cần thận trọng khi sử dụng irinotecan do khả năng gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng như tiêu chảy, giảm bạch cầu trung tính và suy tủy xương.

Tổng quan về Irinotecan

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Irinotecan.

Loại thuốc

• Thuốc chống ung thư, thuốc ức chế topoisomerase.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Dung dịch tiêm, truyền tĩnh mạch chứa irinotecan hydrochloride 20 mg/ml, lọ hoặc ống 2 ml, 5 ml, 25 ml.

Chỉ định Irinotecan

• Irinotecan là lựa chọn ưu tiên trong liệu pháp điều trị ung thư biểu mô đại trực tràng di căn, thường được kết hợp với 5-fluorouracil và leucovorin.
• Thuốc cũng được dùng để điều trị nhiều loại khối u đặc khác, bao gồm ung thư nguyên bào thần kinh, ung thư tế bào gan, sarcoma xương, ung thư nguyên bào thận, ung thư mô liên kết, ung thư não, ung thư phổi (cả loại tế bào nhỏ và không tế bào nhỏ), ung thư cổ tử cung, ung thư buồng trứng, ung thư tụy, ung thư vú, ung thư dạ dày và ung thư tuyến tiền liệt.

Dược lực học

• Irinotecan, một dẫn chất bán tổng hợp, có nguồn gốc từ camptothecin, một loại alcaloid tự nhiên được chiết xuất từ thực vật Campthotheca acuminata.
• Các hợp chất camptothecin có khả năng ức chế enzym topoisomerase I, dẫn đến quá trình chết tế bào.
• Bản thân Irinotecan là một chất ức chế topoisomerase I; tuy nhiên, khi thuốc đi vào cơ thể, enzym carboxylesterase sẽ chuyển hóa nó thành SN-38, một chất chuyển hóa có hoạt tính sinh học mạnh hơn Irinotecan đáng kể.
• SN-38 liên kết với phức hợp topoisomerase I và DNA, từ đó ngăn cản quá trình tái hợp hai chuỗi đơn DNA. Điều này dẫn đến sự tích tụ các tổn thương chuỗi đơn trong tế bào, làm gián đoạn việc hình thành chuỗi kép DNA và cuối cùng gây ra cái chết của tế bào.

Dược động học

Hấp thu

• Khi thuốc được truyền tĩnh mạch trong 90 phút, nồng độ đỉnh trong huyết tương của Irinotecan thường xuất hiện sau 1 giờ kể từ khi bắt đầu truyền.

Phân bố

• Irinotecan và chất chuyển hóa hoạt tính SN-38 liên kết mạnh với albumin huyết tương, với tỷ lệ gắn kết lần lượt là khoảng 30–68% cho Irinotecan và khoảng 95% cho SN-38.
• Thể tích phân bố của thuốc dao động từ 33 đến 150 lít/m2.

Chuyển hóa

• Quá trình chuyển hóa của Irinotecan khởi đầu tại gan, nơi carboxylesterase biến đổi nó thành SN-38.
• Sau đó, SN-38 tiếp tục được UGT1A1 (UDP-glucuronosyl transferase 1A1) liên hợp để tạo thành một dạng glucuronid.
• Cả Irinotecan và SN-38 đều có thể trải qua quá trình thủy phân để tạo thành các chất chuyển hóa hydroxy acid không hoạt tính.
• Ngoài ra, Irinotecan còn được oxy hóa bởi hệ enzym cytochrome P450, tạo ra một chất chuyển hóa khác không có hoạt tính.

Thải trừ

• Irinotecan có thời gian bán thải khoảng 6 đến 12 giờ.
• Chất chuyển hóa SN-38 có thời gian bán thải dài hơn, từ 10 đến 20 giờ.
• Khoảng 11–20% Irinotecan được bài tiết qua nước tiểu.
• Các chất chuyển hóa cũng được thải trừ qua đường tiểu, với SN-38 chiếm dưới 1% và SN-38 glucuronid chiếm 3%.

