Dabrafenib là thuốc gì? Chỉ định, công dụng và liều dùng

Dabrafenib là thuốc ức chế kinase, được chỉ định trong điều trị ung thư hắc tố và ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến phù hợp. Thuốc có dạng viên nang và viên nén, với liều dùng được khuyến cáo là 150 mg, hai lần mỗi ngày. Dabrafenib có thể được dùng đơn lẻ hoặc kết hợp với trametinib, giúp cải thiện hiệu quả điều trị và hạn chế hiện tượng kháng thuốc. Tuy nhiên, thuốc cũng có thể gây ra các tác dụng phụ như đau khớp, buồn nôn, và phát ban.

Tổng quan về Dabrafenib

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

• Dabrafenib

Loại thuốc

• Dabrafenib thuộc nhóm thuốc ức chế kinase, được chỉ định trong điều trị một số bệnh ung thư như ung thư hắc tố, ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến phù hợp.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Dabrafenib hiện được bào chế chủ yếu dưới dạng thuốc uống, bao gồm viên nang với các hàm lượng 50 mg và 75 mg, cũng như dạng viên nén hòa tan có hàm lượng 10 mg, giúp linh hoạt trong việc lựa chọn liều dùng phù hợp cho từng bệnh nhân.
• Công thức hóa học của Dabrafenib

Chỉ định Dabrafenib

• U hắc tố
• Dabrafenib có thể được dùng đơn lẻ hoặc kết hợp với trametinib để điều trị ung thư hắc tố ở người trưởng thành khi khối u không thể phẫu thuật cắt bỏ hoặc đã di căn, và có đột biến BRAF V600.
• Điều trị bổ trợ ung thư hắc tố
• Phác đồ phối hợp Dabrafenib và trametinib được áp dụng trong điều trị bổ trợ cho bệnh nhân ung thư hắc tố giai đoạn III mang đột biến BRAF V600, sau khi tổn thương đã được phẫu thuật loại bỏ hoàn toàn.
• Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC)
• Dabrafenib kết hợp trametinib được chỉ định cho bệnh nhân trưởng thành mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển có đột biến BRAF V600, nhằm kiểm soát sự tiến triển của khối u.
• Dabrafenib thường được kê đơn cho ung thư phổi không tế bào nhỏ.

Dược lực học

• Dabrafenib là một thuốc ức chế kinase được thiết kế để tác động chọn lọc lên đột biến BRAF V600E, một đột biến xuất hiện trong nhiều loại ung thư khác nhau.
• Khi được phối hợp với trametinib, hai loại thuốc này cùng tác động lên trục tín hiệu RAS/RAF/MEK/ERK nhưng ở các vị trí riêng biệt, từ đó giúp cải thiện hiệu quả điều trị và hạn chế hiện tượng kháng thuốc.
• Việc kết hợp này giúp tăng cường đáp ứng lâm sàng mà không làm gia tăng độc tính tích lũy.

Dược động học

Hấp thu

• Dabrafenib cho thấy sự hấp thu tốt qua đường uống, với nồng độ tối đa trong huyết tương trung bình đạt được khoảng 2 giờ sau khi dùng.
• Sinh khả dụng đường uống của thuốc được đánh giá là cao.
• Nồng độ dabrafenib trong máu (Cmax và AUC) tăng theo tỷ lệ liều dùng trong khoảng 12 – 300 mg khi dùng liều đơn, nhưng mối quan hệ này trở nên không tuyến tính khi dùng lặp lại hai lần mỗi ngày.
• Sự giảm mức độ phơi nhiễm khi dùng kéo dài được cho là do hiện tượng tự cảm ứng chuyển hóa của thuốc; tỷ lệ AUC tích lũy trung bình giữa ngày 18 và ngày 1 là 0,73.
• Khi dùng liều 150 mg hai lần mỗi ngày, Cmax trung bình hình học đạt khoảng 1478 ng/ml, AUC trong một khoảng liều là 4341 ng·giờ/ml, và nồng độ đáy trước liều khoảng 26 ng/ml.
• Sử dụng dabrafenib cùng với thức ăn làm giảm mức độ hấp thu, với Cmax và AUC giảm tương ứng khoảng 51% và 31%, đồng thời làm chậm thời gian hấp thu thuốc so với khi uống lúc đói.

