Cơ chế và ứng dụng của Fosamprenavir trong điều trị HIV

Fosamprenavir là một chất ức chế protease được sử dụng để điều trị HIV-1. Nó hoạt động bằng cách ngăn chặn enzyme protease của virus, từ đó ức chế quá trình sao chép của virus. Fosamprenavir thường được sử dụng kết hợp với các thuốc kháng vi-rút khác và có thể gây ra các tác dụng phụ như tiêu chảy, buồn nôn và phát ban da.

Tổng quan về Fosamprenavir

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Fosamprenavir.

Loại thuốc

• Chất ức chế HIV Protease.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên canxi Fosamprenavir 18 mg; 23 mg; 30 mg; 45 mg; 700 mg; 1400 mg.

Chỉ định Fosamprenavir

• Fosamprenavir calcium dạng viên nén được chỉ định dùng phối hợp cùng các loại thuốc kháng vi-rút khác nhằm điều trị tình trạng nhiễm vi-rút suy giảm miễn dịch ở người (HIV-1).

Dược lực học

• Fosamprenavir calcium là một tiền chất của amprenavir (hiện đã ngừng lưu hành tại thị trường Mỹ). Nó thể hiện rất ít hoặc hoàn toàn không có hoạt tính kháng retrovirus cho đến khi được thủy phân thành amprenavir trong cơ thể.
• Amprenavir, thuộc nhóm thuốc ức chế protease (PI), hoạt động bằng cách ngăn chặn enzyme protease của HIV, từ đó ức chế quá trình sao chép của HIV-1.
• Các chủng HIV-1 giảm nhạy cảm với amprenavir đã được phân lập trong các nghiên cứu in vitro và cũng đã được ghi nhận ở bệnh nhân trong quá trình điều trị bằng fosamprenavir.
• Sự kháng chéo giữa các thuốc ức chế protease (PI) diễn ra với mức độ khác nhau. Tuy nhiên, hiện tại chỉ có ít dữ liệu về mức độ kháng chéo giữa amprenavir và các PI khác.

Dược động học

Hấp thu

• Khi bệnh nhân nhiễm HIV-1 được dùng một liều duy nhất fosamprenavir canxi, nồng độ amprenavir trong huyết tương đạt đỉnh (Tmax) trong khoảng thời gian từ 1,5 đến 4 giờ, với giá trị trung bình là 2,5 giờ.
• Một liều 1.400 mg fosamprenavir canxi, dùng khi đói, cho thấy mức độ phơi nhiễm toàn phần amprenavir (AUC) tương đương giữa dạng hỗn dịch uống (50 mg/mL) và viên nén (700 mg). Tuy nhiên, nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) của amprenavir sau khi dùng hỗn dịch cao hơn 14,5% so với dạng viên nén.

Phân bố

• Ở động vật, amprenavir được ghi nhận là có khả năng đi qua hàng rào nhau thai và phân bố vào sữa. Tuy nhiên, việc thuốc có thể vượt qua nhau thai người hay bài tiết vào sữa mẹ vẫn chưa được xác định rõ.
• Khoảng 90% amprenavir trong huyết tương liên kết với protein, chủ yếu là với α 1-acid glycoprotein.

Chuyển hóa

• Khi được hấp thu sau khi uống, fosamprenavir canxi trải qua quá trình thủy phân nhanh chóng và gần như hoàn toàn trong biểu mô ruột, tạo thành amprenavir và phosphat vô cơ.
• Quá trình chuyển hóa chính của amprenavir diễn ra tại gan, được xúc tác bởi enzym CYP3A4.

Thải trừ

• Xấp xỉ 14% liều uống được bài tiết qua nước tiểu và 75% qua phân, chủ yếu dưới dạng các chất chuyển hóa. Lượng thuốc không đổi được đào thải qua nước tiểu hoặc phân chỉ là rất nhỏ.

