Carboplatin: Thuốc hóa trị chứa platin trong điều trị ung thư

Carboplatin là thuốc chống ung thư, được chỉ định điều trị các loại ung thư như ung thư buồng trứng, phổi, đầu và cổ, u Wilms, u não, u nguyên bào thần kinh. Cơ chế hoạt động của carboplatin là hình thành liên kết chéo trong ADN, ức chế quá trình tổng hợp ADN. Việc sử dụng carboplatin cần được giám sát chặt chẽ do độc tính cao và khoảng điều trị hẹp.

Tổng quan về Carboplatin

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Carboplatin

Loại thuốc

• Thuốc chống ung thư, hợp chất có platin

Dạng thuốc và hàm lượng

• Lọ 50 mg, 150 mg và 450 mg bột đông khô màu trắng đã tiệt khuẩn. Mỗi lọ có thêm cùng khối lượng manitol, kèm ống dung môi để pha thành dung dịch 1%.
• Lọ dung dịch 50 mg/5 ml, 150 mg/45 ml, 450 mg/45 ml, 600 mg/60 ml, dung dịch 10 mg/ml.

Chỉ định Carboplatin

• Thuốc được chỉ định trong điều trị các loại ung thư sau:
• Ung thư buồng trứng (từ giai đoạn Ic đến IV, sau phẫu thuật; các trường hợp tái phát hoặc di căn sau điều trị).
• Ung thư phổi (bao gồm cả ung thư phổi tế bào nhỏ và ung thư phổi không tế bào nhỏ).
• Ung thư vùng đầu và cổ.
• U Wilms.
• U não.
• U nguyên bào thần kinh.
• Ung thư tinh hoàn.
• Ung thư bàng quang.
• U nguyên bào võng mạc tiến triển và tái phát ở trẻ em.

Dược lực học

• Carboplatin, tương tự cisplatin, thể hiện hoạt tính gây độc tế bào và chống ung thư, được phân loại là một tác nhân alkyl hóa.
• Cơ chế hoạt động của carboplatin là hình thành các liên kết chéo nội sợi hoặc giữa hai sợi trong cấu trúc ADN, dẫn đến biến đổi cấu trúc và từ đó ức chế quá trình tổng hợp ADN.

Dược động học

Hấp thu

• Khi carboplatin được truyền tĩnh mạch một liều duy nhất cho bệnh nhân ung thư trưởng thành, nồng độ đỉnh của carboplatin, platin toàn phần và platin siêu lọc trong huyết tương đạt được ngay lập tức.

Phân bố

• Sau khi đưa vào cơ thể bằng đường tiêm truyền tĩnh mạch, carboplatin cùng các dẫn xuất chứa platin được tạo ra từ quá trình chuyển hóa của nó, sẽ phân tán rộng khắp các mô và dịch cơ thể.
• Trong khi carboplatin không liên kết với protein huyết tương, các dẫn xuất chứa platin lại có khả năng gắn vào cả protein mô và protein huyết tương.

Chuyển hóa

• Thuốc được chuyển hóa thành dạng platin.

Thải trừ

• Sự đào thải của carboplatin và các chất chuyển hóa của nó diễn ra chủ yếu thông qua quá trình lọc tại tiểu cầu thận, sau đó được bài tiết qua đường nước tiểu.

Tương tác thuốc Carboplatin

Tương tác với các thuốc khác

• Việc sử dụng đồng thời carboplatin với các thuốc gây suy tủy khác hoặc liệu pháp xạ trị sẽ làm tăng đáng kể độc tính huyết học.
• Do đó, cần theo dõi bệnh nhân hết sức cẩn thận khi kết hợp các phương pháp điều trị này, đồng thời điều chỉnh liều lượng và thời gian điều trị để đảm bảo mức độ độc tính vẫn trong giới hạn chấp nhận được.
• Hơn nữa, những bệnh nhân đã từng điều trị bằng các thuốc chống ung thư trước đó có thể trải qua độc tính huyết học nặng hơn.
• Khi kết hợp với cyclophosphamid, độc tính trên máu (gây suy tủy), độc tính trên đường tiêu hóa, hệ thần kinh, thính giác và thị giác đều tăng cao.
• Mặc dù bản thân carboplatin có khả năng gây độc cho thận, nhưng mức độ thường chỉ từ nhẹ đến trung bình.
• Tuy nhiên, nếu dùng chung với aminoglycosid hoặc các thuốc khác có tiềm năng gây độc thận, độc tính trên thận và thính giác sẽ gia tăng đáng kể.
• Khi sử dụng kết hợp, các dược chất có đặc tính gây độc thính giác (như aminoglycosid, furosemid, ifosfamid) sẽ làm tăng cường tác dụng độc trên thính giác của carboplatin.

