Cytarabine – Công dụng của loại thuốc chống ung thư, chống chuyển hóa

Cytarabine là thuốc hóa trị mạnh, chuyên điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng tủy thông qua cơ chế ức chế tổng hợp DNA để tiêu diệt tế bào ung thư. Thuốc được sử dụng qua đường tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp hoặc tiêm trong ống tủy. Do nguy cơ gây tác dụng phụ nghiêm trọng như suy tủy xương và độc tính thần kinh, quá trình điều trị đòi hỏi sự giám sát chặt chẽ từ bác sĩ chuyên khoa để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân.

Tổng quan về Cytarabine

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Cytarabine (Cytarabin)

Loại thuốc

• Chống ung thư, chống chuyển hóa, độc tế bào.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Dung dịch tiêm: Ống 100 mg/5 ml và ống 500 mg/10 ml.
• Bột đông khô pha tiêm: Lọ 100 mg; 500 mg; 1 g hoặc 2 g (đóng kèm ống dung môi pha tiêm).
• Liposom đông khô pha tiêm: Lọ 50 mg/5 ml (đóng kèm ống dung môi pha tiêm).

Chỉ định Cytarabine

• Cytarabine, khi được dùng kết hợp với các thuốc chống ung thư khác như thioguanine, doxorubicin, hoặc daunorubicin, chủ yếu được chỉ định điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng tủy ở cả người lớn và trẻ em.
• Thuốc này cũng được dùng trong các loại bệnh bạch cầu cấp tính khác, bao gồm bệnh bạch cầu cấp dòng lympho và giai đoạn cấp tính của bệnh bạch cầu mạn dòng tủy.
• Để phòng ngừa và điều trị bệnh bạch cầu màng não, thuốc được tiêm trực tiếp vào ống tủy sống.
• Các phác đồ liều cao được chỉ định cho những trường hợp đặc biệt của bệnh bạch cầu kháng lại các liều thông thường.
• Dạng bào chế cytarabine trong liposom, khi tiêm trong ống tủy sống, được chỉ định cụ thể để điều trị u lympho màng não.

Dược lực học

• Là một chất tương tự nucleoside deoxycytidine, cytarabine đóng vai trò quan trọng như một chất chống chuyển hóa trong phác đồ điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng tủy.
• Thuốc thể hiện hoạt tính chống ung thư thông qua cơ chế đặc hiệu đối với pha S của chu kỳ phân chia tế bào đang hoạt động (không ảnh hưởng đến pha nghỉ), đồng thời ức chế quá trình tổng hợp DNA, dẫn đến tác dụng kìm hãm hoặc tiêu diệt tế bào ung thư.

Dược động học

Hấp thu

• Cytarabine không có hiệu quả khi dùng đường uống, với tỷ lệ hấp thu qua đường tiêu hóa chỉ dưới 20% liều dùng.
• Khi được truyền tĩnh mạch liên tục, nồng độ thuốc trong huyết tương duy trì tương đối ổn định trong khoảng thời gian từ 8 đến 24 giờ.

Phân bố

• Cytarabine nhanh chóng phân bố vào các mô và dịch cơ thể, bao gồm gan, huyết tương và bạch cầu hạt ngoại vi.
• Thuốc có tỷ lệ gắn kết với protein khoảng 15%, thể tích phân bố ước tính khoảng 0,7 lít/kg và độ thanh thải toàn phần khoảng 40 ml/phút/kg.
• Cytarabine có khả năng đi qua nhau thai, tuy nhiên, việc thuốc và các chất chuyển hóa của nó có phân bố vào sữa mẹ hay không vẫn chưa được xác định rõ.

Chuyển hóa

• Cytarabine trải qua quá trình chuyển hóa nhanh và rộng, chủ yếu ở gan (nhưng cũng xảy ra ở thận, niêm mạc tiêu hóa, bạch cầu hạt và một số mô khác) nhờ enzyme cytidine deaminase, tạo thành chất chuyển hóa không hoạt tính là Ara-U.
• Trong tế bào, cytarabine được chuyển hóa bởi deoxycytidine kinase và các nucleotide kinase khác thành cytarabine triphosphat (Ara-CTP), đây là dạng có hoạt tính.
• Sau đó, Ara-CTP bị bất hoạt bởi pyrimidine nucleoside deaminase thành một dẫn xuất uracil.

Thải trừ

• Khoảng 70% đến 80% liều dùng được bài tiết qua nước tiểu, trong đó 90% ở dạng chất chuyển hóa không hoạt tính Ara-U và khoảng 10% ở dạng cytarabine không đổi.