Tương tác thuốc Fosamprenavir

Tương tác Fosamprenavir với các thuốc khác

• Các thuốc bị ảnh hưởng hoặc tham gia chuyển hóa qua hệ thống enzym microsom gan:
• Khả năng tương tác dược động học có thể xảy ra khi dùng đồng thời với các thuốc là chất ức chế hoặc chất nền của enzym CYP3A4. Điều này có thể làm thay đổi quá trình chuyển hóa của amprenavir và/hoặc của các thuốc khác.
• Các thuốc tương tác với hệ thống vận chuyển P-glycoprotein:
• Amprenavir được biết đến là cả chất nền và chất cảm ứng của hệ thống vận chuyển P-glycoprotein (P-gp).

Chống chỉ định thuốc Fosamprenavir

• Chống chỉ định cho những bệnh nhân có tiền sử mẫn cảm với fosamprenavir, amprenavir (hiện không còn được lưu hành trên thị trường Hoa Kỳ), hoặc bất kỳ thành phần nào khác có trong công thức thuốc.
• Không được sử dụng đồng thời với các dược chất mà quá trình chuyển hóa của chúng phụ thuộc nhiều vào CYP3A4, và khi nồng độ trong huyết tương của chúng tăng cao có thể gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng (ví dụ: alfuzosin, cisaprid, các alkaloid nấm cựa gà, pimozide, sildenafil dùng để điều trị tăng huyết áp động mạch phổi [PAH], lovastatin, simvastatin, midazolam, triazolam).
• Chống chỉ định dùng chung với các loại thuốc có khả năng làm giảm hiệu quả kháng virus của phác đồ (ví dụ: Rifampin, cỏ St. John [ Hypericum perforatum ]).
• Không được dùng chung flecainide hoặc propafenone với phác đồ điều trị có fosamprenavir được tăng cường bằng ritonavir.