Tương kỵ

• Carboplatin có phản ứng với nhôm, dẫn đến sự hình thành kết tủa và làm giảm hiệu quả điều trị của thuốc.
• Do đó, không được sử dụng các vật liệu chứa nhôm như kim tiêm, bơm tiêm, ống thông, dụng cụ pha chế và các thiết bị khác khi chuẩn bị hoặc dùng carboplatin.

Chống chỉ định thuốc Carboplatin

• Chống chỉ định với những người có tiền sử dị ứng với carboplatin, cisplatin, bất kỳ tá dược nào của thuốc, các hợp chất chứa platin hoặc manitol.
• Không sử dụng cho bệnh nhân bị suy tủy nghiêm trọng.
• Không dùng cho người đã có suy giảm chức năng thận nặng (với độ thanh thải creatinin dưới 30 ml mỗi phút), trừ khi bác sĩ và bệnh nhân cùng đánh giá rằng lợi ích tiềm năng của liệu pháp vượt trội hơn các rủi ro.
• Không dùng cho phụ nữ đang trong thời kỳ mang thai hoặc cho con bú.
• Chống chỉ định ở bệnh nhân có khối u đang chảy máu.
• Không được dùng đồng thời với vắc xin sốt vàng da.

Liều lượng & cách dùng Carboplatin

Cách dùng Carboplatin

• Trước khi sử dụng, cần quan sát bằng mắt thường để đảm bảo thuốc không có hiện tượng vẩn đục hoặc thay đổi màu sắc. Nếu phát hiện bất kỳ dấu hiệu nào trong số này, chế phẩm phải được loại bỏ và không được dùng.
• Việc tiêm thuốc phải được thực hiện qua đường tĩnh mạch. Nếu thuốc bị thoát mạch, có nguy cơ gây hoại tử tại chỗ.

Liều dùng

Người lớn

• Việc xác định liều carboplatin cần dựa trên phản ứng lâm sàng của bệnh nhân, khả năng dung nạp thuốc và mức độ độc tính, nhằm đạt được hiệu quả điều trị cao nhất với ít tác dụng phụ nhất.
• Liều ban đầu được tính toán dựa trên diện tích bề mặt cơ thể và cần được điều chỉnh theo chức năng thận của bệnh nhân.
• Mức liều thông thường dao động từ 300 – 450 mg/m2.
• Hoặc có thể tính tổng liều theo công thức Chatelut sau đây:
• Tổng liều (mg) = AUC đích (mg/ml/phút) x Clcarboplatin (ml/phút).
• Trong đó, độ thanh thải carboplatin (Clcarboplatin) được xác định như sau:
• Đối với nam:
• Clcarboplatin (mlphút)=0,134 x P+ 218 x P x (1-0,00475 x T)Ccr
• Đối với nữ:
• Clcarboplatin (mlphút)=0,134 x P+ 0,686[218 x P x (1-0,00475 x T)Ccr
• P là cân nặng (kg)
• T là tuổi bệnh nhân (năm)
• Ccr là nồng độ creatinin huyết thanh (micromol/lít)
• Giá trị AUC đích thường nằm trong khoảng 5 – 7 mg/ml/phút, phụ thuộc vào lịch sử điều trị trước đó, việc sử dụng các thuốc phối hợp hoặc xạ trị. Đối với carboplatin dùng đơn độc, giá trị này là 5 (dao động 4 – 6) mg/ml/phút nếu bệnh nhân đã từng điều trị hóa chất trước đó, và là 7 (dao động 6 – 8) mg/ml/phút nếu chưa từng điều trị hóa chất.
• Lưu ý:
• Liều được tính bằng công thức trên là theo đơn vị mg, không phải mg/m2. Công thức này không được sử dụng để tính liều cho bệnh nhi hoặc bệnh nhân đang chạy thận nhân tạo.
• Tổng liều cao lên đến 1 600 mg/m2 có thể được chia nhỏ và dùng trong nhiều ngày, áp dụng trong các phác đồ hóa trị liệu liều cao kết hợp ghép tế bào gốc.
• Việc lặp lại liều cần được thực hiện sau ít nhất 4 tuần hoặc lâu hơn. Chỉ tiếp tục điều trị khi các chỉ số huyết học đã trở về mức cho phép. Cần chuẩn bị đầy đủ các phương tiện và trang thiết bị để xử lý kịp thời các biến cố bất lợi có thể phát sinh.
• Khi carboplatin được dùng phối hợp với các thuốc khác, cần tuân thủ phác đồ cụ thể về liều lượng và thứ tự sử dụng của từng loại thuốc.