Phân bố

• Dabrafenib gắn kết rất mạnh với protein huyết tương ở người, với tỷ lệ liên kết khoảng 99,7%.
• Sau khi tiêm tĩnh mạch liều thấp, thể tích phân bố của thuốc ở trạng thái ổn định được ghi nhận là khoảng 46 lít.

Chuyển hóa

• Dabrafenib chủ yếu được chuyển hóa tại gan thông qua các enzym CYP2C8 và CYP3A4, tạo ra chất chuyển hóa hydroxy-dabrafenib.
• Chất chuyển hóa này tiếp tục bị oxy hóa bởi CYP3A4 để hình thành carboxy-dabrafenib, sau đó được thải trừ qua đường mật và nước tiểu.
• Carboxy-dabrafenib có thể trải qua quá trình khử carboxyl để tạo thành desmethyl-dabrafenib, chất này có khả năng được tái hấp thu ở ruột.
• Desmethyl-dabrafenib tiếp tục được CYP3A4 chuyển hóa thành các chất chuyển hóa oxy hóa khác.

Thải trừ

• Phần lớn lượng dabrafenib được thải trừ qua đường phân, chiếm khoảng 71% tổng liều phóng xạ đã dùng.
• Lượng thuốc đào thải qua nước tiểu thấp hơn, vào khoảng 23%, chủ yếu dưới dạng các chất chuyển hóa.

Tương tác thuốc Dabrafenib

• Dabrafenib chủ yếu được chuyển hóa bởi các enzym CYP2C8 và CYP3A4, trong khi các chất chuyển hóa còn hoạt tính như hydroxy-dabrafenib và desmethyl-dabrafenib phụ thuộc chính vào CYP3A4.
• Do đó, việc sử dụng đồng thời các thuốc ức chế hoặc cảm ứng mạnh hai enzym này có thể làm thay đổi đáng kể nồng độ Dabrafenib trong huyết tương, tiềm ẩn nguy cơ tăng độc tính hoặc giảm hiệu quả điều trị.
• Trong trường hợp có thể, nên xem xét lựa chọn thuốc thay thế khi cần dùng chung.
• Cần thận trọng khi phối hợp Dabrafenib với các chất ức chế mạnh CYP2C8 hoặc CYP3A4, ví dụ như ketoconazole, gemfibrozil, nefazodone, clarithromycin, ritonavir, saquinavir, telithromycin, itraconazole, voriconazole, posaconazole hoặc atazanavir.
• Ngược lại, nên tránh sử dụng Dabrafenib cùng các chất cảm ứng mạnh các enzym này, bao gồm rifampicin, phenytoin, carbamazepine, phenobarbital hoặc các chế phẩm từ cây Hypericum perforatum.

Chống chỉ định thuốc Dabrafenib

• Chống chỉ định sử dụng Dabrafenib cho những người bệnh có tiền sử mẫn cảm với dược chất này hoặc bất kỳ thành phần tá dược nào của thuốc.

Liều lượng & cách dùng Dabrafenib

Liều dùng

Người lớn

• Liều Dabrafenib được khuyến cáo khi dùng đơn độc hoặc kết hợp với trametinib là 150 mg mỗi lần, tương ứng với hai viên nang 75 mg, sử dụng hai lần mỗi ngày. Tổng liều Dabrafenib trong một ngày là 300 mg.

Trẻ em

• Đến nay, độ an toàn và hiệu quả của Dabrafenib dạng viên nang ở trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi vẫn chưa được xác lập. Hiện chưa có đủ dữ liệu nghiên cứu lâm sàng để đánh giá việc sử dụng thuốc trên nhóm đối tượng này.