Liều lượng & cách dùng Fosamprenavir

Liều dùng Fosamprenavir

• Người lớn
• Đối với bệnh nhân chưa từng tiếp nhận thuốc kháng retrovirus (ARV):
• Liều dùng là 1,4 g, uống 2 lần mỗi ngày (không cần bổ trợ ritonavir liều thấp).
• Hoặc, 1,4 g uống một lần mỗi ngày, kèm theo ritonavir liều thấp (100 hoặc 200 mg, một lần mỗi ngày).
• Một lựa chọn khác là 700 mg, uống 2 lần mỗi ngày, kết hợp với ritonavir liều thấp (100 mg, 2 lần mỗi ngày).
• Đối với bệnh nhân có tiền sử sử dụng thuốc ARV:
• Bệnh nhân trưởng thành có kinh nghiệm dùng thuốc ức chế protease (PI) nên dùng 700 mg, uống 2 lần mỗi ngày, cùng với ritonavir liều thấp (100 mg, 2 lần mỗi ngày).
• Không khuyến nghị phác đồ dùng thuốc một lần mỗi ngày cho đối tượng này.
• Trẻ em
• Liều tối đa cho trẻ em là 1,4 g, uống 2 lần mỗi ngày (khi không dùng ritonavir liều thấp), hoặc 700 mg, uống 2 lần mỗi ngày (khi dùng kèm ritonavir liều thấp 100 mg, 2 lần mỗi ngày).
• Liều dùng cho trẻ em không được vượt quá liều khuyến cáo cho người lớn.
• Đối với bệnh nhi chưa từng sử dụng thuốc ARV:
• Trẻ em từ 4 tuần tuổi trở lên, chưa từng dùng PI (sử dụng hỗn dịch uống): Phác đồ điều trị được khuyến nghị là uống 2 lần mỗi ngày, kết hợp với ritonavir liều thấp.
• Bảng 1. Liều dùng Fosamprenavir tăng Ritonavir ở Bệnh nhi chưa dùng PI từ 4 tuần tuổi trở lên
• Trọng lượng (kg) | Liều dùng Fosamprenavir (Đình chỉ uống) | Liều dùng Ritonavir
• <11 | 45 mg / kg x 2 lần / ngày | 7 mg / kg x 2 lần / ngày
• 11 đến <15 | 30 mg / kg x 2 lần / ngày | 3 mg / kg x 2 lần / ngày
• 15 đến <20 | 23 mg / kg x 2 lần / ngày | 3 mg / kg x 2 lần / ngày
• ≥20 | 18 mg / kg x 2 lần / ngày | 3 mg / kg x 2 lần / ngày
• Trẻ em từ 2 tuổi trở lên, chưa từng dùng PI (sử dụng hỗn dịch uống): Liều là 30 mg / kg, uống 2 lần mỗi ngày, không cần ritonavir liều thấp đi kèm.
• Trẻ em chưa từng dùng PI có cân nặng từ 39 kg trở lên (sử dụng viên nén): Liều là 700 mg, uống 2 lần mỗi ngày, với ritonavir liều thấp (100 mg, 2 lần mỗi ngày).
• Trẻ em từ 2 tuổi trở lên, chưa từng dùng PI có cân nặng từ 47 kg trở lên (sử dụng viên nén): Liều là 1,4 g, uống 2 lần mỗi ngày, không cần ritonavir liều thấp đi kèm.
• Đối với bệnh nhi có kinh nghiệm về thuốc ARV:
• Trẻ em từ 6 tháng tuổi trở lên, đã từng dùng PI (sử dụng hỗn dịch uống): Phác đồ khuyến nghị là uống 2 lần mỗi ngày, có kèm theo ritonavir liều thấp.
• Bảng 2. Liều dùng Fosamprenavir tăng cường Ritonavir ở Bệnh nhi có kinh nghiệm PI từ 6 tháng tuổi trở lên
• Trọng lượng (kg) | Liều dùng Fosamprenavir (Đình chỉ uống) | Liều dùng Ritonavir
• <11 | 45 mg / kg x 2 lần / ngày | 7 mg / kg x 2 lần / ngày
• 11 đến <15 | 30 mg / kg x 2 lần / ngày | 3 mg / kg x 2 lần / ngày
• 15 đến <20 | 23 mg / kg x 2 lần / ngày | 3 mg / kg x 2 lần / ngày
• ≥20 | 18 mg / kg x 2 lần / ngày | 3 mg / kg x 2 lần / ngày
• Trẻ em từ 6 tháng tuổi trở lên, đã từng dùng PI có cân nặng từ 39 kg trở lên (sử dụng viên nén): Liều là 700 mg, uống 2 lần mỗi ngày, kèm theo ritonavir liều thấp (100 mg, 2 lần mỗi ngày).
• Trẻ em từ 2 tuổi trở lên, đã từng dùng PI có cân nặng từ 47 kg trở lên (sử dụng viên nén): Liều là 1,4 g, uống 2 lần mỗi ngày, không cần ritonavir liều thấp đi kèm.
• Các đối tượng đặc biệt
• Suy gan:
• Việc sử dụng Fosamprenavir (có hoặc không có ritonavir liều thấp) cần hết sức thận trọng ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan.
• Cần thiết phải điều chỉnh giảm liều ở bệnh nhân trưởng thành; hiện chưa có dữ liệu đầy đủ để đưa ra khuyến nghị liều lượng cho bệnh nhi suy gan.
• Suy gan nhẹ (điểm Child-Pugh 5–6):
• Ở người lớn chưa nhiễm vi rút, liều fosamprenavir là 700 mg, uống 2 lần mỗi ngày với ritonavir liều thấp (100 mg, 1 lần mỗi ngày), hoặc fosamprenavir 700 mg, 2 lần mỗi ngày (không có ritonavir liều thấp).
• Ở người lớn có kinh nghiệm PI, liều fosamprenavir là 700 mg, uống 2 lần mỗi ngày với ritonavir liều thấp (100 mg, 1 lần mỗi ngày).
• Suy gan trung bình (điểm Child-Pugh 7-9):
• Ở người lớn chưa sử dụng thuốc kháng vi rút, liều fosamprenavir là 450 mg, uống 2 lần mỗi ngày với ritonavir liều thấp (100 mg, 1 lần mỗi ngày), hoặc fosamprenavir 700 mg, 2 lần mỗi ngày (không có ritonavir liều thấp).
• Ở người lớn có kinh nghiệm PI, liều fosamprenavir là 450 mg, uống 2 lần mỗi ngày với ritonavir liều thấp (100 mg, 1 lần mỗi ngày).
• Suy gan nặng (điểm Child-Pugh 10–15):
• Ở người lớn chưa sử dụng thuốc kháng vi rút, liều fosamprenavir là 300 mg, uống 2 lần mỗi ngày với ritonavir liều thấp (100 mg, 1 lần mỗi ngày), hoặc fosamprenavir 350 mg, 2 lần mỗi ngày (không có ritonavir liều thấp).
• Ở người lớn có kinh nghiệm PI, liều fosamprenavir là 300 mg, uống 2 lần mỗi ngày với ritonavir liều thấp (100 mg, 1 lần mỗi ngày).
• Suy thận:
• Không yêu cầu điều chỉnh liều lượng đối với bệnh nhân suy thận.
• Bệnh nhân cao tuổi:
• Cần thận trọng khi xác định liều lượng do khả năng suy giảm chức năng gan, thận và/hoặc tim liên quan đến tuổi tác, cùng với các bệnh lý đi kèm và các liệu pháp điều trị khác.