Tương tác thuốc Irinotecan

Tương tác với các thuốc khác

• Cần tránh dùng irinotecan đồng thời với một số hoạt chất và chế phẩm, bao gồm atazanavir, natalizumab, thảo dược St John’s wort, và các loại vaccine sống giảm độc lực.
• Một số loại thuốc có khả năng làm tăng nồng độ hoặc hiệu quả điều trị của irinotecan, ví dụ như: các thuốc kháng nấm azole tác dụng toàn thân, atazanavir, bevacizumab, các chất ức chế CYP2B6 và CYP3A4, dasatinib, eltrombopag, các chất ức chế P-glycoprotein, sorafenib, trastuzumab.
• Irinotecan có thể làm suy giảm hiệu quả của các loại vaccine bất hoạt.
• Ngược lại, những thuốc làm giảm nồng độ hoặc tác dụng của irinotecan bao gồm: các chất kích hoạt CYP2B6 và CYP3A4, deferacirox, echinacea, phenytoin, các chiết xuất từ thảo dược St John’s wort, và các chất kích hoạt P-glycoprotein.

Tương tác với thực phẩm

• Thảo dược St John’s wort (cây ban xuyên) đã được chứng minh là làm giảm hiệu quả điều trị của irinotecan.

Chống chỉ định thuốc Irinotecan

• Bệnh nhân có tiền sử mẫn cảm hoặc dị ứng với irinotecan hay bất kỳ tá dược nào có trong thuốc.
• Người bệnh đang được điều trị bằng các sản phẩm chứa chiết xuất từ cây ban xuyên Hypericum perforatum (St John’s wort) hoặc đang dùng ketoconazole.
• Tình trạng suy tủy xương nghiêm trọng.
• Rối loạn không dung nạp fructose bẩm sinh.
• Tắc nghẽn đại tràng chưa được xử lý.
• Nồng độ Bilirubin trong máu vượt quá 3 lần giới hạn trên của mức bình thường.
• Không sử dụng đồng thời với các vaccine sống giảm độc lực.
• Bệnh nhân mắc hội chứng rối loạn dung nạp fructose bẩm sinh cũng là đối tượng chống chỉ định.

Liều lượng & cách dùng Irinotecan

Người lớn

Liều đơn trị liệu:

• Khi điều trị đơn độc, liều khởi đầu là 125 mg/m2, dùng vào các ngày 1, 8, 15 và 22 trong chu kỳ 6 tuần. Sau đó, có 2 tuần nghỉ thuốc. Dựa trên đáp ứng lâm sàng và mức độ độc tính, liều có thể được điều chỉnh như sau:
• Mức điều chỉnh 1: 100 mg/m2.
• Mức điều chỉnh 2: 75 mg/m2.
• Liều có thể được giảm thêm xuống 50 mg/m2.

Phác đồ 3 tuần 1 lần:

• Đối với phác đồ dùng mỗi 3 tuần, liều là 350 mg/m2, truyền tĩnh mạch trong ít nhất 90 phút. Sau 3 tuần, việc điều chỉnh liều có thể cần thiết, tùy thuộc vào phản ứng của bệnh và tác dụng phụ của thuốc:
• Mức điều chỉnh 1: 300 mg/m2.
• Mức điều chỉnh 2: 250 mg/m2.
• Liều có thể được giảm đến 200 mg/m2.

Liều phối hợp với fluorouracil và leucovorin điều trị ung thư đại trực tràng di căn:

• Đối với liệu pháp kết hợp irinotecan với fluorouracil và leucovorin trong điều trị ung thư đại trực tràng di căn, có hai phác đồ chu kỳ 6 tuần (42 ngày):
• Phác đồ 1: Irinotecan được truyền tĩnh mạch với liều 125 mg/m2 trong tối thiểu 90 phút, vào các ngày 1, 8, 15 và 22 của chu kỳ 6 tuần. Liệu pháp này kết hợp với leucovorin 20 mg/m2 và fluorouracil 500 mg/m2. Leucovorin được dùng ngay sau khi truyền irinotecan, và fluorouracil được dùng ngay sau leucovorin.
• Trong trường hợp cần điều chỉnh liều irinotecan, liều leucovorin vẫn giữ nguyên 20 mg/m2, trong khi liều fluorouracil sẽ thay đổi theo irinotecan:
• Mức điều chỉnh 1: irinotecan 100 mg/m2, fluorouracil 400 mg/m2.
• Mức điều chỉnh 2: irinotecan 75 mg/m2, fluorouracil 300 mg/m2.
• Phác đồ 2: Irinotecan được truyền trong ít nhất 90 phút vào các ngày 1, 15 và 29 của chu kỳ điều trị 6 tuần. Liệu pháp này phối hợp với leucovorin và fluorouracil, với leucovorin dùng ngay sau irinotecan và fluorouracil dùng ngay sau leucovorin.
• Bảng dưới đây trình bày liều khởi đầu và liều điều chỉnh cho Phác đồ 2 (liều tính bằng mg/m2):