Tương tác thuốc Cytarabine

• Khi sử dụng đồng thời hoặc liên tiếp từ hai thuốc gây suy tủy trở lên (bao gồm cả liệu pháp xạ trị) với cytarabine, có thể xảy ra tác dụng hiệp đồng, dẫn đến tình trạng suy tủy nghiêm trọng hơn; do đó, cần điều chỉnh giảm liều cytarabine.
• Đã có báo cáo về việc dùng cyclophosphamid và cytarabine liều cao đồng thời trong phác đồ chuẩn bị ghép tủy đã làm tăng nguy cơ bệnh cơ tim, thậm chí gây tử vong.
• Việc dùng cytarabine 48 giờ trước hoặc 10 phút sau khi bắt đầu điều trị bằng methotrexate có thể tạo ra hiệu ứng hiệp đồng.
• Khi được dùng cùng lúc, fludarabin làm tăng nồng độ cytarabine bên trong tế bào.
• Tránh dùng các chất gây độc tế bào cùng với clozapin để giảm thiểu nguy cơ mất bạch cầu hạt.
• Cần thận trọng khi phối hợp cytarabine với bất kỳ loại vắc xin nào, đặc biệt là vắc xin virus sống, vì cytarabine có khả năng làm suy yếu hệ miễn dịch tự nhiên của cơ thể và làm giảm đáp ứng kháng thể của bệnh nhân đối với vắc xin. Chỉ nên tiêm chủng vắc xin sống khi bệnh bạch cầu đã thuyên giảm, ít nhất 3 tháng sau đợt hóa trị liệu cuối cùng.
• Cytarabine có tương tác với gentamicin.
• Trong quá trình điều trị bằng fluorocytosin, cytarabine có thể ức chế tác dụng của thuốc này bằng cách làm giảm nồng độ fluorocytosin trong huyết tương.
• Các tác nhân gây độc tế bào, trong đó có cytarabine, có thể làm giảm sự hấp thu digoxin qua đường tiêu hóa.
• Các chất gây độc tế bào cũng có khả năng làm giảm hấp thu phenytoin.

Tương kỵ thuốc

• Mặc dù các tài liệu y khoa đã ghi nhận cytarabine tương kỵ với dung dịch fluorouracil và methotrexate, một số nghiên cứu lại cho thấy cytarabine vẫn giữ được độ bền vững trong vài giờ khi được pha trộn với methotrexate.

Chống chỉ định thuốc Cytarabine

• Chống chỉ định cho những bệnh nhân có tiền sử mẫn cảm với các chế phẩm chứa cytarabine.
• Không được sử dụng cho người bệnh đang có tình trạng nhiễm khuẩn màng não hoạt động.

