Công dụng kháng sinh chống ung thư của Mitoxantrone và lưu ý

Mitoxantrone là thuốc chống ung thư, được chỉ định trong điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng tủy, ung thư tuyến tiền liệt kháng hormone, xơ cứng rải rác và các tình trạng khác. Việc sử dụng cần được giám sát chặt chẽ do khả năng gây độc tính trên tim và tủy xương.

Tổng quan về Mitoxantrone

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Mitoxantrone (mitoxantron)

Loại thuốc

• Thuốc chống ung thư.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Dung dịch đậm đặc 2 mg/ml, dùng để truyền tĩnh mạch sau khi pha loãng. Lọ 10 ml; 12,5 ml; 15 ml; 20 ml.

Chỉ định Mitoxantrone

• Mitoxantrone được chỉ định trong điều trị các tình trạng sau:
• Bệnh bạch cầu cấp dòng tủy.
• Ung thư tuyến tiền liệt đã kháng với liệu pháp hormone.
• Bệnh xơ cứng rải rác ở giai đoạn tiến triển thứ phát hoặc tái phát.
• Ung thư xương ở trẻ em.
• Ung thư vú di căn, u lympho ác tính không Hodgkin, ung thư gan và ung thư buồng trứng.

Dược lực học

• Mitoxantron hydroclorid là một dẫn chất anthracendion thể hiện khả năng chống ung thư.
• Mặc dù cơ chế tác dụng chính xác của mitoxantron vẫn chưa được làm rõ hoàn toàn, thuốc được cho là gây cản trở chức năng của enzym topoisomerase II.
• Enzym topoisomerase gắn kết với DNA thông qua các liên kết cộng hóa trị, tạo thành một phức hợp enzym-DNA không bền vững.
• Phức hợp này tham gia vào quá trình thay đổi cấu trúc không gian của DNA, tạo điều kiện thuận lợi cho sự hình thành các cấu trúc sợi đơn và sợi kép của DNA.
• Mitoxantron hoạt động bằng cách ổn định phức hợp enzym-DNA không bền vững này, từ đó ngăn chặn quá trình tái gắn kết của các sợi DNA.

Dược động học

Hấp thu

• Khi tiêm truyền tĩnh mạch mitoxantron ở liều từ 15 đến 90 mg/m2, nồng độ thuốc trong huyết tương và diện tích dưới đường cong (AUC) cho thấy mối quan hệ tuyến tính với liều lượng.

Phân bố

• Thuốc được phân bố rộng khắp vào các mô trong cơ thể.
• Mitoxantron cũng được phân phối vào sữa mẹ.
• Ở loài khỉ, nồng độ thấp của thuốc được tìm thấy trong não, tủy sống, mắt và dịch não tủy.
• Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương là 78%.

Chuyển hóa

• Quá trình chuyển hóa của mitoxantron trong cơ thể vẫn chưa được xác định một cách rõ ràng.

Thải trừ

• Thuốc được thải trừ qua phân (25%) nhờ hệ thống gan mật và một lượng nhỏ hơn qua nước tiểu (khoảng 10%), dưới dạng thuốc không đổi hoặc các chất chuyển hóa không có hoạt tính.

Tương tác thuốc Mitoxantrone

Tương tác với các thuốc khác

• Hiện tại, chưa có các nghiên cứu đầy đủ về tương tác thuốc của Mitoxantrone.
• Nên tránh dùng đồng thời mitoxantron với natalizumab và các vắc xin sống do khả năng làm tăng tác dụng của các thuốc này.
• Trastuzumab làm tăng hiệu quả của mitoxantron.
• Mitoxantron có khả năng làm giảm hoạt tính của các vắc xin bất hoạt.
• Tác dụng của mitoxantron có thể bị suy giảm khi dùng chung với một số loài thực vật thuộc chi Echinacea.

Tương kỵ thuốc

• Không nên pha trộn hoặc dùng đồng thời mitoxantron với heparin vì có nguy cơ tạo ra kết tủa.
• Ngoài ra, do thiếu dữ liệu cụ thể về tương kỵ, nhà sản xuất khuyến cáo không nên trộn mitoxantron hydroclorid để tiêm truyền cùng lúc với bất kỳ loại thuốc nào khác.

Chống chỉ định thuốc Mitoxantrone

• Chống chỉ định cho bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với mitoxantron hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Không sử dụng cho bệnh nhân mắc bệnh xơ cứng bì hệ thống có phân suất tống máu thất trái (LVEF) dưới 50% hoặc khi chỉ số LVEF bị suy giảm đáng kể.