Cách dùng Fosamprenavir

• Khi sử dụng hỗn dịch uống, người lớn được khuyến cáo dùng thuốc khi bụng đói.
• Đối với trẻ em, nên dùng hỗn dịch uống cùng với thức ăn.
• Làm lạnh hỗn dịch có thể giúp cải thiện hương vị của thuốc.
• Nếu bệnh nhân nôn trong vòng 30 phút sau khi uống hỗn dịch, cần lặp lại liều đã bỏ lỡ.

Tác dụng phụ của Fosamprenavir

Thường gặp

• Các phản ứng tiêu hóa như tiêu chảy, buồn nôn, và nôn mửa; đau đầu; phát ban da.
• Giảm số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối và tình trạng giảm bạch cầu trung tính.
• Tăng nồng độ glucose, tăng lipid máu và tăng triglycerid máu.

Ít gặp

• Bệnh trào ngược dạ dày thực quản; tăng cholesterol máu.
• Chán ăn.

Hiếm gặp

• Phản ứng da nghiêm trọng và/hoặc có khả năng đe dọa tính mạng.

Lưu ý khi dùng Fosamprenavir

Lưu ý chung

Phản ứng ngoài da và quá mẫn

• Các phản ứng trên da và quá mẫn có thể xuất hiện, thường là phát ban dạng dát sẩn với mức độ từ nhẹ đến trung bình, có hoặc không kèm theo ngứa. Đã có báo cáo hiếm gặp về các phản ứng da nghiêm trọng, đe dọa tính mạng, bao gồm hội chứng Stevens-Johnson.
• Cần ngừng sử dụng thuốc ngay lập tức nếu phát ban nghiêm trọng, đe dọa tính mạng xuất hiện, hoặc nếu phát ban ở mức độ trung bình nhưng đi kèm với các triệu chứng toàn thân.

Dị ứng với sulfonamide

• Do fosamprenavir chứa một gốc sulfonamide, cần hết sức thận trọng khi chỉ định cho bệnh nhân có tiền sử dị ứng với các loại thuốc sulfonamide.
• Hiện tại, mối liên hệ về khả năng phản ứng chéo giữa các thuốc sulfonamide và fosamprenavir vẫn chưa được làm rõ.