| | Liều khởi đầu | Liều hiệu chỉnh mức -1 | Liều hiệu chỉnh mức -2 |

|—|—|—|—|

| Irinotecan | 180 | 150 | 120 |

| Leucovorin | 200 | 200 | 200 |

| Fluorouracil tiêm 1 lúc | 400 | 320 | 240 |

| Fluorouracil truyền tĩnh mạch | 600 | 480 | 360 |

• Lưu ý quan trọng: Để bắt đầu một chu kỳ điều trị mới cho bất kỳ phác đồ nào, cần đảm bảo số lượng bạch cầu trung tính phải trên 1500/mm3, số lượng tiểu cầu phải trên 100000/mm3, và tình trạng tiêu chảy do thuốc đã được giải quyết hoàn toàn.
• Việc bắt đầu chu kỳ điều trị mới có thể trì hoãn 1-2 tuần so với lịch trình dự kiến để bệnh nhân có thời gian hồi phục khỏi các tác dụng độc hại của liệu pháp. Tuy nhiên, nếu sau hơn 2 tuần trì hoãn mà bệnh nhân vẫn chưa đáp ứng đủ các tiêu chí để bắt đầu chu kỳ mới, cần cân nhắc việc ngừng sử dụng irinotecan.

Trẻ em

• Trong trường hợp khối u đặc không đáp ứng với các phương pháp điều trị khác: Áp dụng phác đồ liều thấp kéo dài trong chu kỳ 3 tuần, bao gồm 20 mg/m2/ngày, dùng 5 ngày/tuần trong 2 tuần liên tục, sau đó nghỉ thuốc hoàn toàn trong tuần thứ ba, rồi tiếp tục chu kỳ điều trị mới.
• Đối với khối u đặc kháng trị hoặc u não: Có thể sử dụng phác đồ 21 ngày với liều 50 mg/m2/ngày trong 5 ngày đầu của mỗi chu kỳ. Các chu kỳ điều trị tiếp theo sẽ dùng liều tương tự. Một lựa chọn khác là phác đồ 6 tuần, với liều 125 – 160 mg/m2/ngày, dùng 1 lần mỗi tuần trong 4 tuần đầu, sau đó nhắc lại liều tương tự mỗi 6 tuần.

Đối tượng khác

• Người cao tuổi hoặc đối tượng đặc biệt khác: Cần giảm liều khởi đầu ở mỗi mức liều đối với bệnh nhân trên 65 tuổi, những người đã từng xạ trị vùng bụng hoặc khung chậu, bệnh nhân đồng hợp tử UTG1A1*28, hoặc có tình trạng tăng bilirubin huyết. Đối với bệnh nhân từ 70 tuổi trở lên sử dụng phác đồ 3 tuần một lần, liều ban đầu cần được giảm xuống còn 300 mg/m2.
• Bệnh nhân suy thận: Hiện chưa có dữ liệu đánh giá về hiệu quả điều trị. Không khuyến cáo sử dụng irinotecan cho những bệnh nhân đang được lọc máu.
• Bệnh nhân suy gan: Không cần điều chỉnh liều hoặc cách dùng cho những bệnh nhân ung thư di căn gan có chức năng gan bình thường.
• Các lưu ý bổ sung: Nếu nồng độ bilirubin huyết thanh nằm trong khoảng 1 – 2 mg/dl, có thể khởi đầu bằng liều thấp hơn (100 mg/m2). Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) không khuyến nghị dùng irinotecan khi bilirubin huyết thanh vượt quá 2 mg/m2. Tuy nhiên, một số hướng dẫn khác (Floyd, 2006) đề xuất có thể dùng 75% liều điều trị thông thường nếu bilirubin huyết thanh ở mức 1,5 – 3 mg/dl.
• Bệnh nhân gặp độc tính do irinotecan: Một chu kỳ điều trị mới chỉ được khởi động khi bệnh nhân đạt đủ các tiêu chí huyết học cần thiết. Dựa trên khả năng dung nạp của từng bệnh nhân, có thể sử dụng liều thấp hơn, sau đó tăng liều dần 25 – 50 mg/m2 mỗi lần. Nếu các dấu hiệu độc tính không hồi phục hoàn toàn và trì hoãn việc bắt đầu chu kỳ điều trị mới quá 2 tuần, việc ngừng irinotecan cần được xem xét.