Cách dùng

• Dabrafenib được dùng bằng đường uống; viên nang cần được nuốt nguyên vẹn với nước, không nhai, không mở vỏ và không pha trộn với thức ăn hay đồ uống vì Dabrafenib kém ổn định về mặt hóa học.
• Thuốc nên được dùng đều đặn vào cùng thời điểm mỗi ngày, với khoảng cách giữa hai liều khoảng 12 giờ.
• Khi điều trị phối hợp với trametinib, liều trametinib dùng một lần trong ngày nên uống cùng thời điểm với liều Dabrafenib buổi sáng hoặc buổi tối.
• Dabrafenib cần được uống lúc đói, tối thiểu 1 giờ trước hoặc 2 giờ sau bữa ăn.
• Trường hợp người bệnh bị nôn sau khi dùng thuốc, không nên uống bù liều mà tiếp tục dùng liều kế tiếp theo đúng lịch đã định.

Tác dụng phụ của Dabrafenib

Các phản ứng bất lợi khi sử dụng Dabrafenib, trong đó có đau khớp, được phân loại theo tần suất xuất hiện như sau:

Rất phổ biến

• U nhú
• Giảm cảm giác thèm ăn
• Đau đầu
• Ho
• Buồn nôn
• Nôn
• Tiêu chảy
• Tăng sừng
• Rụng tóc
• Phát ban
• Hội chứng đỏ da – rối loạn cảm giác ở lòng bàn tay và bàn chân
• Đau khớp
• Đau cơ
• Đau các chi
• Sốt
• Mệt mỏi
• Ớn lạnh
• Suy nhược

Thường gặp

• Ung thư biểu mô tế bào vảy da
• Dày sừng tiết bã
• Mụn thịt
• Ung thư tế bào đáy
• Hạ phosphat máu
• Tăng đường huyết
• Bệnh lý thần kinh ngoại biên
• Táo bón
• Da khô
• Ngứa
• Dày sừng quang hóa
• Tổn thương da
• Ban đỏ
• Nhạy cảm với ánh sáng
• Các triệu chứng giống cúm

Hiếm gặp

• U hắc tố nguyên phát mới
• Phản ứng quá mẫn
• Viêm màng bồ đào
• Viêm tụy
• Viêm da tăng bạch cầu trung tính cấp tính kèm sốt
• Viêm mô mỡ
• Suy thận (kể cả suy thận cấp)
• Viêm thận

Lưu ý khi dùng Dabrafenib

Lưu ý chung

• Bệnh nhân cần tuân thủ nghiêm ngặt chỉ định của bác sĩ, tránh tự ý điều chỉnh liều lượng hoặc dừng thuốc đột ngột.
• Để tối ưu hóa sự hấp thu, thuốc nên được uống khi đói, ít nhất 1 giờ trước hoặc 2 giờ sau bữa ăn.
• Viên nang phải được nuốt toàn bộ với nước, không được nhai, mở vỏ hoặc hòa lẫn với thực phẩm hay đồ uống.
• Việc dùng thuốc cần duy trì đều đặn vào một thời điểm cố định mỗi ngày, đảm bảo khoảng cách giữa các liều là 12 giờ.
• Nếu thời điểm dùng liều kế tiếp đã cận kề theo lịch trình, bệnh nhân không nên dùng bù liều đã bỏ lỡ.
• Cần hết sức cẩn trọng khi phối hợp với các thuốc có tiềm năng tương tác, đặc biệt là những loại thuốc tác động lên enzym CYP2C8 và CYP3A4.
• Bệnh nhân cần theo dõi sát sao các tác dụng phụ như sốt, nổi ban, các vấn đề về da, cảm giác mệt mỏi hay sự thay đổi thị lực, và thông báo ngay cho bác sĩ nếu xuất hiện bất kỳ dấu hiệu bất thường nào.
• Những phụ nữ đang mang thai, cho con bú hoặc dự định có thai cần thảo luận kỹ lưỡng với chuyên gia y tế trước khi bắt đầu điều trị bằng thuốc này.
• Cần thận trọng khi điều khiển phương tiện giao thông hoặc vận hành máy móc nếu người bệnh gặp phải tình trạng mệt mỏi hoặc rối loạn thị giác trong thời gian dùng thuốc.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Hiện tại, thông tin lâm sàng về việc dùng Dabrafenib cho phụ nữ có thai còn hạn chế. Tuy nhiên, các nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra rằng thuốc này có khả năng ảnh hưởng tiêu cực đến chức năng sinh sản và sự phát triển của thai nhi, bao gồm cả nguy cơ gây dị tật bẩm sinh. Do đó, việc sử dụng Dabrafenib trong thai kỳ không được khuyến nghị, trừ trường hợp lợi ích điều trị cho người mẹ được xem xét là lớn hơn đáng kể so với các rủi ro tiềm tàng cho thai nhi. Nếu bệnh nhân phát hiện mình mang thai trong thời gian điều trị, cần được cung cấp thông tin chi tiết về những nguy cơ có thể xảy đến với thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Cho đến nay, việc Dabrafenib có được bài tiết vào sữa mẹ hay không vẫn chưa được làm rõ. Mặc dù vậy, do nhiều loại dược phẩm có thể đi vào sữa và gây ảnh hưởng đến trẻ sơ sinh bú mẹ, không thể loại bỏ hoàn toàn khả năng có rủi ro khi dùng Dabrafenib trong thời kỳ cho con bú. Do đó, cần xem xét cẩn trọng giữa việc duy trì cho con bú và lợi ích mà liệu pháp điều trị mang lại cho người mẹ, để đưa ra quyết định phù hợp về việc ngừng cho trẻ bú hoặc ngưng dùng thuốc.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Nhìn chung, tác động của Dabrafenib đối với khả năng lái xe và vận hành máy móc được xem là không đáng kể. Tuy nhiên, để đánh giá mức độ an toàn khi thực hiện các hoạt động cần sự tập trung cao, phản xạ nhanh nhạy hoặc khả năng nhận thức, cần xem xét kỹ lưỡng tình trạng sức khỏe tổng quát của bệnh nhân cùng với các tác dụng phụ có thể xảy ra do thuốc. Bệnh nhân nên được cảnh báo về khả năng xuất hiện cảm giác mệt mỏi hoặc các vấn đề về thị lực, bởi những yếu tố này có thể làm giảm an toàn khi tham gia vào các hoạt động kể trên.