Tương tác

• Khi dùng fosamprenavir kết hợp với ritonavir để tăng cường tác dụng, cần tuân thủ các khuyến cáo, biện pháp phòng ngừa và chống chỉ định liên quan đến ritonavir.
• Một số loại thuốc có thể gây ra tương tác nghiêm trọng, dẫn đến tình trạng nguy hiểm đến tính mạng, tử vong hoặc giảm hiệu quả kháng virus của fosamprenavir.
• Cần đánh giá kỹ lưỡng khả năng tương tác thuốc trước và trong suốt quá trình điều trị bằng fosamprenavir kết hợp ritonavir; kiểm tra toàn bộ danh sách thuốc bệnh nhân đang dùng và theo dõi sát sao các tác dụng phụ có thể xảy ra.

Tác dụng trên gan

• Những bệnh nhân nhiễm HIV đồng thời nhiễm virus viêm gan B (HBV) hoặc C (HCV), hoặc đã có mức transaminase tăng đáng kể trước khi bắt đầu điều trị bằng fosamprenavir, có nguy cơ cao hơn bị tăng nồng độ transaminase trong quá trình dùng thuốc.

Hội chứng phục hồi miễn dịch

• Ở giai đoạn đầu điều trị, bệnh nhân có đáp ứng tốt với liệu pháp kháng retrovirus có thể trải qua phản ứng viêm đối với các nhiễm trùng cơ hội tiềm ẩn hoặc chưa được điều trị triệt để (ví dụ: phức hợp Mycobacterium avium [MAC], M. tuberculosis, cytomegalovirus [CMV], Pneumocystis jirovecii [trước đây là P. carinii]); tình trạng này có thể đòi hỏi đánh giá và can thiệp điều trị bổ sung.
• Các rối loạn tự miễn dịch (như bệnh Graves, viêm đa cơ, hội chứng Guillain-Barré) cũng đã được ghi nhận trong bối cảnh phục hồi miễn dịch; thời gian khởi phát của những tình trạng này rất đa dạng và có thể xuất hiện nhiều tháng sau khi bắt đầu liệu pháp kháng retrovirus (ARV).

Hiệu ứng Adipogenic

• Bệnh nhân có thể trải qua sự tái phân bố hoặc tích tụ mỡ trong cơ thể, biểu hiện bằng béo phì vùng bụng, phì đại mô mỡ ở cổ (còn gọi là bướu trâu), teo mỡ ở chi và mặt, phì đại vú, và xuất hiện các sẹo lồi tổng quát. Cơ chế chính xác và các hệ quả lâu dài của sự tái phân bố chất béo này vẫn chưa được hiểu rõ, và mối quan hệ nhân quả chưa được xác định.
• Cần kiểm tra bệnh nhân để phát hiện các dấu hiệu lâm sàng của sự phân bố lại mỡ cơ thể.

Hiệu ứng lipid

• Việc sử dụng fosamprenavir kết hợp với ritonavir đã được ghi nhận gây tăng nồng độ triglyceride và cholesterol. Cần lưu ý rằng bản thân tình trạng nhiễm HIV cũng có liên quan đến các rối loạn lipid máu.
• Nên đo nồng độ triglyceride và cholesterol huyết thanh trước khi khởi đầu liệu pháp fosamprenavir, sau đó theo dõi định kỳ trong suốt quá trình điều trị; các rối loạn lipid cần được xử lý thích hợp theo tình trạng lâm sàng.

Hiệu ứng huyết học

• Đã có báo cáo về tình trạng giảm bạch cầu trung tính khi sử dụng fosamprenavir. Thiếu máu tán huyết cấp tính cũng đã được ghi nhận ở ít nhất một bệnh nhân từng dùng amprenavir (một loại thuốc không còn được bán tại Hoa Kỳ).

Bệnh máu khó đông A và B

• Các trường hợp chảy máu tự phát đã được ghi nhận ở bệnh nhân dùng thuốc ức chế protease (PI); tuy nhiên, mối quan hệ nhân quả vẫn chưa được xác định.
• Có thể cần tăng cường các biện pháp điều trị cầm máu (ví dụ, sử dụng các yếu tố chống ưa chảy máu).

