Clopidogrel là gì? Công dụng, cơ chế tác dụng và các lưu ý khi sử dụng

Clopidogrel là thuốc chống kết tập tiểu cầu, được chỉ định để giảm nguy cơ biến cố tim mạch và mạch máu não. Nó ức chế sự kết tập tiểu cầu bằng cách ngăn chặn thụ thể ADP, thường được sử dụng trong các tình huống như dự phòng thứ phát sau nhồi máu cơ tim, đột quỵ hoặc bệnh động mạch ngoại biên.

Tổng quan về Clopidogrel

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Clopidogrel

Loại thuốc

• Thuốc chống kết tập tiểu cầu.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén bao phim 75mg, 300mg.

Chỉ định Clopidogrel

• Clopidogrel được chỉ định trong các tình huống sau:
• Dự phòng thứ phát: Giảm nguy cơ xảy ra các biến cố tim mạch và mạch máu não ở những bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim gần đây, đột quỵ, hoặc đã được chẩn đoán mắc bệnh động mạch ngoại biên.
• Điều trị hội chứng mạch vành cấp: Bao gồm đau thắt ngực không ổn định, nhồi máu cơ tim không có đoạn ST chênh lên, và nhồi máu cơ tim có đoạn ST chênh lên.
• Điều trị hội chứng đau thắt ngực ổn định mạn tính: Dùng thay thế aspirin cho bệnh nhân mắc đau thắt ngực ổn định mạn tính nhưng không dung nạp được aspirin.
• Phối hợp với aspirin: Để ngăn ngừa hình thành huyết khối sau khi thực hiện can thiệp mạch vành qua da và đặt stent.
• Kết hợp với aspirin thay thế warfarin: Nhằm phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch hệ thống ở bệnh nhân bị rung nhĩ và/hoặc bệnh van tim.
• Sử dụng trong liệu pháp kháng tiểu cầu: Đối với bệnh nhân đã thay van tim nhân tạo nhưng không thể sử dụng aspirin, hoặc đã dùng aspirin nhưng vẫn gặp biến chứng huyết khối.
• Các tình trạng vữa xơ động mạch và thiếu máu cơ tim khác: Được dùng như một thuốc chống kết tập tiểu cầu thay thế hoặc phối hợp với aspirin để dự phòng huyết khối ở bệnh nhân sau phẫu thuật bắc cầu mạch vành bằng cách sử dụng tĩnh mạch hiển ghép nối.

Dược lực học

• Clopidogrel là một chất ức chế sự kết tập tiểu cầu. Thuốc này là một tiền chất, được chuyển hóa tại gan để tạo thành dạng thiol hoạt tính.
• Cơ chế hoạt động của Clopidogrel là thông qua việc ức chế thụ thể adenosin diphosphat (thụ thể ADP).
• Chất chuyển hóa có hoạt tính của Clopidogrel gắn kết một cách chọn lọc và cạnh tranh, sau đó ức chế vị trí P2Y12 của thụ thể ADP trên bề mặt tiểu cầu. Điều này ngăn cản sự gắn kết của ADP vào thụ thể, từ đó dẫn đến việc ức chế sự hoạt hóa phức hợp glycoprotein GPIIb/IIIa của tiểu cầu, một phức hợp cần thiết cho sự gắn kết fibrinogen-tiểu cầu, và kết quả là ức chế quá trình kết tập tiểu cầu.
• Ngoài ra, Clopidogrel còn ức chế sự giải phóng các hạt đặc (chứa ADP, calci và serotonin) và hạt alpha (chứa fibrinogen và thrombospondin) từ tiểu cầu, một quá trình được trung gian bởi ADP. Các hạt này chứa các chất có khả năng tăng cường sự ngưng tập tiểu cầu.

Dược động học

Hấp thu

• Clopidogrel được hấp thu nhanh chóng sau khi uống nhưng không hoàn toàn.
• Mức độ hấp thu của thuốc không bị ảnh hưởng bởi thức ăn.
• Nồng độ cao nhất trong huyết tương của chất chuyển hóa chính của clopidogrel đạt được khoảng 1 giờ sau khi dùng liều 75 mg.
• Nồng độ clopidogrel trong huyết tương sau 2 giờ uống thuốc là rất thấp, đến mức không thể định lượng được.

Phân bố

• Cả clopidogrel và chất chuyển hóa chính của nó đều liên kết thuận nghịch với protein huyết tương ở tỷ lệ cao, cụ thể là 98% đối với clopidogrel và 94% đối với chất chuyển hóa chính.