Ung thư buồng trứng:

• Trong điều trị ung thư buồng trứng giai đoạn tiến triển (giai đoạn III và IV), carboplatin cần được sử dụng kết hợp với các thuốc khác (ví dụ: cyclophosphamid). Liều khởi đầu khuyến cáo cho người lớn là 300 mg/m2.
• Liều dùng cho các chu kỳ tiếp theo cần được điều chỉnh dựa trên mức độ giảm tế bào máu trong chu kỳ điều trị trước, và chỉ được tiếp tục khi số lượng tế bào máu đã đạt mức chấp nhận được.
• Hơn nữa, liều carboplatin cũng phải được tính toán dựa trên chức năng thận (tham khảo phần dưới). Các liều tiếp theo được dùng sau 4 tuần, hoặc lâu hơn nếu tình trạng độc tính huyết học phục hồi chậm. Tổng cộng một liệu trình điều trị bao gồm 6 chu kỳ.
• Đối với điều trị ung thư buồng trứng tái phát bằng carboplatin đơn trị, liều khởi đầu là 360 mg/m2, dùng mỗi 4 tuần (hoặc kéo dài hơn nếu độc tính huyết học phục hồi chậm). Chỉ tiếp tục dùng carboplatin khi số lượng tế bào máu đã trở lại mức chấp nhận được. Việc điều chỉnh liều phụ thuộc vào mức độ giảm tế bào máu trong lần điều trị trước.
• Nếu bệnh nhân không gặp phải độc tính huyết học đáng kể (số lượng tiểu cầu trên 100 000/mm3 và bạch cầu trên 2 000/mm3) trong chu kỳ điều trị trước, thì trong chu kỳ này, liều carboplatin nên được tăng thêm 25%, bất kể là dùng đơn độc hay phối hợp.
• Đối với những bệnh nhân có độc tính huyết học mức độ nhẹ đến trung bình (tiểu cầu từ 50 000/mm3 đến 100 000/mm3 và bạch cầu trung tính từ 500 đến 2 000/mm3), liều dùng cho chu kỳ tiếp theo sẽ được giữ nguyên như chu kỳ trước.
• Nếu bệnh nhân gặp độc tính huyết học mức độ trung bình đến nặng (số lượng tiểu cầu dưới 50 000/mm3 và bạch cầu trung tính dưới 500/mm3) trong chu kỳ trước, thì liều dùng cho chu kỳ này cần được giảm 25%.
• Trường hợp sau 2 lần giảm liều, liều chỉ còn 50% so với liều ban đầu mà vẫn xuất hiện tình trạng giảm tế bào máu từ mức độ trung bình đến nặng, có thể cân nhắc chuyển sang cisplatin, do cisplatin có độc tính trên tủy xương thấp hơn carboplatin.

Trẻ em

• Dựa trên các dữ liệu hiện có, không thể đưa ra một khuyến nghị liều lượng cụ thể nào cho đối tượng trẻ em.

Đối tượng khác

Suy thận:

• Bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 60 ml/phút có nguy cơ cao bị suy tủy xương, do đó cần điều chỉnh giảm liều.
• Trong trường hợp độ thanh thải creatinin dao động từ 41 – 59 ml/phút, liều khởi đầu đề xuất là 250 mg/m2.
• Đối với bệnh nhân có độ thanh thải creatinin từ 16 – 40 ml/phút, liều khởi đầu là 200 mg/m2.

Tác dụng phụ của Carboplatin

Thường gặp

• Buồn nôn và nôn, đau bụng, tiêu chảy, táo bón.
• Loét đường tiêu hóa do thuốc.
• Các phản ứng mẫn cảm, bao gồm ban da, mày đay, ngứa.
• Mệt mỏi, cảm giác khó chịu.
• Suy tủy xương: biểu hiện ban đầu là giảm tiểu cầu, tiếp theo là giảm bạch cầu, thiếu máu (ảnh hưởng đến 70–90% bệnh nhân), dẫn đến tăng nguy cơ xuất huyết.

Ít gặp và hiếm gặp

• Chán ăn.
• Phản ứng phản vệ.
• Độc tính nghiêm trọng trên tim (suy tim), có thể gây tử vong; tuy nhiên, mối liên hệ trực tiếp với carboplatin chưa được xác định rõ ràng.
• Tai biến mạch máu não, tắc nghẽn động mạch.
• Hội chứng tăng urê huyết, tan máu.
• Rối loạn huyết áp, co thắt phế quản.