Liều lượng & cách dùng Mitoxantrone

Người lớn

Bệnh bạch cầu cấp dòng tuỷ

• Để điều trị tấn công ban đầu ở bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu cấp dòng tủy (bệnh dòng tủy: AML, không phải dòng lympho: ANLL), mitoxantrone được truyền tĩnh mạch với liều 12 mg/m2/ngày trong 3 ngày (từ ngày 1 đến ngày 3), kết hợp với cytarabin truyền tĩnh mạch liên tục trong 24 giờ, liều 100 mg/m2/ngày trong 7 ngày (từ ngày 1 đến ngày 7).
• Trong trường hợp bệnh nhân không đáp ứng hoàn toàn, có thể lặp lại liều mitoxantrone 12 mg/m2, dùng một lần mỗi ngày trong 2 ngày và cytarabin trong 5 ngày.
• Trong đợt điều trị ban đầu, nếu xuất hiện độc tính nặng đe dọa tính mạng mà không phải là độc tính huyết học, việc sử dụng thuốc nên được tạm dừng trong 2 ngày cho đến khi độc tính giảm bớt.
• Liệu pháp củng cố bao gồm mitoxantrone 12 mg/m2/ngày truyền tĩnh mạch trong 2 ngày đầu tiên, kết hợp với cytarabin 100 mg/m2/ngày truyền tĩnh mạch liên tục trong 24 giờ trong 5 ngày đầu tiên.
• Đợt điều trị củng cố thứ nhất nên được thực hiện khoảng 6 tuần sau đợt điều trị cuối cùng, và đợt củng cố thứ hai được tiến hành 4 tuần sau đợt củng cố thứ nhất.

Ung thư tuyến tiền liệt

• Để điều trị ung thư tuyến tiền liệt tiến triển kháng với liệu pháp nội tiết, liều khuyến cáo là 12 – 14 mg/m2, được truyền tĩnh mạch nhanh, mỗi 21 ngày một lần.
• Mitoxantrone được sử dụng như một liệu pháp bổ trợ cho corticosteroid (ví dụ: prednisolon uống 5 mg/lần, 2 lần/ngày, hoặc hydrocortison 40 mg/ngày).
• Vì nguy cơ gây độc cho tim, tổng liều tích lũy của mitoxantrone không được vượt quá 140 mg/m2, trong khi liệu pháp corticosteroid vẫn có thể được tiếp tục.

Xơ cứng bì rải rác

• Tình trạng tim phải được đánh giá trước lần dùng đầu tiên và trước mỗi lần dùng tiếp theo, theo hướng dẫn trong phần "Thận trọng".
• Nhằm làm chậm sự suy giảm chức năng thần kinh, cũng như giảm tỷ lệ tái phát ở bệnh nhân xơ cứng bì tiến triển thứ phát (mạn tính), bệnh nhân có tái phát tiến triển hoặc những người bệnh đã giảm tái phát nhưng tình trạng lại xấu đi, liều mitoxantrone được khuyến nghị là 12 mg/m2, truyền tĩnh mạch nhanh (trong 5 – 15 phút), mỗi 3 tháng một lần.
• Tổng liều tích lũy có thể đạt đến 140 mg/m2 sau khoảng 8 đến 12 lần sử dụng thuốc trong khoảng thời gian từ 2 đến 3 năm.

U lympho không Hodgkin

• Mitoxantrone 6 mg/m2 được tiêm tĩnh mạch vào ngày thứ nhất của mỗi chu kỳ 28 ngày, kết hợp với fludarabin 25 mg/m2 và cyclophosphamid 200 mg/m2 từ ngày 1 đến ngày 3.
• Liệu trình điều trị kéo dài trong 6 chu kỳ.

Trẻ em

Bệnh bạch cầu cấp dòng tuỷ

• Trẻ dưới 2 tuổi: liều là 0,4 mg/kg/ngày, dùng một lần mỗi ngày trong 3 – 5 ngày.
• Trẻ trên 2 tuổi: liều 8 – 12 mg/m2/ngày, dùng một lần mỗi ngày trong 4 – 5 ngày.