Liều lượng & cách dùng Cytarabine

• Người lớn
• Điều trị bạch cầu cấp dòng tủy:
• Điều trị cảm ứng để thuyên giảm bệnh bạch cầu cấp:
• Liều đơn trị liệu dạng thuốc thông thường:
• Truyền liên tục 6 mg/kg/ngày hoặc 200 mg/m2/ngày, thực hiện trong 5 ngày, với các đợt điều trị cách nhau 2 tuần.
• Khi điều trị kết hợp với các thuốc khác, có thể truyền liên tục 2 – 6 mg/kg/ngày (100 – 200 mg/m2/ngày) hoặc chia thành 2 – 3 liều tiêm hay truyền tĩnh mạch, điều trị trong 5 – 10 ngày hoặc hàng ngày cho đến khi bệnh thuyên giảm.
• Liều duy trì, dù có thể thay đổi, thường là 1 – 1,5 mg/kg tiêm bắp hoặc dưới da, mỗi liều cách nhau 1 – 4 tuần.
• Hoặc có thể mỗi tháng tiêm tĩnh mạch hay truyền liên tục 1 – 6 mg/kg hoặc 70 – 200 mg/m2/ngày trong 2 – 5 ngày.
• Điều trị u lympho không Hodgkin trơ thuốc:
• Một phác đồ thường áp dụng là 2 – 3 g/m2 tiêm truyền tĩnh mạch trong 1 – 3 giờ, mỗi lần truyền cách nhau 12 giờ, thực hiện trong 2 đến 6 ngày (tương đương 4 – 12 liều).
• Điều trị bệnh bạch cầu màng não và ung thư màng não:
• Dạng cytarabine thông thường được tiêm trong ống tủy sống với liều phổ biến là 30 mg/m2 mỗi lần, mỗi lần tiêm cách nhau 4 ngày.
• Điều trị u lympho màng não dùng dạng cytarabine trong liposom tiêm trong ống tủy sống:
• Thuốc được tiêm chậm trực tiếp vào khoang não thất hoặc chọc tủy sống vùng thắt lưng (trong 1 đến 5 phút).
• Điều trị cảm ứng: 50 mg/lần, cách nhau 14 ngày, dùng 2 liều (vào tuần 1 và tuần 3).
• Điều trị củng cố: 3 liều, mỗi liều cách nhau 14 ngày (vào tuần 5, 7 và 9), sau đó thêm 1 liều vào tuần 13.
• Điều trị duy trì: 4 liều, mỗi liều cách nhau 28 ngày (vào tuần 17, 21, 25 và 29).
• Nếu xuất hiện độc tính trên thần kinh liên quan đến thuốc, cần giảm liều xuống 25 mg. Ngừng dùng thuốc nếu độc tính vẫn còn.
• Bệnh nhân nên dùng dexamethasone với liều 4 mg/lần, 2 lần/ngày (uống hoặc tiêm tĩnh mạch) khi bắt đầu mỗi chu trình điều trị bằng cytarabine trong liposom.
• Sau khi tiêm trong tủy sống, người bệnh nên nằm yên khoảng 1 giờ.
• Trẻ em
• Điều trị bạch cầu cấp dòng tủy:
• Điều trị cảm ứng để thuyên giảm bệnh bạch cầu cấp:
• Liều đơn trị liệu dạng thuốc thông thường:
• Truyền liên tục 6 mg/kg/ngày hoặc 200 mg/m2/ngày, trong 5 ngày, các đợt điều trị cách nhau 2 tuần.
• Khi điều trị kết hợp với thuốc khác, có thể truyền liên tục 2 – 6 mg/kg/ngày (100 – 200 mg/m2/ngày) hoặc chia thành 2 – 3 liều tiêm hay truyền tĩnh mạch, điều trị trong 5 – 10 ngày hoặc hàng ngày cho tới khi bệnh thuyên giảm.
• Liều duy trì, mặc dù có thể thay đổi, nhưng thường tiêm bắp hay dưới da một liều 1 – 1,5 mg/kg cách nhau 1 – 4 tuần.
• Hoặc có thể mỗi tháng tiêm tĩnh mạch hay truyền liên tục 1 – 6 mg/kg hoặc 70 – 200 mg/m2/ngày trong 2 – 5 ngày.
• Đối tượng khác
• Bệnh nhân suy gan
• Điều trị u lympho màng não dùng dạng cytarabine trong liposom tiêm trong ống tủy sống:
• Nếu có tăng transaminase hoặc bilirubin > 2 mg/dl, nên giảm liều xuống một nửa. Sau đó, nếu hết biểu hiện độc tính trên gan, có thể tăng liều trở lại.

Tác dụng phụ của Cytarabine

Thường gặp

• Sốt cao.
• Thiếu máu, bệnh nguyên hồng cầu khổng lồ, giảm số lượng bạch cầu, giảm số lượng tiểu cầu.
• Liệt hai chi dưới (đặc biệt khi tiêm vào ống tủy sống), viêm các dây thần kinh, chóng mặt, trạng thái kích động, trầm cảm, lo âu.
• Chán ăn, buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy, đau bụng, khó nuốt, bệnh trĩ, viêm niêm mạc.
• Hồng ban, phát ban trên da, ngứa, viêm mạch máu, rụng tóc.
• Viêm tắc tĩnh mạch huyết khối, nhịp tim chậm, ngất xỉu.
• Yếu cơ, dáng đi bất thường, đau ở các chi, run rẩy, giảm phản xạ, đau khớp, cứng cổ, bệnh lý thần kinh ngoại biên.
• Nhiễm trùng đường tiết niệu, tiểu tiện không tự chủ, bí tiểu tiện.
• Mất nước, hạ kali máu, tăng nồng độ đường huyết.
• Các phản ứng gan có khả năng hồi phục, tăng men transaminase.
• Viêm kết mạc xuất huyết (có thể hồi phục), nhìn mờ.
• Khó thở, ho.

Ít gặp

• Đau đầu.
• Viêm dây thần kinh.
• Với liều cao: Hội chứng tiểu não, thay đổi tính cách, trạng thái ngủ gà và hôn mê. Co giật có thể xảy ra sau khi tiêm thuốc vào khoang tủy sống.
• Đau cơ.
• Viêm màng ngoài tim.
• Viêm mô dưới da tại vị trí tiêm, loét da, mày đay.
• Nhiễm khuẩn huyết, viêm phổi.
• Viêm tụy cấp tính.

Hiếm gặp

• Suy thận, bí tiểu tiện.

