Aminophylline – Phức hợp theophylline và ethylenediamine: Công dụng, cách dùng

Aminophylline là thuốc giãn phế quản nhóm xanthines, được sử dụng để điều trị hen phế quản và cơn ngừng thở ở trẻ thiếu tháng. Thuốc này hoạt động bằng cách làm giãn cơ trơn, giảm co thắt phế quản và kích thích hệ thần kinh trung ương. Việc sử dụng aminophylline cần được theo dõi chặt chẽ do có khoảng điều trị hẹp và nguy cơ độc tính cao.

Tổng quan về Aminophylline

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Aminophylline.

Loại thuốc

• Thuốc giãn phế quản, nhóm xanthines.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Dung dịch tiêm tĩnh mạch chứa aminophylline hydrate 25mg/ ml, ống 10mL.

Chỉ định Aminophylline

Chỉ định

• Hen phế quản: Aminophylline được dùng để điều trị những cơn hen phế quản nặng mà không có đáp ứng nhanh chóng với các thuốc xịt kích thích beta 2. Việc định lượng nồng độ theophylline trong huyết tương là cực kỳ quan trọng nếu bệnh nhân mới sử dụng một chế phẩm theophylline đường uống trước khi dùng aminophylline.
• Cơn ngừng thở ở trẻ thiếu tháng: Aminophylline được chỉ định để xử lý các đợt ngừng thở tái diễn ở trẻ sinh non, đặc biệt là khi cơn ngừng thở kéo dài hơn 15 giây, đi kèm với nhịp tim chậm và tình trạng tím tái. Do tiềm ẩn nguy cơ độc tính, việc sử dụng thuốc này cho trẻ em dưới 1 tuổi cần được xem xét hết sức thận trọng; nếu quyết định sử dụng, cần điều chỉnh cẩn thận cả liều khởi đầu và liều duy trì (đặc biệt là liều duy trì).

Dược lực học

Dược lực học

• Aminophylline là một hợp chất được tạo thành từ theophylline và ethylenediamine.
• Thuốc này có khả năng làm giãn cơ trơn, giúp giảm co thắt phế quản, đồng thời kích thích hệ thần kinh trung ương và cơ tim, cũng như hoạt động như một chất lợi tiểu trên thận.
• Các cơ chế hoạt động dược lý của theophylline được giả định bao gồm: (1) ức chế enzyme phosphodiesterase, dẫn đến tăng nồng độ AMP vòng bên trong tế bào; (2) tác động trực tiếp lên nồng độ canxi trong tế bào; (3) ảnh hưởng gián tiếp đến nồng độ canxi nội bào thông qua việc tăng phân cực màng tế bào; và (4) đối kháng các thụ thể adenosine.
• Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc đối kháng thụ thể adenosine là cơ chế quan trọng nhất, đóng góp vào phần lớn các tác dụng dược lý của theophylline.

Dược động học

Dược động học

Hấp thu

• Khi theophylline được đưa vào cơ thể qua đường tiêm tĩnh mạch, nồng độ theophylline trong huyết thanh sẽ đạt mức cao nhất và nhanh nhất.

Phân bố

• Theophylline được phân bố nhanh chóng vào dịch ngoại bào và các mô trong cơ thể, đạt trạng thái cân bằng phân bố trong vòng một giờ sau khi tiêm tĩnh mạch một liều.
• Khoảng 60% theophylline gắn kết với protein huyết tương, tuy nhiên, tỷ lệ này giảm xuống còn khoảng 40% ở trẻ sơ sinh và người lớn mắc bệnh gan.
• Thuốc có khả năng phân bố rộng rãi, có thể đi qua hàng rào nhau thai và được bài tiết vào sữa mẹ.

Chuyển hóa

• Theophylline trải qua quá trình chuyển hóa tại gan, sau đó các chất chuyển hóa được đào thải qua nước tiểu.
• Ước tính khoảng 90% liều thuốc được chuyển hóa tại gan.
• Quá trình chuyển hóa bao gồm khử methyl tạo thành 1-methylxanthine và 3-methylxanthine, cùng với hydroxyl hóa thành acid 1,3-dimethyluric.