Tác dụng phụ của Mitoxantrone

Rất thường gặp

• Rối loạn nhịp tim, sưng phù, biến đổi điện tâm đồ.
• Hệ thần kinh trung ương: Cảm giác đau, mệt mỏi, sốt, đau đầu.
• Da: Tóc rụng, biến đổi sắc tố móng tay.
• Nội tiết và chuyển hóa: Vô kinh, chu kỳ kinh nguyệt bất thường, nồng độ đường huyết cao.
• Hệ tiêu hóa: Đau vùng bụng, giảm cảm giác thèm ăn, buồn nôn, táo bón, tiêu chảy, xuất huyết tiêu hóa, viêm màng nhầy, viêm khoang miệng, khó tiêu, nôn mửa, thay đổi trọng lượng cơ thể.
• Hệ tiết niệu: Tiểu tiện bất thường, nhiễm trùng đường tiết niệu.
• Hệ tạo máu: Giảm số lượng bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu tổng thể, giảm bạch cầu lympho, thiếu máu, giảm nồng độ hemoglobin, giảm tiểu cầu, chảy máu hoặc bầm tím, suy tủy xương (khởi phát 7-10 ngày sau điều trị, đạt đỉnh vào ngày thứ 14, phục hồi sau 21 ngày).
• Gan: Tăng men phosphatase kiềm, tăng men transaminase, tăng men gamma-glutamyl transpeptidase.
• Hệ thần kinh cơ và xương: Yếu cơ.
• Thận: Tăng nồng độ creatinin, tiểu ra máu, tăng nồng độ BUN (nitrogen urê máu).
• Hệ hô hấp: Ho, khó thở, nhiễm trùng đường hô hấp trên.
• Các tác dụng khác: Nhiễm nấm, nhiễm khuẩn, nhiễm trùng nói chung.

Thường gặp

• Hệ tuần hoàn: Thiếu máu cục bộ, giảm phân suất tống máu tâm thất trái, tăng huyết áp, suy tim sung huyết.
• Hệ thần kinh trung ương: Cảm giác ớn lạnh, lo âu, trầm cảm, co giật.
• Da: Nhiễm trùng da.
• Nội tiết và chuyển hóa: Nồng độ calci máu thấp, nồng độ kali máu thấp, nồng độ natri máu thấp, rong kinh.
• Hệ tiêu hóa: Loét áp tơ miệng.
• Hệ tiết niệu sinh dục: Rối loạn cương dương, vô sinh.
• Hệ tạo máu: Giảm bạch cầu hạt, xuất huyết.
• Gan: Vàng da.
• Hệ thần kinh cơ: Đau vùng lưng, đau cơ, đau khớp.
• Mắt: Viêm kết mạc, giảm thị lực.
• Thận: Suy giảm chức năng thận, protein trong nước tiểu.
• Hệ hô hấp: Viêm mũi, viêm phổi, viêm xoang.
• Các tác dụng khác: Nhiễm trùng toàn thân, đổ mồ hôi nhiều, ung thư máu thứ phát.

Ít gặp

• Bệnh bạch cầu cấp tính, phản ứng dị ứng, phản ứng phản vệ, sốc phản vệ, chảy máu và viêm tại vị trí tiêm, viêm phổi kẽ (thường xảy ra khi dùng phối hợp thuốc khác), cảm giác khó chịu hoặc kích ứng da, mất sắc tố da, da có màu xanh, phát ban, nhịp tim nhanh.

Hiếm gặp

• Viêm phổi.
• Bệnh lý cơ tim.