Sỏi thận

• Các trường hợp sỏi thận đã được báo cáo trong quá trình giám sát thuốc sau khi lưu hành. Nếu bệnh nhân xuất hiện các dấu hiệu hoặc triệu chứng của sỏi thận, nên xem xét việc tạm ngừng hoặc ngừng hẳn fosamprenavir.

Kháng HIV

• Khả năng kháng amprenavir có thể phát triển ở bệnh nhân đang được điều trị bằng fosamprenavir. Hiện chưa rõ liệu pháp fosamprenavir có ảnh hưởng như thế nào đến hiệu quả của các thuốc ức chế protease (PI) khác khi sử dụng sau này.

Tác dụng tim mạch

• Có thể có mối liên hệ giữa việc tích lũy tiếp xúc với fosamprenavir/amprenavir và sự gia tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim. So với các nhóm thuốc kháng retrovirus khác, các thuốc ức chế protease (PI) đã được báo cáo có nguy cơ tương đối cao hơn gây nhồi máu cơ tim, có thể là do khả năng của PI làm tăng nồng độ lipid trong huyết thanh. Bản thân tình trạng nhiễm HIV cũng liên quan đến bệnh thiếu máu cơ tim.
• Cần theo dõi chặt chẽ các yếu tố nguy cơ tim mạch có thể điều chỉnh được (như tăng huyết áp, đái tháo đường, thói quen hút thuốc lá).

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Việc sử dụng thuốc này trong thai kỳ chỉ nên được cân nhắc khi lợi ích điều trị vượt trội so với các rủi ro tiềm ẩn đối với thai nhi. Không khuyến cáo dùng fosamprenavir không tăng cường ritonavir hoặc dùng liều một lần mỗi ngày với ritonavir tăng cường trong thời kỳ mang thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Đã ghi nhận sự phân bố của thuốc vào sữa chuột; tuy nhiên, hiện chưa có thông tin về việc thuốc có bài tiết vào sữa mẹ ở người hay không.
• Phụ nữ nhiễm HIV cần được tư vấn không cho con bú để tránh nguy cơ lây truyền virus HIV sang trẻ và các tác dụng phụ tiềm tàng đối với trẻ sơ sinh.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Hiện tại, chưa có báo cáo nào về ảnh hưởng của thuốc đến khả năng lái xe hay vận hành máy móc.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

• Một dấu hiệu của độc tính là sự tăng nồng độ transaminase trong máu.

Xử lý khi quá liều

• Hiện chưa xác định được bất kỳ thuốc giải độc đặc hiệu nào cho fosamprenavir canxi.
• Khả năng loại bỏ amprenavir qua thẩm phân phúc mạc hoặc thẩm tách máu chưa được làm rõ; tuy nhiên, điều này khó xảy ra do amprenavir có tỷ lệ gắn kết cao với protein huyết tương.
• Trong trường hợp quá liều, cần tiến hành theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu độc tính ở bệnh nhân và thực hiện các biện pháp điều trị hỗ trợ theo tiêu chuẩn lâm sàng khi cần thiết.

Quên liều và xử trí

• Nếu bệnh nhân bỏ lỡ một liều, hãy uống liều đó ngay khi nhớ ra và tiếp tục dùng liều kế tiếp vào thời gian thường xuyên theo lịch trình đã định.
• Tuyệt đối không được uống liều gấp đôi nhằm bù đắp cho liều đã bỏ lỡ.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Fosamprenavir

Drugs.com: https://www.drugs.com/pregnancy/fosamprenavir.html

Drugs.com: https://www.drugs.com/pro/fosamprenavir-tablets.html

Drugs.com: https://www.drugs.com/monograph/fosamprenavir.html

Ngày cập nhật: 28/9/2021