Thải trừ

• Khoảng 10% theophylline được đào thải qua nước tiểu dưới dạng không biến đổi.

Tương tác thuốc Aminophylline

Tương tác với các thuốc khác

• Các loại thuốc sau đây có thể làm tăng nồng độ theophylline trong huyết tương, tiềm ẩn nguy cơ gia tăng độc tính, do chúng làm giảm độ thanh thải aminophylline: Cimetidine, các kháng sinh macrolide (như Erythromycin, clarithromycin), các kháng sinh quinolone (như Ciprofloxacin, norfloxacin), fluconazole, isoniazid, propranolol, allopurinol, thuốc tránh thai, mexiletine, propafenone, các thuốc chẹn kênh canxi (bao gồm diltiazem, verapamil), cây St John's Wort (Hypericum perforatum), disulfiram, interferon alfa, vắc xin cúm, methotrexate, zafirlukast, tacrine, thiabendazole, và hormone tuyến giáp.
• Ngược lại, nồng độ theophylline trong huyết tương có thể bị giảm bởi các loại thuốc sau: Rifampicin, các thuốc chống động kinh (như carbamazepine, phenytoin, primidone, phenobarbitone), ritonavir, aminoglutethimide, và sulphinpyrazone.
• Cần tránh sử dụng đồng thời theophylline với fluvoxamine.

Các tương tác khác

• Chống chỉ định phối hợp aminophylline với các dẫn xuất xanthine khác (bao gồm theophylline và pentoxifylline) vì có thể làm tăng nguy cơ độc tính.
• Aminophylline có thể thúc đẩy quá trình bài tiết lithi, dẫn đến giảm hiệu quả điều trị của lithi.
• Theophylline có khả năng làm suy giảm tác dụng của các thuốc nhóm benzodiazepine.
• Methotrexate có thể làm giảm khả năng thanh thải theophylline, do đó cần theo dõi chặt chẽ nồng độ theophylline trong huyết tương khi dùng đồng thời.

Chống chỉ định thuốc Aminophylline

Chống chỉ định

• Bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với ethylenediamine hoặc những người có phản ứng dị ứng với theophylline, caffeine, theobromine hoặc bất kỳ thành phần nào khác trong chế phẩm thuốc.
• Không được sử dụng aminophylline đồng thời với các loại thuốc xanthine khác.
• Không khuyến cáo dùng aminophylline theo đường tiêm tĩnh mạch cho trẻ em dưới 6 tháng tuổi.
• Bệnh nhân đang mắc rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính.
• Bệnh nhân có loét dạ dày tá tràng đang hoạt động, hoặc đang trải qua các cơn co giật, hoặc mắc bệnh động kinh không được kiểm soát.

Liều lượng & cách dùng Aminophylline

Liều dùng Aminophylline

Người lớn

Việc định lượng aminophylline cho tiêm tĩnh mạch cần được tính toán dựa trên trọng lượng cơ thể. Aminophylline không được khuyến nghị sử dụng cho trẻ sơ sinh dưới 6 tháng tuổi.

Nồng độ theophyllin trong huyết tương mong muốn là 10-20 mg/l; do khoảng cách hẹp giữa liều có hiệu quả điều trị và liều gây độc, cần thực hiện đo nồng độ theophylline trong huyết tương sau 4-6 giờ kể từ khi bắt đầu truyền tĩnh mạch.

Điều trị co thắt phế quản cấp ở trẻ em và người lớn:

• Đối với bệnh nhân chưa từng sử dụng các sản phẩm của theophylline:
• Có thể dùng liều khởi đầu (liều nạp) aminophylline 6 mg/kg thể trọng, tiêm tĩnh mạch chậm với tốc độ tối đa 25 mg/phút.
• Sau đó, liều duy trì trong 12 giờ tiếp theo có thể được xem xét dựa trên tình trạng bệnh nhân: 0,7 mg/kg/giờ (và giảm xuống 0,5 mg/kg/giờ sau 12 giờ).
• Đối với bệnh nhân đã nhận được sản phẩm theophylline:
• Liều nạp cần được điều chỉnh: mỗi 0,5 mg/kg theophyllin được dùng như một liều nạp sẽ làm tăng nồng độ theophyllin trong huyết thanh 1 mcg/ml.
• Tốt nhất là nên trì hoãn liều nạp cho đến khi xác định được nồng độ theophyllin trong huyết thanh. Trong trường hợp không thể xác định nồng độ và tình trạng lâm sàng yêu cầu sử dụng thuốc, có thể xem xét dùng liều 3,1 mg/kg aminophylline (tương đương với 2,5 mg/kg theophylline).
• Sau đó, các khuyến cáo về liều lượng duy trì tương tự như trên.

Trẻ em

Điều trị co thắt phế quản cấp:

• Liều nạp: 6 mg/kg thể trọng, tiêm tĩnh mạch chậm với tốc độ không quá 25 mg/phút.
• Liều duy trì: Tùy thuộc vào tình trạng của bệnh nhân, liều duy trì trong 12 giờ tiếp theo có thể được xem xét như sau:
• Trẻ em từ 6 tháng đến 9 tuổi: 1,2 mg/kg/giờ (giảm xuống 1 mg/kg/giờ sau 12 giờ).
• Trẻ em từ 9 tuổi đến 16 tuổi và thanh niên hút thuốc: 1 mg/kg/giờ (giảm xuống 0,8 mg/kg/giờ sau 12 giờ).

Trị cơn ngừng thở ở trẻ thiếu tháng:

• Liều nạp 5 mg/kg.
• Tiêm tĩnh mạch: Liều đầu tiên, tốc độ truyền tĩnh mạch duy trì:
• Trẻ sơ sinh 24 ngày tuổi: 0,10 mg/kg/giờ.
• Trên 24 ngày tuổi: 0,15 mg/kg/giờ.

Đối tượng khác

Điều trị co thắt phế quản cấp:

• Bệnh nhân lớn tuổi và những người bị rối loạn nhịp tim: 0,6 mg/kg/giờ (giảm xuống 0,3 mg/kg/giờ sau 12 giờ).
• Bệnh nhân suy tim sung huyết hoặc bệnh gan: 0,5 mg/kg/giờ (giảm xuống 0,1 – 0,2 mg/kg/giờ sau 12 giờ).

Người cao tuổi: Cần hết sức cẩn trọng khi giảm liều và theo dõi nồng độ theophyllin trong huyết thanh thường xuyên ở những bệnh nhân cao tuổi.

Suy thận: Không yêu cầu điều chỉnh liều. Cần chú ý giảm liều và theo dõi nồng độ theophyllin trong huyết thanh thường xuyên ở trẻ sơ sinh có chức năng thận suy giảm.

Suy gan: Cần giảm liều và theo dõi nồng độ theophyllin trong huyết thanh thường xuyên ở những bệnh nhân có chức năng gan bị suy giảm.

Cách dùng

Aminophylline có thể được tiêm tĩnh mạch rất chậm (trong khoảng 20 – 30 phút) mà không cần pha loãng, hoặc truyền tĩnh mạch chậm sau khi pha vào một lượng lớn dịch truyền (tốc độ truyền không được vượt quá 25 mg/phút).

Tác dụng phụ của Aminophylline

Thường gặp

• Nhịp tim nhanh, tình trạng kích thích, bồn chồn, buồn nôn, nôn mửa.

Ít gặp

• Chưa ghi nhận dữ liệu lâm sàng.

Hiếm gặp

• Các phản ứng dị ứng da nghiêm trọng (trong đó có viêm da tróc vảy).