Cách dùng

• Phương pháp sử dụng:
• Thuốc được dùng bằng đường truyền tĩnh mạch. Liều chỉ định nên được pha loãng trong 250 – 500 ml dung dịch glucose 5% hoặc dung dịch natri chloride 0,9%. Dung dịch này cần được truyền tĩnh mạch chậm trong khoảng thời gian dài hơn 90 phút.
• Hiện tại, không có khuyến cáo cụ thể về liều điều trị cho bệnh nhân có mức bilirubin huyết thanh vượt quá 2 mg/dl.

Tác dụng phụ của Irinotecan

Thường gặp

• Giãn mạch, phù nề, giảm huyết áp, tắc mạch do huyết khối.
• Gây độc hệ cholinergic, biểu hiện gồm: viêm mũi, tăng tiết nước bọt, co đồng tử, tăng tiết nước mắt, đổ mồ hôi nhiều, tăng nhu động ruột.
• Sốt, đau nhức, chóng mặt, mất ngủ, buồn ngủ, đau đầu, ớn lạnh.
• Rụng tóc, ngứa da, tình trạng mất nước.
• Tiêu chảy, buồn nôn; đau bụng, nôn mửa, chuột rút, chán ăn, táo bón, viêm loét niêm mạc, sụt cân, loét miệng, đầy hơi.
• Thiếu máu, giảm số lượng bạch cầu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính, sốt, nhiễm khuẩn kèm giảm bạch cầu trung tính.
• Tăng bilirubin, tăng phosphatase kiềm, tăng AST, cổ trướng hoặc vàng da.
• Yếu cơ, đau lưng.
• Khó thở, ho, viêm mũi, viêm phổi, vã mồ hôi, nhiễm trùng.

Ít gặp

• Tăng men amylase, phản ứng phản vệ, sốc phản vệ.
• Đau thắt ngực, tắc nghẽn động mạch, xuất huyết, nhịp tim chậm, nhồi máu não, thiếu máu cơ tim, suy tuần hoàn, viêm loét đại tràng, viêm tắc tĩnh mạch, tăng đường huyết, giảm natri máu, giảm bạch cầu lympho, co thắt cơ, viêm tụy, bệnh lý mạch máu ngoại biên, nhồi máu phổi.
• Suy thận cấp tính, rối loạn chức năng thận.