Chuyển hóa

• Clopidogrel trải qua quá trình chuyển hóa mạnh mẽ tại gan, tạo ra dẫn xuất acid carboxylic là chất chuyển hóa chính nhưng không có hoạt tính.
• Chất chuyển hóa có hoạt tính là một dẫn chất thiol, được tạo ra thông qua quá trình oxy hóa clopidogrel thành 2-oxo-clopidogrel, sau đó là thủy phân.
• Quá trình oxy hóa này được xúc tác bởi isoenzym CYP 2C19 cùng với các isoenzym khác như 2B6, 3A4, 1A1 và 1A2.

Thải trừ

• Clopidogrel và các chất chuyển hóa của nó được đào thải qua nước tiểu và phân, với tỷ lệ lần lượt là 50% và 46% so với liều uống ban đầu.
• Thời gian bán thải của dẫn xuất acid carboxylic là khoảng 8 giờ.

Tương tác thuốc Clopidogrel

Tương tác với các thuốc khác

• Clopidogrel có khả năng ức chế sự chuyển hóa qua isoenzym CYP2C9, dẫn đến việc tăng nồng độ trong huyết tương của các thuốc như: Phenytoin, tamoxifen, tolbutamid, warfarin, torsemid, fluvastatin và các thuốc chống viêm không steroid.
• Clopidogrel có thể làm tăng hiệu quả hoặc độc tính của các loại thuốc sau: thuốc chống đông, thuốc chống tiểu cầu, thuốc làm tan huyết khối, drotrecogin alfa, ibritumomab, salicylat, tositumomab và warfarin.
• Hiệu quả của Clopidogrel có thể được tăng cường khi sử dụng đồng thời với các thuốc như: Dasatinib, thuốc chống viêm không steroid, ethyl ester của acid omega-3, pentosan natri polysulfat, prostacyclin và các dẫn chất rifamycin.
• Việc kết hợp Clopidogrel với cilostazol có thể tạo ra tác dụng hiệp đồng trong việc ức chế ngưng tập tiểu cầu. Vì vậy, cần hết sức thận trọng khi dùng hai thuốc này cùng lúc và phải theo dõi sát sao thời gian chảy máu của bệnh nhân.
• Hiệu quả điều trị của Clopidogrel có thể bị suy giảm khi được dùng chung với các thuốc sau: thuốc chẹn kênh calci, kháng sinh nhóm macrolid, thuốc kháng viêm không steroid, thuốc ức chế bơm proton, và các thuốc ức chế CYP2C19 (ví dụ như cimetidin, fluconazol, ketoconazol, etravirin, felbamat, fluoxetin, fluvoxamin).

Chống chỉ định thuốc Clopidogrel

Chống chỉ định sử dụng Clopidogrel trong những trường hợp sau đây:

• Người bệnh có tiền sử dị ứng với Clopidogrel hoặc bất kỳ tá dược nào có trong thuốc.
• Bệnh nhân đang gặp phải tình trạng chảy máu cấp tính, ví dụ như loét dạ dày tá tràng đang hoạt động hoặc xuất huyết nội sọ.
• Người bệnh bị suy giảm chức năng gan ở mức độ nặng.

Liều lượng & cách dùng Clopidogrel

Các hướng dẫn về liều lượng của Clopidogrel như sau:

Người lớn

• Liều dùng qua đường uống là 75 mg mỗi ngày.
• Trong các trường hợp sau nhồi máu cơ tim, đột quỵ hoặc bệnh lý động mạch ngoại biên, liều khuyến cáo là 75 mg uống một lần mỗi ngày.
• Đối với hội chứng mạch vành cấp:
• Trong trường hợp đau thắt ngực không ổn định hoặc nhồi máu cơ tim không có ST chênh lên, bệnh nhân nên dùng liều nạp ban đầu 300 mg ngay khi được chẩn đoán, sau đó tiếp tục với 75 mg mỗi ngày một lần (kết hợp cùng aspirin với liều 75 – 325 mg/ngày).
• Đối với những bệnh nhân được chỉ định can thiệp mạch vành qua da (PCI), có thể xem xét liều nạp 600 mg, sử dụng càng sớm càng tốt trước hoặc trong quá trình thực hiện thủ thuật, tiếp theo là 75 mg uống một lần mỗi ngày.
• Khuyến cáo thời gian điều trị tối đa là 12 tháng cho bệnh nhân điều trị nội khoa, và tối thiểu 12 tháng cho những bệnh nhân đã đặt stent động mạch vành.
• Đối với nhồi máu cơ tim có ST chênh lên:
• Nếu bệnh nhân được điều trị bảo tồn, nên uống Clopidogrel 75 mg/ngày (kết hợp với aspirin 75 – 162 mg/ngày). Thời gian điều trị thường dưới 28 ngày, kéo dài cho đến khi bệnh nhân xuất viện.
• Đối với bệnh nhân đang trải qua liệu pháp tiêu huyết khối: cần dùng liều nạp 300 mg cho bệnh nhân ≤ 75 tuổi (liều này không được khuyến cáo cho bệnh nhân > 75 tuổi) trước hoặc đồng thời với thuốc làm tan huyết khối. Sau đó, tiếp tục với liều 75 mg một lần mỗi ngày trong ít nhất 14 ngày và tối đa 1 năm.
• Bệnh nhân có chỉ định PCI có thể được dùng liều nạp 600 mg/ngày, càng sớm càng tốt trước hoặc ngay tại thời điểm thực hiện thủ thuật. Sau đó, duy trì liều 75 mg một lần mỗi ngày trong ít nhất 12 tháng.
• Trong trường hợp bệnh nhân đang điều trị PCI chậm sau liệu pháp tiêu huyết khối: liều nạp có thể là 300 mg hoặc 600 mg (nếu bệnh nhân chưa được dùng liều nạp Clopidogrel trước đó), tùy thuộc vào thời điểm PCI so với liệu pháp tiêu huyết khối, sau đó là 75 mg một lần mỗi ngày.
• Đối với bệnh nhân rung nhĩ:
• Bệnh nhân nên uống liều 75 mg mỗi ngày, kết hợp cùng aspirin với liều 75 – 100 mg/ngày.

Trẻ em

• Trẻ dưới 24 tháng tuổi nên dùng liều 0,2 mg/kg/ngày, uống một lần mỗi ngày (tác dụng được ghi nhận tương đương với liều thông thường ở người lớn).
• Trẻ em trên 2 tuổi có thể khởi đầu với liều 1 mg/kg, sau đó điều chỉnh theo đáp ứng của từng bệnh nhân. Mặc dù chưa có liều tối ưu được khuyến cáo cụ thể, tuy nhiên không nên vượt quá liều dùng của người lớn.

Phương pháp sử dụng

• Clopidogrel được dùng bằng đường uống.

Tác dụng phụ của Clopidogrel

Thường gặp

• Đau bụng, buồn nôn, nôn mửa, giảm cảm giác thèm ăn, tình trạng viêm niêm mạc dạ dày, táo bón, khó chịu vùng ngực, phù mạch, tăng huyết áp, đau đầu, cảm giác chóng mặt, mệt mỏi, nhức mỏi toàn thân, đau khớp, đau lưng, ngứa da, da nổi ban đỏ, hiện tượng chảy máu, chảy máu từ mũi, nồng độ cholesterol trong máu tăng cao, nhiễm trùng đường tiết niệu, rối loạn chức năng gan, khó thở, viêm niêm mạc mũi, viêm phế quản, nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, hội chứng giả cúm, rung nhĩ, suy tim, nhịp tim nhanh bất thường, ngất xỉu, sốt, khó ngủ, cảm giác bồn chồn lo lắng, tình trạng viêm da chàm, nồng độ axit uric trong máu cao, bệnh gút, xuất huyết đường tiêu hóa, viêm nhiễm bàng quang, thiếu máu, chuột rút, đau do tổn thương thần kinh, sức mạnh cơ bắp suy giảm, thấu kính mắt bị mờ, viêm màng kết của mắt.

Ít gặp

• Suy gan cấp tính, mất bạch cầu hạt, phản ứng dị ứng, sốc phản vệ, phát ban da, phù mạch, thiếu máu, tăng nồng độ bilirubin trong máu, co thắt phế quản, hồng ban đa dạng nhiễm sắc, chảy máu màng phổi, viêm gan, viêm phổi kẽ, xuất huyết nội sọ, hoại tử do thiếu máu cục bộ, chảy máu nội nhãn, viêm tụy, hội chứng Stevens-Johnson, giảm số lượng tiểu cầu, xuất huyết giảm tiểu cầu, hoại tử biểu bì nhiễm độc, viêm mạch máu, giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng.

Hiếm gặp

• Giảm số lượng bạch cầu trung tính, chóng mặt, xuất huyết sau phúc mạc.

Không xác định tần suất

• Hội chứng Kounis, hội chứng tự miễn insulin.

