Bosentan là thuốc gì? Công dụng, cách dùng và tương tác thuốc

Bosentan là thuốc giãn mạch, chất đối kháng thụ thể endothelin, được sử dụng để điều trị tăng áp động mạch phổi và xơ cứng toàn thân kèm loét đầu chi. Thuốc này giúp cải thiện khả năng gắng sức và các triệu chứng ở bệnh nhân, nhưng cần thận trọng khi sử dụng do có thể gây ra các tác dụng phụ như thiếu máu, phản ứng quá mẫn và tăng enzym aminotransferase gan.

Tổng quan về Bosentan

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Bosentan

Loại thuốc

• Thuốc giãn mạch, chất đối kháng thụ thể endothelin.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén bao phim: 62,5 mg; 125 mg.
• Bosentan được sử dụng dưới dạng muối bosentan monohydrat.
• Hỗn dịch uống: 32 mg.

Chỉ định Bosentan

• Bosentan được chỉ định trong điều trị tăng áp động mạch phổi nhằm cải thiện khả năng gắng sức và các triệu chứng ở những bệnh nhân thuộc nhóm chức năng II đến IV theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO).
• Hiệu quả của bosentan đã được chứng minh trong các trường hợp sau:
• Tăng áp động mạch phổi nguyên phát (cả dạng vô căn và di truyền).
• Tăng áp động mạch phổi thứ phát ở bệnh nhân xơ cứng bì mà không có bệnh phổi kẽ đi kèm.
• Tăng huyết áp động mạch phổi liên quan đến shunt tim bẩm sinh và hội chứng Eisenmenger.
• Ngoài ra, Bosentan còn được chỉ định để giảm số lượng các vết loét mới xuất hiện trên ngón chân/ngón tay ở bệnh nhân đang mắc xơ cứng toàn thân có kèm theo loét đầu chi.

Dược lực học

• Endothelin-I (ET-I) là một hormone thần kinh hoạt động thông qua việc gắn kết với các thụ thể ETA và ETB, vốn hiện diện ở nội mạc và cơ trơn mạch máu.
• Nồng độ ET-I tăng cao trong huyết tương và mô phổi của bệnh nhân tăng áp động mạch phổi, qua đó khẳng định vai trò gây bệnh của ET-I.
• Bosentan là một thuốc đối kháng chọn lọc và cạnh tranh tại các thụ thể endothelin loại ETA và ETB, dẫn đến việc ức chế quá trình co mạch.
• Thuốc này có ái lực với thụ thể ETA mạnh hơn so với thụ thể ETB.

Dược động học

Hấp thu

• Sinh khả dụng tuyệt đối của bosentan đạt khoảng 50%, và quá trình này không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Nồng độ thuốc tối đa trong huyết tương thường xuất hiện trong khoảng thời gian từ 3 đến 5 giờ sau khi uống.

Phân bố

• Bosentan liên kết mạnh mẽ với protein huyết tương (> 98%), chủ yếu là albumin. Thuốc không đi vào các tế bào hồng cầu. Một thể tích phân bố khoảng 18 lít đã được ghi nhận sau khi tiêm tĩnh mạch một liều 250 mg.

Chuyển hóa

• Sau khi dùng thuốc nhiều liều, nồng độ bosentan trong huyết tương giảm xuống còn 50–60% so với nồng độ quan sát được sau liều duy nhất. Hiện tượng giảm này chủ yếu do sự tự cảm ứng quá trình chuyển hóa enzyme tại gan. Trạng thái ổn định của thuốc đạt được trong vòng 3 đến 5 ngày.
• Bosentan được chuyển hóa ở gan bởi các isoenzyme cytochrome P450 là CYP2C9 và CYP3A4.

Thải trừ

• Sau khi được chuyển hóa tại gan, bosentan được đào thải chủ yếu qua mật. Lượng thuốc tìm thấy trong nước tiểu là dưới 3% của liều đã uống. Bosentan tạo ra ba chất chuyển hóa, nhưng chỉ một trong số đó có hoạt tính dược lý. Chất chuyển hóa có hoạt tính này cũng được thải trừ chủ yếu qua mật. Sau khi tiêm tĩnh mạch một liều 250 mg duy nhất, độ thanh thải của thuốc là 8,2 L/giờ. Thời gian bán thải của bosentan là 5,4 giờ.