Quá liều và cách xử lý

Quá liều và độc tính

• Khi dùng quá liều Dabrafenib, không có dấu hiệu ngộ độc cụ thể nào được nhận diện rõ ràng; tuy nhiên, các phản ứng phụ của thuốc thường trở nên trầm trọng và có tần suất xuất hiện cao hơn.
• Bệnh nhân có thể trải qua sốt kéo dài, tình trạng mệt mỏi dữ dội, các vấn đề về tiêu hóa như buồn nôn, nôn, tiêu chảy, cùng với đau đầu hoặc các phản ứng da biểu hiện rõ ràng.
• Trong một vài tình huống, việc dùng quá liều còn làm tăng nguy cơ gặp phải các rối loạn chức năng thận, mất cân bằng chuyển hóa và các sự kiện toàn thân khác, đặc biệt là ở những bệnh nhân có sẵn bệnh lý nền.
• Vì vậy, việc nhận biết sớm và giám sát sát sao có vai trò thiết yếu để can thiệp kịp thời và giảm thiểu các biến chứng.

Cách xử lý khi quá liều

• Đến thời điểm hiện tại, chưa có phác đồ điều trị đặc hiệu nào được thiết lập cho trường hợp quá liều Dabrafenib.
• Trong trường hợp quá liều, bệnh nhân sẽ được áp dụng chủ yếu các biện pháp điều trị triệu chứng và hỗ trợ thích hợp, đồng thời được theo dõi lâm sàng chặt chẽ nhằm can thiệp kịp thời các dấu hiệu bất lợi có thể phát sinh.

Quên liều và xử trí

• Nếu bệnh nhân bỏ lỡ một liều Dabrafenib, không khuyến nghị uống bù liều nếu khoảng thời gian đến liều kế tiếp theo lịch trình đã định là dưới 6 giờ.
• Đối với phác đồ điều trị kết hợp Dabrafenib với trametinib, nếu một liều trametinib bị quên, việc bù liều chỉ nên thực hiện khi còn hơn 12 giờ cho đến thời điểm dùng liều kế tiếp.

Nguồn tham khảo

EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/5190/smpc

Drugbank: https://go.drugbank.com/drugs/DB08912