Không xác định tần suất

• Phản ứng quá mẫn cảm.
• Có khả năng gây ra các rối loạn chuyển hóa như giảm nồng độ kali trong máu, giảm nồng độ phospho trong máu và giảm nồng độ natri trong máu.
• Cảm giác lo âu, khó ngủ. Với liều lượng cao hơn, có thể xuất hiện hành vi hưng cảm và trạng thái mê sảng.
• Đau đầu, trạng thái lú lẫn, cảm giác bồn chồn, suy giảm thông khí, choáng váng/chóng mặt, run rẩy. Khi dùng liều cao hơn, có thể dẫn đến co giật, cảm giác đánh trống ngực, tăng nhịp tim, rối loạn nhịp tim, huyết áp thấp, buồn nôn, nôn mửa, đau vùng bụng, tiêu chảy, trào ngược dạ dày-thực quản, và chảy máu đường tiêu hóa.
• Việc tiêm thuốc vào cơ có thể gây đau kéo dài trong vài giờ. Liều cao hơn còn có thể dẫn đến tình trạng sốt (tăng thân nhiệt) và cảm giác khát nước.
• Lưu ý quan trọng: Các tác dụng không mong muốn liên quan đến theophylline thường có mức độ nhẹ khi nồng độ theophylline đỉnh trong huyết thanh dưới 20 mcg/mL, chủ yếu là các phản ứng thoáng qua tương tự caffeine như buồn nôn, nôn, đau đầu và mất ngủ. Tuy nhiên, nếu nồng độ theophylline trong huyết thanh vượt quá 20 mcg/mL, theophylline có thể gây ra các phản ứng có hại nghiêm trọng hơn, bao gồm nôn mửa kéo dài, loạn nhịp tim và co giật khó kiểm soát, tiềm ẩn nguy cơ tử vong.

Lưu ý khi dùng Aminophylline

Lưu ý chung

• Khi tiêm aminophylline đường tĩnh mạch, cần thực hiện chậm rãi và đảm bảo tốc độ không vượt quá 25 mg/phút.
• Aminophylline có khoảng điều trị hẹp, do đó việc giám sát nồng độ thuốc trong huyết thanh là cần thiết, đặc biệt ở giai đoạn khởi đầu liệu pháp.
• Cần thận trọng khi sử dụng aminophylline dạng tiêm cho những bệnh nhân trên 55 tuổi.
• Người bệnh lớn tuổi hoặc những người mắc bệnh tim mạch hoặc gan cần được theo dõi sát sao để phát hiện các dấu hiệu nhiễm độc theophylline.
• Cần cân nhắc phương pháp điều trị khác cho bệnh nhân nhi có tiền sử động kinh; nếu aminophylline vẫn được sử dụng, cần hết sức cẩn trọng theo dõi các dấu hiệu kích thích thần kinh tiềm ẩn.
• Do thời gian bán thải trung bình của theophylline ở người hút thuốc ngắn hơn người không hút thuốc, liều aminophylline có thể cần được điều chỉnh tăng lên.
• Thận trọng khi dùng thuốc cho bệnh nhân đang tiêm vắc-xin cúm, hoặc những người đang mắc cúm hoạt động hay có các bệnh lý sốt cấp tính.
• Cần thận trọng khi dùng aminophylline ở bệnh nhân suy tim, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, rối loạn chức năng thận hoặc gan, và nghiện rượu mạn tính, do độ thanh thải của thuốc có thể bị suy giảm.
• Nồng độ kali huyết thanh cần được theo dõi định kỳ trong quá trình điều trị, đặc biệt khi dùng đồng thời với các thuốc chủ vận beta 2, corticosteroid, thuốc lợi tiểu hoặc trong tình trạng thiếu oxy.
• Aminophylline nên được sử dụng thận trọng ở bệnh nhân có tiền sử loét dạ dày tá tràng, cường giáp, tăng nhãn áp, đái tháo đường, giảm oxy máu nghiêm trọng, tăng huyết áp, hoặc suy tim/rối loạn chức năng tuần hoàn.
• Các dẫn xuất methylxanthine có khả năng làm tăng tiết axit dạ dày, do đó cần thận trọng khi dùng cho bệnh nhân có tiền sử loét dạ dày tá tràng.
• Không nên dùng aminophylline cùng lúc với các thuốc xanthine khác.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Dù tính an toàn của theophylline trong thai kỳ liên quan đến rủi ro cho thai nhi chưa được xác định rõ ràng, đã có báo cáo về việc sử dụng theophylline trong thai kỳ mà không gây dị tật bẩm sinh hay các tác dụng phụ khác cho thai nhi. Aminophylline chỉ nên được sử dụng cho phụ nữ mang thai khi thật sự cần thiết.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Theophylline được bài tiết vào sữa mẹ và có thể gây kích ứng hoặc các biểu hiện độc tính khác ở trẻ sơ sinh bú mẹ; vì vậy, thuốc không nên được sử dụng cho các bà mẹ đang nuôi con bằng sữa mẹ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Thuốc aminophylline được cho là không gây ảnh hưởng hoặc chỉ ảnh hưởng rất ít đến khả năng điều khiển phương tiện giao thông và vận hành máy móc.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