Tương tác thuốc Bosentan

• Bosentan hoạt động như một chất cảm ứng enzyme đối với CYP2C9 và CYP3A4; do đó, nồng độ huyết tương của các cơ chất được chuyển hóa bởi những enzyme này sẽ giảm khi dùng đồng thời với bosentan.
• Nồng độ bosentan trong huyết tương sẽ tăng lên nếu dùng chung với fluconazole, ketoconazole, sildenafil, tacrolimus, sirolimus, lopinavir kết hợp ritonavir (hoặc các thuốc ức chế protease khác được tăng cường bởi ritonavir), cũng như các loại thuốc ức chế cả CYP2C9 và CYP3A4.
• Việc sử dụng đồng thời cyclosporin A (một chất ức chế calcineurin) với bosentan sẽ làm cho nồng độ bosentan trong huyết tương tăng gấp 3 đến 4 lần so với khi dùng bosentan một mình, do cyclosporin ức chế sự vận chuyển bosentan vào tế bào gan.
• Khi glyburide được dùng chung với bosentan, nồng độ glyburide trong huyết tương bị giảm, dẫn đến giảm đáng kể hiệu quả hạ đường huyết của nó. Cả hai loại thuốc này cũng ức chế bơm muối mật, điều này có thể làm tăng mức aminotransferase.
• Nồng độ bosentan trong huyết tương bị suy giảm đáng kể khi dùng chung với rifampicin.
• Các loại thuốc kháng retrovirus khác khi dùng đồng thời với bosentan có thể làm tăng nguy cơ gây độc cho gan.
• Hiệu quả của các loại thuốc tránh thai chứa hormone bị suy giảm khi dùng bosentan.
• Bosentan gây ra sự sụt giảm nồng độ trong huyết tương của warfarin (bao gồm cả đồng phân S-warfarin và R-warfarin), simvastatin và digoxin.

Chống chỉ định thuốc Bosentan

• Chống chỉ định sử dụng bosentan ở những bệnh nhân có tiền sử phản ứng quá mẫn nghiêm trọng với thuốc này.
• Thuốc không được dùng cho người mắc suy gan từ mức độ trung bình đến nặng.
• Tuyệt đối không sử dụng bosentan đồng thời với cyclosporin A hoặc glyburide.
• Bosentan bị chống chỉ định ở phụ nữ đang trong thai kỳ.
• Phụ nữ có khả năng mang thai nhưng không sử dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả cũng không được phép dùng bosentan.

Liều lượng & cách dùng Bosentan

Liều lượng & cách dùng

Người lớn

Điều trị tăng áp động mạch phổi:

• Bệnh nhân trên 12 tuổi nhưng cân nặng dưới 40 kg nên được điều trị với liều 62,5 mg, dùng hai lần mỗi ngày, liên tục trong 8 tuần.
• Đối với những bệnh nhân trên 12 tuổi và cân nặng trên 40 kg, phác đồ khởi đầu là 62,5 mg, hai lần mỗi ngày, trong 4 tuần, tiếp theo là tăng lên liều duy trì 125 mg, hai lần mỗi ngày.
• Nếu sau 8 tuần điều trị (bao gồm tối thiểu 4 tuần dùng liều mục tiêu), bệnh nhân vẫn không đạt được đáp ứng mong muốn, có thể cân nhắc kéo dài liệu trình thêm 4 hoặc 8 tuần nữa, hoặc chuyển sang liệu pháp khác.
• Trong trường hợp bệnh nhân vẫn chưa cho thấy cải thiện lâm sàng đầy đủ, liều có thể được điều chỉnh tăng lên tối đa 250 mg, hai lần mỗi ngày; tuy nhiên, cần xem xét cẩn trọng giữa lợi ích điều trị và rủi ro tiềm ẩn về độc tính gan.
• Trong quá trình điều trị, việc điều chỉnh liều cần được thực hiện nếu chức năng gan bị suy giảm theo hướng dẫn sau:
• Khi nồng độ AST/ALT tăng gấp 3 – 5 lần giới hạn trên bình thường (ULN), việc giảm liều nên được xem xét:
• Đối với bệnh nhân trên 12 tuổi và có cân nặng trên 40 kg, cần giảm liều xuống 62,5 mg, dùng hai lần mỗi ngày, hoặc áp dụng phác đồ điều trị ngắt quãng.
• Bệnh nhân trên 12 tuổi có cân nặng dưới 40 kg nên được điều trị ngắt quãng mà không cần điều chỉnh giảm liều.
• Cần thực hiện xét nghiệm chức năng gan định kỳ mỗi 2 tuần một lần.
• Trường hợp nồng độ AST/ALT tăng gấp 5 – 8 lần giới hạn trên, cần tạm ngừng thuốc cho đến khi chức năng gan hồi phục về mức bình thường; sau đó, có thể bắt đầu lại điều trị với liều 6,25 mg, hai lần mỗi ngày, đồng thời theo dõi aminotransferase trong 3 ngày.
• Khi ASL/ALT vượt quá 8 lần giới hạn trên, phải ngưng điều trị vĩnh viễn và không được sử dụng lại thuốc.
• Việc ngưng sử dụng bosentan nên được thực hiện dần dần (giảm một nửa liều trong khoảng 3 đến 7 ngày) nhằm tránh nguy cơ xảy ra phản ứng dội ngược.
• Trong trường hợp xuất hiện các dấu hiệu lâm sàng gợi ý nhiễm độc gan, bao gồm buồn nôn, nôn mửa, sốt, đau bụng, vàng da, hôn mê, hoặc các triệu chứng như mệt mỏi bất thường, đau khớp, đau cơ, cần ngừng điều trị ngay lập tức và không sử dụng lại thuốc.

Điều trị xơ cứng toàn thân kèm loét đầu chi:

• Liều khởi đầu được khuyến nghị là 62,5 mg, hai lần mỗi ngày, trong 4 tuần; sau đó, liều duy trì sẽ tăng lên 125 mg, hai lần mỗi ngày, và tiếp tục trong 6 tháng.

Trẻ em

Điều trị tăng áp động mạch phổi:

• Đối với trẻ em từ 1 tuổi trở lên, liều khởi đầu và liều duy trì khuyến nghị là 2 mg/kg, dùng vào buổi sáng và buổi tối.
• Thuốc không được chỉ định cho trẻ em dưới 1 tuổi.

Điều trị xơ cứng toàn thân kèm loét đầu chi:

• Không nên sử dụng thuốc này cho bệnh nhân dưới 18 tuổi.

Đối tượng khác

Bệnh nhân suy gan:

• Bệnh nhân suy gan nhẹ không cần điều chỉnh liều; tuy nhiên, thuốc bị chống chỉ định đối với những người suy gan từ mức độ trung bình đến nặng.

Bệnh nhân suy thận:

• Đối với bệnh nhân suy thận, bao gồm cả những người đang được lọc máu, không yêu cầu điều chỉnh liều.

Bệnh nhân cao tuổi:

• Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân trên 65 tuổi.

Tác dụng phụ của Bosentan

Thường gặp

• Thiếu máu, giảm nồng độ hemoglobin.
• Các phản ứng quá mẫn (bao gồm viêm da, ngứa và phát ban).
• Đau đầu, ngất xỉu.
• Đánh trống ngực.
• Đỏ bừng mặt, hạ huyết áp.
• Nghẹt mũi.
• Trào ngược dạ dày thực quản, tiêu chảy.
• Kết quả xét nghiệm chức năng gan bất thường.
• Ban đỏ.
• Phù, giữ nước trong cơ thể.

Ít gặp

• Giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu.
• Tăng cao chỉ số AST/ALT có liên quan đến viêm gan và/hoặc vàng da.