Lưu ý khi dùng Clopidogrel

Lưu ý chung

• Cần thận trọng khi dùng thuốc cho những bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết cao, bao gồm các trường hợp chấn thương, phẫu thuật, hoặc các tình trạng bệnh lý gây chảy máu như loét dạ dày tá tràng, xuất huyết nội nhãn, hay chảy máu nội sọ. Nếu bệnh nhân dự kiến trải qua phẫu thuật, cần ngưng dùng thuốc 5 ngày trước đó.
• Khi có nghi ngờ về xuất huyết hoặc rối loạn huyết học trong quá trình điều trị bằng Clopidogrel, cần tiến hành xét nghiệm số lượng hồng cầu và các xét nghiệm liên quan khác.
• Hội chứng xuất huyết giảm tiểu cầu (TTP) đã được ghi nhận ở một số bệnh nhân, chủ yếu trong 2 tuần đầu điều trị, và có thể dẫn đến tử vong. Trong trường hợp TTP xảy ra, cần thực hiện thay huyết tương cấp cứu.
• Đối với những bệnh nhân có tiền sử cơn thiếu máu não thoáng qua hoặc đột quỵ, có nguy cơ tái phát thiếu máu não cục bộ, việc kết hợp Clopidogrel với aspirin trong điều trị dự phòng cho thấy hiệu quả vượt trội so với chỉ dùng Clopidogrel đơn độc, tuy nhiên cũng làm tăng nguy cơ chảy máu nghiêm trọng.
• Cần thận trọng khi chỉ định Clopidogrel cho bệnh nhân có tổn thương đường tiêu hóa dễ gây chảy máu, ví dụ như loét. Trong thời gian điều trị bằng Clopidogrel, cũng cần cẩn trọng nếu sử dụng đồng thời các thuốc khác có khả năng gây loét đường tiêu hóa.
• Bệnh nhân suy gan hoặc suy thận cần được dùng Clopidogrel một cách thận trọng.
• Bệnh nhân cần được thông báo về khả năng dễ bị bầm tím và chảy máu, cũng như thời gian chảy máu có thể kéo dài hơn trong suốt quá trình sử dụng Clopidogrel.
• Trước khi phẫu thuật hoặc dùng bất kỳ loại thuốc nào khác, bệnh nhân cần thông báo cho bác sĩ và nha sĩ biết họ đang dùng Clopidogrel.
• Ở bệnh nhân đang dùng liệu pháp kháng tiểu cầu kép (Clopidogrel và Aspirin) sau khi đặt stent giải phóng thuốc chậm, có một số bằng chứng cho thấy tỷ lệ huyết khối muộn trong stent (thường dẫn đến nhồi máu cơ tim và/hoặc tử vong) tăng lên sau khi ngưng Clopidogrel, ngay cả ở những bệnh nhân đã điều trị kéo dài.
• Thời gian tối ưu cho liệu pháp kháng tiểu cầu kép vẫn chưa được xác định, nhưng có thể tiếp tục vô thời hạn ở những người có nguy cơ chảy máu thấp.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Các nghiên cứu trên thỏ và chuột không cho thấy Clopidogrel gây độc tính cho thai nhi. Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu đầy đủ nào được thực hiện trên phụ nữ mang thai. Vì vậy, Clopidogrel chỉ nên được sử dụng cho phụ nữ có thai khi thực sự cần thiết.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Hiện chưa rõ liệu Clopidogrel có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Do đó, cần cân nhắc giữa việc ngừng cho con bú trong thời gian dùng Clopidogrel hoặc ngừng Clopidogrel, tùy thuộc vào mức độ cần thiết của thuốc đối với người mẹ đang cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Clopidogrel không gây ảnh hưởng hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

• Việc sử dụng Clopidogrel vượt quá liều khuyến cáo có thể dẫn đến tình trạng chảy máu kéo dài cùng với các biến chứng liên quan đến xuất huyết.
• Các dấu hiệu của quá liều bao gồm nôn mửa, khó thở, xuất huyết từ đường tiêu hóa và trạng thái suy sụp toàn thân.

Cách xử lý khi quá liều

• Để khắc phục tình trạng quá liều Clopidogrel, cần thực hiện truyền tiểu cầu nhằm đối kháng hiệu quả dược lý của thuốc.

Quên liều và xử trí

• Trong trường hợp bỏ lỡ một liều thuốc, người bệnh nên uống ngay khi nhớ ra.
• Tuy nhiên, nếu thời gian quên liều đã vượt quá 12 giờ so với lịch dùng thông thường, hãy bỏ qua liều đã quên đó và tiếp tục dùng liều kế tiếp theo đúng thời gian đã định.
• Tuyệt đối không được dùng gấp đôi liều quy định để bù cho liều đã quên.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Clopidogrel

Drugs.com: https://www.drugs.com/pro/clopidogrel.html

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/5288/smpc

Dược thư quốc gia Việt Nam 2015

Ngày cập nhật: 27/7/2021