Chưa xác định tần suất

• Phản ứng phản vệ, phù mạch dị ứng.

Lưu ý khi dùng Cytarabine

Lưu ý chung

• Cytarabine là một thuốc có độc tính mạnh và khoảng điều trị hẹp. Hiệu quả điều trị thường đi kèm với các tác dụng phụ. Việc sử dụng thuốc này đòi hỏi sự giám sát chặt chẽ của bác sĩ chuyên khoa ung thư có kinh nghiệm.
• Vì cytarabine có khả năng ức chế tủy xương mạnh mẽ, cần đặc biệt thận trọng khi dùng cho bệnh nhân đã có tiền sử suy tủy do thuốc.
• Do cơ chế tiêu diệt tế bào ung thư nhanh chóng, cytarabine có thể dẫn đến tăng nồng độ acid uric trong máu. Cần theo dõi chặt chẽ mức acid uric huyết của bệnh nhân.
• Trong suốt quá trình điều trị bằng cytarabine, việc kiểm tra định kỳ chức năng gan và thận là điều cần thiết.
• Bệnh nhân từng được điều trị hóa chất nội tủy sống hoặc xạ trị có nguy cơ cao gặp phải các tác dụng phụ trên hệ thần kinh trung ương khi dùng cytarabine liều cao. Do đó, khuyến nghị không vượt quá liều 2 g/m2 mỗi lần truyền, với thời gian truyền từ 1 đến 3 giờ, mỗi lần truyền cách nhau 12 giờ, tổng cộng lên đến 12 lần.
• Việc truyền bạch cầu hạt cùng lúc với điều trị cytarabine cần được tránh để ngăn ngừa nguy cơ suy hô hấp nghiêm trọng.
• Không được phép sử dụng các yếu tố tăng trưởng như GCSF (yếu tố kích thích tăng sinh dòng bạch cầu hạt) trước hoặc trong quá trình hóa trị liệu ung thư, bởi chúng có thể kích thích sự tiêu diệt tế bào ở bệnh nhân. Do đó, chỉ nên bắt đầu dùng các yếu tố kích thích tăng sinh này sau khi hoàn tất liệu trình thuốc chống ung thư.
• Đối với dạng cytarabine liposom, bệnh nhân cần được cung cấp thông tin đầy đủ về các tác dụng phụ tiềm ẩn như đau đầu, nôn, buồn nôn, sốt, cùng với các dấu hiệu sớm của ngộ độc thần kinh. Việc sử dụng dexamethason đồng thời được khuyến nghị khi bắt đầu mỗi chu trình điều trị bằng cytarabine liposom.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Cytarabine gây độc tính rất cao cho thai nhi, đặc biệt trong ba tháng đầu của thai kỳ. Do đó, việc chỉ định thuốc phải dựa trên sự đánh giá cẩn trọng về lợi ích điều trị cho người mẹ so với rủi ro đối với thai nhi. Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản cần được tư vấn để tránh mang thai trong suốt thời gian điều trị.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Hiện chưa có thông tin đáng tin cậy về nồng độ cytarabine trong sữa mẹ. Tuy nhiên, do độc tính mạnh của thuốc, việc cho con bú không được khuyến nghị trong thời gian bệnh nhân đang điều trị.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Cytarabine không gây ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng nhận thức hoặc chức năng tâm thần. Mặc dù vậy, cần lưu ý rằng bệnh nhân đang trải qua hóa trị liệu có thể gặp phải tình trạng suy giảm khả năng điều khiển phương tiện giao thông hoặc vận hành máy móc.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều và Độc tính

• Sử dụng quá liều thuốc này có khả năng gây độc tính không hồi phục cho hệ thần kinh trung ương và dẫn đến tử vong.

Xử trí khi quá liều

• Để quản lý tình trạng quá liều và nhiễm độc cytarabine, cần phải ngưng dùng thuốc ngay lập tức. Sau đó, tập trung xử lý các vấn đề liên quan đến suy tủy xương, bao gồm việc truyền máu toàn phần hoặc truyền tiểu cầu, đồng thời áp dụng liệu pháp kháng sinh.
• Hiện tại, không có thuốc giải độc đặc hiệu cho quá liều cytarabine; việc điều trị chủ yếu là hỗ trợ và duy trì các chức năng sống cho người bệnh.

Quên liều và Cách xử trí

• Bệnh nhân cần tham khảo ý kiến từ chuyên gia chăm sóc sức khỏe khi quên liều.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Cytarabine

Drug.com: https://www.drugs.com/monograph/cytarabine.html

Emc: https://www.medicines.org.uk/emc/product/3803/smpc

Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015

Ngày cập nhật: 20/7/2021