Hiếm gặp

• Sốc phản vệ và/hoặc phù mạch.
• Xơ gan, suy gan.

Không xác định tần suất

• Nhìn mờ.

Lưu ý khi dùng Bosentan

Lưu ý chung

• Việc sử dụng bosentan chỉ được khuyến nghị cho bệnh nhân có huyết áp tâm thu trên 85 mmHg.
• Bosentan có khả năng làm giảm nồng độ hemoglobin, do đó, cần tiến hành theo dõi nồng độ hemoglobin trước và trong suốt quá trình điều trị để phát hiện và xử lý kịp thời tình trạng thiếu máu.
• Bosentan có thể làm suy giảm hiệu quả của các biện pháp tránh thai nội tiết tố, đồng thời tiềm ẩn nguy cơ làm trầm trọng thêm tình trạng tăng áp động mạch phổi khi mang thai và gây quái thai. Vì vậy, phải đảm bảo bệnh nhân không mang thai trước khi bắt đầu điều trị bằng bosentan. Khi sử dụng thuốc tránh thai nội tiết tố, cần kết hợp thêm các phương pháp tránh thai không nội tiết tố khác để tăng cường hiệu quả bảo vệ.
• Bosentan có thể gây tăng các enzym aminotransferase gan trong hoặc sau khi điều trị, mức độ tăng này phụ thuộc vào liều lượng. Do đó, cần theo dõi chức năng gan định kỳ và ngưng thuốc nếu có bất kỳ dấu hiệu xấu nào.
• Trong quá trình điều trị, bệnh nhân có thể gặp phải tình trạng phù phổi và giảm số lượng tinh trùng.
• Bosentan có thể gây giữ nước, dẫn đến phù ngoại vi hoặc suy tim mất bù; cần cân nhắc sử dụng thuốc lợi tiểu để quản lý tình trạng này.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Bosentan được phân loại là nhóm X theo FDA, có nghĩa là thuốc có khả năng gây quái thai. Vì vậy, chống chỉ định sử dụng bosentan cho phụ nữ đang mang thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Hiện chưa có thông tin về việc bosentan có được bài tiết vào sữa mẹ hay không, do đó không nên sử dụng thuốc này trong thời kỳ cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Bosentan có thể gây hạ huyết áp với các triệu chứng như chóng mặt, nhìn mờ hoặc ngất xỉu, những triệu chứng này có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc của người bệnh.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều Bosentan và cách xử trí

Quá liều và độc tính

• Các triệu chứng thường gặp khi quá liều bao gồm đau đầu từ nhẹ đến trung bình, kèm theo hạ huyết áp nghiêm trọng, nôn mửa, chóng mặt, đổ mồ hôi và thị lực bị suy giảm (nhìn mờ).

Cách xử lý khi quá liều

• Trong trường hợp hạ huyết áp quá mức, cần can thiệp hỗ trợ tim mạch một cách tích cực.

Quên liều và xử trí

• Nếu bệnh nhân quên một liều bosentan, hãy uống ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu thời điểm đó đã gần với liều kế tiếp, bệnh nhân nên bỏ qua liều đã quên và tiếp tục uống liều theo đúng lịch trình đã định. Không được uống gấp đôi liều để bù vào liều đã quên.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Bosentan

5. Researchgate: https://www.researchgate.net/figure/Recommendations-for-efficacy-of-drug-monotherapy-for-pulmonary-arterial-hypertension_tbl13_283735933

4. Medscape: https://reference.medscape.com/drug/tracleer-bosentan-342395#5

https://www.drugs.com/monograph/bosentan.html

https://www.drugs.com/pro/bosentan-tablets.html

3. Drugs.com:

https://drugbank.vn/thuoc/Sun-proart-Tablets-125mg&VN-21969-19

https://drugbank.vn/thuoc/Maosenbo-125&VD-21540-14

2. Drugbank:

1. EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/8410/smpc#gref

Ngày cập nhật: 24/7/2021