• Các dấu hiệu ngộ độc theophylline có thể bao gồm nhịp tim nhanh (đặc biệt khi có thiếu oxy, sốt hoặc dùng đồng thời thuốc cường giao cảm), chán ăn, buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy, nôn ra máu, bồn chồn, mất ngủ, dễ cáu kỉnh, đau đầu, kích động, ảo giác, cảm giác khát dữ dội, sốt nhẹ, giãn đồng tử và ù tai.
• Động kinh có nguy cơ xuất hiện mà không có bất kỳ triệu chứng nhiễm độc nào báo trước và thường gây tử vong. Trong các trường hợp nghiêm trọng nhất, hôn mê có thể xảy ra. Các biến cố tim mạch như đánh trống ngực, rối loạn nhịp tim, tụt huyết áp, cùng với loạn nhịp nhanh trên thất và thất cũng có thể xảy ra.
• Tình trạng hạ kali máu có thể tiến triển nhanh chóng và trở nên nghiêm trọng. Các rối loạn khác có thể bao gồm tăng đường huyết, albumin niệu, tăng thân nhiệt, giảm phosphat máu, tăng canxi huyết, kiềm hô hấp và toan chuyển hóa. Bên cạnh đó, tiêu cơ vân cũng là một biến chứng tiềm tàng.

Cách xử lý khi quá liều

• Việc xử trí quá liều theophylline tập trung vào các biện pháp hỗ trợ và điều trị triệu chứng.
• Cần theo dõi nồng độ theophylline và kali trong huyết thanh. Việc dùng than hoạt tính liều lặp lại giúp đẩy nhanh quá trình loại bỏ theophylline ra khỏi cơ thể, ngay cả khi thuốc đã được tiêm tĩnh mạch. Để đảm bảo bệnh nhân có thể dung nạp và duy trì việc dùng than hoạt, có thể cần đến liệu pháp chống nôn tích cực.
• Co giật có thể được kiểm soát bằng diazepam tiêm tĩnh mạch. Duy trì cân bằng nước và điện giải là yếu tố thiết yếu. Tình trạng hạ kali máu cần được điều chỉnh bằng cách truyền kali clorid qua đường tĩnh mạch. Đối với những bệnh nhân có biểu hiện kích động, việc dùng thuốc an thần bằng diazepam có thể được chỉ định.
• Propranolol có thể được dùng đường tĩnh mạch để khắc phục nhịp tim nhanh, hạ kali máu và tăng đường huyết, với điều kiện bệnh nhân không mắc bệnh hen suyễn.
• Đối với những người bệnh suy tim sung huyết hoặc có bệnh lý về gan, lọc máu ngoài cơ thể (chạy thận nhân tạo) có khả năng tăng cường độ thanh thải theophylline lên gấp 2 lần.

Quên liều và xử trí

• Vì thuốc chỉ được dùng trong môi trường y tế và dưới sự giám sát nghiêm ngặt của nhân viên y tế, nguy cơ quên liều được hạn chế tối đa.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Aminophylline

Drugbank: https://drugbank.vn/thuoc/Aminophylline-Injection-%22Oriental%22&VN-16811-13

Dailymed: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/fda/fdaDrugXsl.cfm?setid=9a663ef3-881f-48bd-2689-3713b24545c2&type=display

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/6560/smpc

Drugs.com: https://www.drugs.com/pro/aminophylline-tablets.html

Ngày cập nhật: 18/7/2021