Lưu ý khi dùng Irinotecan

Lưu ý chung

• Irinotecan được xếp vào nhóm chất độc hại, do đó việc bảo quản, vận chuyển, sử dụng và tiêu hủy thuốc phải tuân thủ nghiêm ngặt các quy định về độc chất. Thuốc cũng có khả năng gây ra các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng.
• Các phản ứng quá mẫn này có thể bao gồm sốc phản vệ hoặc các phản ứng phản vệ ở mức độ nặng.
• Irinotecan có thể dẫn đến tiêu chảy nghiêm trọng, xuất hiện sớm trong vòng 24 giờ đầu hoặc muộn hơn. Tình trạng này có thể gây ra nhiều biến chứng như mất nước, mất cân bằng điện giải và suy thận thứ cấp do thiếu dịch. Vì vậy, cần theo dõi sát sao và điều trị tích cực ngay khi tiêu chảy xảy ra.
• Trong quá trình điều trị, các thông số sau đây cần được theo dõi: công thức máu toàn phần, số lượng tiểu cầu và nồng độ hemoglobin (trước mỗi liều); bilirubin và điện giải đồ (trong trường hợp tiêu chảy nặng).
• Do irinotecan gây ức chế tủy xương, có nguy cơ nhiễm khuẩn huyết. Vì vậy, cần theo dõi số lượng bạch cầu trung tính; nếu chỉ số này dưới 1000/mm3 máu, phải tạm dừng thuốc. Giảm liều được khuyến nghị nếu số lượng bạch cầu trung tính dưới 1500/mm3, số lượng tiểu cầu dưới 100000 mm3, hoặc nồng độ hemoglobin dưới 8 g/dl.
• Bệnh nhân có kiểu gen đồng hợp tử cho alen UGT1A1*28 đối mặt với nguy cơ cao hơn về giảm bạch cầu trung tính. Do đó, liều khởi đầu cần được giảm một mức, bất kể irinotecan được dùng đơn trị liệu hay kết hợp.
• Mặc dù bệnh nhân dị hợp tử với alen UGT1A1*28 vẫn có nguy cơ giảm bạch cầu trung tính, phần lớn những người này có thể dung nạp liều thông thường của thuốc.
• Các cá nhân mắc các rối loạn glucuronid hóa bilirubin, chẳng hạn như hội chứng Gilbert, có nguy cơ cao hơn bị suy tủy xương do irinotecan. Nếu xuất hiện triệu chứng giảm bạch cầu trung tính, việc giảm liều hoặc tạm ngưng irinotecan là cần thiết.
• Cần thận trọng khi sử dụng irinotecan cho bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan hoặc tăng bilirubin máu, và nên cân nhắc giảm liều.
• Cần thận trọng khi dùng thuốc ở những bệnh nhân có tiền sử xạ trị vùng bụng và khung chậu. Đối với người cao tuổi mắc nhiều bệnh đồng thời, việc sử dụng thuốc cần được tiến hành cẩn trọng, theo dõi sát sao các chỉ số xét nghiệm cơ bản và cân nhắc giảm liều.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Khi dùng cho phụ nữ mang thai, irinotecan có khả năng gây độc hoặc gây quái thai cho thai nhi. Thuốc được phân loại vào nhóm D theo phân loại thai kỳ của FDA.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Hiện tại, chưa có dữ liệu xác định liệu irinotecan có bài tiết vào sữa mẹ hay không. Vì vậy, phụ nữ đang điều trị bằng irinotecan không nên cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Irinotecan có mức độ ảnh hưởng trung bình đến khả năng điều khiển phương tiện giao thông và vận hành máy móc. Bệnh nhân cần được thông báo về khả năng xuất hiện chóng mặt hoặc rối loạn thị giác trong vòng 24 giờ sau khi dùng thuốc. Nếu những triệu chứng này xảy ra, bệnh nhân không nên lái xe hay vận hành máy móc.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều và độc tính

• Các báo cáo đã chỉ ra rằng việc sử dụng irinotecan ở mức liều vượt quá gấp đôi khuyến cáo điều trị có thể dẫn đến tử vong.
• Các tác dụng phụ nghiêm trọng nhất được ghi nhận trong trường hợp quá liều là giảm bạch cầu nghiêm trọng và tiêu chảy nặng.

Cách xử lý khi quá liều

• Hiện tại, không có thuốc giải độc đặc hiệu nào cho irinotecan.
• Cần áp dụng các biện pháp chăm sóc hỗ trợ tối đa nhằm ngăn chặn tình trạng mất nước do tiêu chảy và xử lý kịp thời mọi biến chứng nhiễm trùng có thể xảy ra.

Quên liều và xử trí

• Vì thuốc này chỉ được quản lý và sử dụng bởi nhân viên y tế trong môi trường bệnh viện với lịch trình được theo dõi chặt chẽ, nên không có trường hợp quên liều được ghi nhận.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Irinotecan

Drugs.com: https://www.drugs.com/monograph/irinotecan.html

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/9083/smpc

Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015: Irinotecan.

Ngày cập nhật: 18/07/2021