Lưu ý khi dùng Carboplatin

Lưu ý chung

• Carboplatin là một dược chất có độc tính cao và khoảng điều trị hẹp. Việc đạt được hiệu quả lâm sàng thường đi kèm với các dấu hiệu độc tính. Do đó, việc sử dụng thuốc này đòi hỏi sự giám sát chặt chẽ của bác sĩ chuyên khoa ung thư, đồng thời phải chuẩn bị sẵn sàng các phương tiện cấp cứu (như oxy, epinephrin, corticosteroid, thuốc kháng histamin) để xử lý kịp thời các phản ứng phản vệ tiềm ẩn.
• Cần thực hiện các xét nghiệm huyết học định kỳ hàng tuần do nguy cơ cao gây suy tủy xương. Giảm bạch cầu làm tăng khả năng nhiễm trùng, trong khi giảm tiểu cầu dẫn đến nguy cơ xuất huyết. Bệnh nhân có tiền sử sử dụng thuốc ức chế tủy xương, đã trải qua xạ trị, hoặc bị suy thận có nguy cơ cao hơn gặp phải tình trạng suy tủy.
• Chức năng thận phải được giám sát cẩn thận thông qua việc xác định độ thanh thải creatinin. Carboplatin chống chỉ định đối với bệnh nhân suy thận nặng.
• Bệnh nhân lớn tuổi (trên 65 tuổi) có nguy cơ cao hơn bị các tác dụng phụ như độc tính thần kinh, bệnh thần kinh ngoại biên, suy thận và suy tủy khi dùng carboplatin so với bệnh nhân trẻ tuổi.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Carboplatin đã được chứng minh là có khả năng gây độc cho thai nhi. Do đó, về mặt nguyên tắc, không nên sử dụng thuốc này cho phụ nữ có thai. Tuy nhiên, trong những trường hợp đe dọa tính mạng mà không có lựa chọn điều trị thay thế hiệu quả, việc sử dụng carboplatin có thể được cân nhắc.
• Bệnh nhân nữ đang điều trị bằng carboplatin cần áp dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả. Cả phụ nữ có thai đang dùng thuốc và những người có thai trong quá trình điều trị cần được thông báo rõ ràng về nguy cơ gây độc nghiêm trọng của carboplatin đối với thai nhi.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Mặc dù chưa có thông tin về việc carboplatin có bài tiết qua sữa mẹ hay không, thuốc này được biết là có độc tính nghiêm trọng đối với trẻ sơ sinh. Do đó, phụ nữ đang cho con bú phải ngừng việc cho con bú nếu đang điều trị bằng carboplatin.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Hiện tại chưa có nghiên cứu cụ thể nào đánh giá tác động của carboplatin đối với khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc. Tuy nhiên, vì thuốc có thể gây ra các tác dụng phụ như buồn nôn, nôn, rối loạn thị giác và độc tính thính giác, bệnh nhân cần được khuyến cáo về khả năng những tác dụng này có thể ảnh hưởng đến khả năng thực hiện các hoạt động đòi hỏi sự tập trung như lái xe hay sử dụng thiết bị.

Quá liều và cách xử lý

Quên liều

• Nếu bệnh nhân bỏ lỡ một liều tiêm Carboplatin, cần thông báo ngay lập tức cho bác sĩ điều trị.

Quá liều

Các biểu hiện độc tính khi quá liều

• Việc sử dụng Carboplatin vượt quá liều khuyến cáo có thể dẫn đến nhiều biểu hiện độc tính nghiêm trọng, trong đó suy tủy xương và tổn thương gan là những tác động nguy hiểm nhất. Ngoài ra, các cơ quan khác như thận, hệ thần kinh, thính giác và đường tiêu hóa cũng có thể bị ảnh hưởng.

Biện pháp xử lý quá liều

• Hiện tại, không có thuốc giải độc đặc hiệu cho Carboplatin. Biện pháp đầu tiên khi xác định tình trạng quá liều là phải ngừng sử dụng thuốc ngay lập tức.
• Việc điều trị tập trung vào các triệu chứng cụ thể. Đối với các phản ứng quá mẫn, biểu hiện bằng phù mặt, co thắt phế quản, tăng nhịp tim hoặc hạ huyết áp, cần được xử trí bằng cách tiêm tĩnh mạch epinephrin, corticosteroid và thuốc kháng histamin.
• Để đối phó với tình trạng suy tủy, các biện pháp hỗ trợ bao gồm truyền máu toàn phần, truyền riêng biệt tiểu cầu hoặc hồng cầu, và sử dụng các yếu tố kích thích tạo bạch cầu.
• Mặc dù về lý thuyết, Carboplatin có thể được loại bỏ qua thẩm tách máu, hiệu quả của phương pháp này trong việc tăng cường đào thải Carboplatin vẫn chưa được xác định rõ ràng. Điều này là do Carboplatin và các chất chuyển hóa tự do của nó tồn tại ở nồng độ thấp trong huyết tương và không liên kết với protein.

Nguồn tham khảo

Drugbank: https://drugbank.vn/thuoc/Fada-Carboplatino&VN2-552-17

Drugs.com: https://www.drugs.com/mtm/carboplatin.html

Emc: https://www.medicines.org.uk/emc/product/3787/smpc

Dược thư Quốc gia Việt nam 2015