Lưu ý khi dùng Mitoxantrone

Lưu ý chung khi dùng Mitoxantrone

• Việc sử dụng mitoxantrone phải được thực hiện dưới sự giám sát của các chuyên gia y tế có đủ năng lực và kinh nghiệm với loại thuốc này.
• Bệnh nhân cần được theo dõi sát sao, bao gồm việc kiểm tra định kỳ các chỉ số huyết học và sinh hóa. Các tình trạng nhiễm khuẩn nên được điều trị trước hoặc song song với liệu pháp mitoxantrone.
• Mitoxantrone không được khuyến cáo cho bệnh nhân đã từng bị suy tủy thứ phát sau hóa trị liệu ban đầu, trừ khi lợi ích lâm sàng vượt trội đáng kể so với nguy cơ suy tủy nghiêm trọng. Thông thường, thuốc không nên dùng cho bệnh nhân có số lượng bạch cầu dưới 1500/mm3. Do mitoxantrone gây ức chế tủy xương, đặc biệt là giảm bạch cầu, dẫn đến nguy cơ nhiễm khuẩn, việc kiểm tra định kỳ số lượng tế bào máu ngoại vi là cần thiết.
• Ngoài độc tính huyết học, mitoxantrone ở liều cao điều trị bệnh bạch cầu có thể dẫn đến suy tủy; vì vậy, cần kiểm soát nghiêm ngặt các chỉ số huyết học và sinh hóa, đồng thời chuẩn bị sẵn sàng các phương pháp điều trị hỗ trợ.
• Do mitoxantrone có độc tính trên tim, mọi bệnh nhân cần được đánh giá tiền sử bệnh, khám sức khỏe tổng quát và thực hiện điện tâm đồ (ECG) trước khi bắt đầu điều trị. Để theo dõi chức năng tim, nên xác định phân suất tống máu thất trái (LVEF) bằng các phương pháp như chụp cộng hưởng từ (MRI), chụp phóng xạ đa cổng thành mạch (MUGA) hoặc siêu âm tim (echocardiogram). Cần đặc biệt chú ý khi tổng liều tích lũy vượt quá 160 mg/m2 (tính trên toàn bộ quá trình điều trị của bệnh nhân).
• Những bệnh nhân mắc ung thư hoặc xơ cứng rải rác được điều trị bằng mitoxantrone có nguy cơ phát triển bệnh bạch cầu cấp dòng tủy thứ phát. Rủi ro này tăng cao khi mitoxantrone được dùng kết hợp với các thuốc chống ung thư nhóm anthracyclin và các tác nhân gây tổn thương DNA khác, hoặc ở bệnh nhân ung thư nặng đã từng dùng thuốc gây độc tế bào, hoặc bệnh nhân được điều trị bằng liều cao anthracyclin.
• Trong vòng 24 giờ sau khi dùng mitoxantrone, bệnh nhân có thể nhận thấy nước tiểu có màu xanh lá cây hoặc xanh lam. Ngoài ra, màng cứng của mắt cũng có thể bị đổi màu xanh.
• Bệnh nhân cần lập tức thông báo cho bác sĩ hoặc nhân viên y tế nếu xuất hiện các dấu hiệu hoặc triệu chứng nhiễm khuẩn như sốt, rét run, viêm họng, ho, tiểu buốt, tiểu nhiều, hoặc các biểu hiện chảy máu, bầm tím bất thường.
• Mitoxantrone có thể dẫn đến hội chứng ly giải u (đặc biệt khi điều trị bệnh bạch cầu cấp hoặc u lympho ác tính), làm tăng nồng độ acid uric trong máu. Do đó, trước khi bắt đầu liệu pháp mitoxantrone, cần thực hiện các biện pháp dự phòng tăng acid uric huyết và theo dõi nồng độ acid uric máu trong suốt quá trình điều trị.
• Cả dạng thuốc nguyên vẹn trong bao bì lẫn dung dịch đã pha loãng đều phải được kiểm tra về độ trong suốt và màu sắc trước khi tiêm truyền tĩnh mạch.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Mitoxantrone có khả năng gây độc cho thai nhi nếu dùng cho phụ nữ có thai. Mặc dù vậy, việc sử dụng thuốc có thể được cân nhắc nếu lợi ích điều trị dự kiến vượt trội so với rủi ro tiềm ẩn đối với thai nhi.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Mitoxantrone có khả năng bài tiết vào sữa mẹ. Do nguy cơ xảy ra các tác dụng phụ nghiêm trọng ở trẻ bú mẹ, cần ngưng cho con bú trước khi bắt đầu điều trị bằng thuốc này.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Mitoxantrone có thể gây ảnh hưởng nhẹ đến khả năng điều khiển phương tiện giao thông và vận hành máy móc. Bệnh nhân có thể trải qua các triệu chứng như lú lẫn và mệt mỏi sau khi dùng thuốc.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều và độc tính

• Thông tin về độc tính cấp tính của mitoxantrone còn hạn chế, mặc dù đã có báo cáo về nhiều trường hợp quá liều ngoài ý muốn.
• Bốn bệnh nhân đã tử vong do nhiễm trùng kèm theo giảm bạch cầu nghiêm trọng sau khi tiêm tĩnh mạch một liều mitoxantrone duy nhất từ 140 đến 180 mg/m2, được truyền dưới dạng một thể tích lớn.

Xử trí khi quá liều Mitoxantrone

• Mặc dù chưa có nghiên cứu trên bệnh nhân suy thận nặng, nhưng mitoxantrone liên kết rộng rãi với các mô, do đó, các phương pháp như thẩm phân phúc mạc hay thẩm tách máu khó có thể làm giảm hiệu quả điều trị hoặc độc tính của thuốc.
• Độc tính có thể xuất hiện trên hệ tạo máu, tiêu hóa, gan hoặc thận, phụ thuộc vào liều lượng đã sử dụng và tình trạng thể chất của người bệnh.
• Trong các trường hợp quá liều, bệnh nhân cần được theo dõi sát sao.
• Việc điều trị chủ yếu là điều trị triệu chứng và các biện pháp hỗ trợ.

Quên liều và xử trí

• Nếu một liều thuốc bị bỏ lỡ, hãy dùng ngay khi nhớ ra.
• Tuy nhiên, nếu thời điểm dùng liều kế tiếp đã gần, cần bỏ qua liều đã quên và tiếp tục dùng liều kế tiếp theo đúng lịch trình.
• Điều quan trọng cần nhớ là không được dùng gấp đôi liều quy định để bù cho liều đã quên.

Nguồn tham khảo

Tên thuốc: Mitoxantrone

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/1694/smpc#PRODUCTINFO

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/1694/smpc#PRODUCTINFO

Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015.

Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015.

Ngày cập nhật: 04/10/2021